Assinatura mutacional da e. Coli no cancro colorretal

Enquanto várias espécies da microbiota intestinal estão relacionadas com o cancro colorretal (CCR), ainda não foi demonstrado de forma clara o papel das bactérias no surgimento de mutações carcinogénicas. Por exemplo, certas bactérias, incluindo estirpes genotóxicas de E. coli, são mais comummente encontradas nas fezes de doentes com CCR do que nas de indivíduos saudáveis (60% vs 20%). Estas bactérias contêm uma unidade de ADN chamada pks (operão peptídeo sintetase policetídeo não ribossomal) que codifica enzimas para a síntese de colibactina, uma toxina capaz de danificar o ADN.

Uma assinatura ex vivo…

Através de injeções repetidas no lúmen ao longo de cinco meses, um grupo de investigadores expuseram organoides (sidenote: Organoides PT Organoides são novos modelos ex vivo de órgãos, entre os modelos in vivo e as culturas de células in vitro. As células estaminais ou células parcialmente diferenciadas das quais são obtidas, auto-organizam-se espontaneamente em tecidos funcionais num meio adaptado tridimensional ) do intestino humano a E. coli genotóxica (pks+ E. coli). A sequenciação do genoma do organoide antes e após esta exposição mostrou que a colibactina induz a mutação (recombinação entre as duas estirpes de ADN) numa localização específica do genoma. Esta mutação foi depois “corrigida” (isto é, resolvida) pelas células do organoide através de substituição de base única (SBU) ou inserção/deleção (I/D), baseada em padrões reconhecidos. Estes dois tipos de resoluções, chamados SBU-pks e ID-pks, não são observados em organoides expostos a estirpes não genotóxicas de E. coli nem a um corante simples. Como tal, representam a assinatura da exposição a pks+ E. coli.

…confirmado em humanos

Resta saber se as assinaturas de SBU-pks e ID-pks estão presentes em tumores humanos. Com base em dados de mais de 5000 tumores abrangendo dezenas de tipos de cancros diferentes, ambas as assinaturas são muito mais comummente encontradas em metástases derivadas de CCR do que de qualquer outro tipo de cancro. Além disso, uma análise de sete cohorts de doentes com CCR demonstrou que 2,4% das mutações que mais frequentemente levam a CCR eram colibactina-induzidas. Muitas destas mutações afetaram o gene APC, que inibe a proliferação celular descontrolada.

Uma forma de prevenir o CCR?

Outra equipa já tinha encontrado estas assinaturas em criptas do cólon de indivíduos saudáveis. Isto sugere que a mutagénese tem lugar no cólon de indivíduos saudáveis que alojam estirpes genotóxicas de pks+ E. coli, o que aumenta o risco de CCR. Esta cohort também incluiu alguns casos de carcinoma urogenital e cancro da cabeça e pescoço com assinatura pks, o que sugere que a pks+ E. coli pode também manifestar-se fora do cólon. Neste seguimento, a deteção e supressão de pks+ E. coli, tal como a reavaliação de estirpes de probióticos com pks, pode reduzir o risco de cancro num alargado número de indivíduos.