Falha de implantação: será a microbiota intestinal o suspeito ausente?
As investigações sobre as falhas recorrentes de implantação centram-se no embrião, no endométrio e, mais recentemente, na microbiota vaginal. Um estudo-piloto analisa agora o intestino e constata um ecossistema menos diversificado, com menor presença de bactérias protetoras produtoras de ácidos gordos de cadeia curta (AGCC).
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Sobre este artigo
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A infertilidade afeta cerca de 17,5% dos adultos em todo o mundo e a reprodução assistida ainda apresenta mais falhas do que sucesso: menos de metade dos ciclos de FIV resultam num nascimento com vida. Nem mesmo os blastocistos euploides conseguem implantar-se em 40 a 50% dos casos. A implantação mantém-se a «caixa-negra» da FIV. Quando as falhas são recorrentes, a investigação volta-se geralmente para o embrião, o endométrio ou a microbiota vaginal. Um estudo-piloto da Universidade Tor Vergata de Roma, publicado na revista Microorganisms, começou a olhar para além do útero: o intestino.
Resumo sobre os ácidos gordos de cadeia curta
Quando a fibra alimentar chega ao cólon, bactérias como a Faecalibacterium, a Roseburia e a Anaerostipes fermentam-na, transformando-a em butirato, propionato e acetato. O butirato é o principal combustível dos colonócitos, reforça as junções estreitas e promove as células T reguladoras. Neste estudo, várias destas bactérias produtoras apresentavam níveis reduzidos nas mulheres que enfrentaram falhas recorrentes de implantação.
Um ecossistema mais restrito e organizado de forma diferente
A equipa1 comparou 20 mulheres que apresentam falhas recorrentes de implantação (FRI) (definida, de acordo com as recomendações da ESHRE de 2023, como transferências repetidas de embriões sem sucesso que justificam uma investigação mais aprofundada) com 21 mulheres férteis do grupo de controlo, com idades semelhantes (média de 38,5 anos). As amostras de fezes foram recolhidas no prazo de um ano após a última transferência infrutífera e analisadas através da sequenciação do rRNA 16S. Das 141 unidades taxonómicas operacionais detetadas, 50 apareceram apenas nos controlos e 32 apenas nas mulheres que com FRI. As mulheres com FRI apresentaram também uma diversidade alfa mais baixa (Shannon p = 0,003; Simpson inverso p = 0,002), e as suas comunidades agruparam-se separadamente das dos controlos (PERMANOVA R² = 0,16; p = 0,001). Esta separação manteve-se após o ajuste para covariáveis clínicas, tais como a relação cintura-anca, embora o grupo explicasse então cerca de 5% da variância.
Consoante as recomendações de boas práticas da ESHRE de 2023, a FRI descreve um historial de, pelo menos, duas transferências de embriões que não tenham resultado num teste de gravidez positivo, com uma frequência suficientemente elevada para justificar uma investigação. As mulheres participantes deste estudo correspondiam a essa definição, com uma média de 2,5 blastocistos que não conseguiram ser implantados.
A diversidade alfa indica-nos quantos táxon vivem no intestino de uma pessoa e de que forma partilham o espaço de maneira equilibrada; a diversidade beta compara comunidades microbianas inteiras entre diferentes pessoas. Neste caso, ambas apontaram para a mesma direção: as mulheres que fizeram uma FRI apresentavam comunidades microbianas intestinais menos diversificadas, com uma composição global diferente em comparação com o grupo de controlo fértil.
O butirato, o propionato e o acetato são produzidos quando as bactérias intestinais fermentam a fibra alimentar. Alimentam o epitélio do cólon, ajudam a manter a barreira intestinal intacta e contribuem para a tolerância imunitária, razão pela qual a perda de bactérias produtoras de AGCC nas mulheres que fizeram uma FRI chamou a atenção dos autores.
Menos fermentadores de fibra, mais sinais inflamatórios
A proporção de Firmicutes diminuiu de 65% para 52,7% da comunidade. Dentro desse filo, géneros que dão apoio à barreira intestinal, como a Faecalibacterium e a Roseburia, passaram a representar uma proporção menor; as famílias Lachnospiraceae e Peptostreptococcaceae, fermentadoras de fibras, ficaram reduzidas (esta última inclui a Romboutsia, um género envolvido no metabolismo dos ácidos biliares); e os produtores de butirato, como a Anaerobutyricum, a Anaerostipes e a Fusicatenibacter, foram significativamente reduzidos. Nem todas as alterações se enquadram numa interpretação simples do tipo «bom versus mau»: o género Bacteroides, geralmente considerado um comensal saudável que produz acetato e propionato, estava mais abundante no grupo com FRI. Em excesso, pode degradar a camada mucosa e libertar lipopolissacarídeos no intestino. As Proteobactérias, frequentemente associadas à disbiose intestinal, aumentaram de 3,6% para 9,1% (p < 0,001), com um enriquecimento das Enterobacteriaceae, Desulfovibrionaceae e da Bilophila, produtora de sulfureto de hidrogénio. Os autores sugerem que esta assinatura microbiana poderia sustentar uma inflamação crónica de baixo grau através da sinalização de lipopolissacarídeos via a TLR4, enfraquecer a barreira intestinal com a possibilidade de perturbar a reciclagem de estrogénios pelo estroboloma. Estas vias permanecem como hipóteses: o estudo mediu bactérias, não mediu metabolitos nem marcadores imunitários.
Filo de bactérias Gram-negativas, que inclui as espécies Escherichia e Klebsiella, cuja membrana externa contém lipopolissacarídeo, um potente desencadeador de inflamação. O aumento deste grupo é um sinal comum de disbiose. Neste estudo, verificou-se que era cerca de 2,5 vezes mais abundante nas mulheres que fizeram uma FRI.
Compõe-se de epitélio, das suas junções estreitas e da camada de muco que mantêm os micróbios intestinais afastados da corrente sanguínea. O sulfureto de hidrogénio libertado por bactérias como a Bilophila pode corroer a camada de muco, uma das vias através das quais os autores consideram que a disbiose intestinal poderá alimentar a inflamação crónica.
Conjunto de genes das bactérias intestinais, nomeadamente aqueles que codificam a β-glucuronidase, que reativam os estrogénios excretados na bílis e os devolvem à circulação. O estudo não mediu este fenómeno, mas sugere uma ligação plausível entre a microbiota intestinal e o equilíbrio hormonal nas mulheres que querem engravidar.
Marcador, alvo ou mero espetador?
A conceção do estudo limita o que os dados podem revelar. Como os grupos de controlo eram mulheres naturalmente férteis (e não pacientes de FIV com uma transferência bem-sucedida), a assinatura pôde refletir a infertilidade, a exposição a técnicas de reprodução assistida (PMA) ou o histórico reprodutivo, em vez da falha na implantação do embrião. Faltavam dados farmacológicos, como o uso de metformina. Além disso, a análise do perfil 16S nada revelou sobre a função. Ainda assim, o intestino apresenta uma vantagem prática em relação ao útero: pode ser analisado de forma não invasiva e, potencialmente, modulado através da alimentação, de probióticos ou de intervenções no estilo de vida, o que o torna um interessante objeto de futuras investigações. Por enquanto, a microbiota intestinal integra a agenda de investigação da FRI, mas ainda não aparece do bloco de receitas médicas.
1. La Placa G, Fabozzi G, Pala B, Peluso D, Cimadomo D, Vaiarelli A, et al. Exploring the association between gut microbiota and infertility in women with multiple implantation failures: an exploratory study. Microorganisms. 2026;14(6):1334. doi:10.3390/microorganisms14061334.
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