МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА #13

Трансплантация фекальной микробиоты

Проф. Маркку Воутилайнен (Markku Voutilainen)
Медицинский факультет Университета Турку; Университетская больница Турку, отделение гастроэнтерологии, Турку, Финляндия

Об этой статье

публикация 13 января 2022

Обновлять 31 января 2022

МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА, СРЕДИЗЕМНОМОРСКАЯ ДИЕТА И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

^{Wang D, Nguyen LH, Li Y, et al. The gut microbiome modulates the protective association between a Mediterranean diet and cardiometabolic disease risk. Nature Medicine 2021; 27: 333-43.}

Есть основания полагать, что сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и сахарный диабет 2 типа (СД2) отчасти могут быть связаны с индивидуальными особенностями микробиома кишечника, которые влияют на метаболизм и функционирование иммунной системы. В то время как в доклинических исследованиях показано, что микробиом кишечника и питание влияют друг на друга, надежные клинические доказательства этого, особенно в свете риска развития кардиометаболических заболеваний, все еще отсутствуют.
Цель исследования заключалась в изучении связи между средиземноморской диетой (MedDiet), микробиомом кишечника и риском кардиометаболических заболеваний у более 300 мужчин-участников долгосрочного исследования под наблюдением медицинских работников (Health Professionals Follow-up Study, HPFS).
Обнаружена значимая связь между режимом питания, характеристиками микробиома кишечника и риском кардиометаболических заболеваний. Результаты исследования показали, что длительная приверженность здоровому рациону MedDiet связана с положительными таксономическими и ферментативными изменениями со стороны микробиома кишечника. Особенности питания объясняли 0,7% изменений, что превышало показатель, связанный с применением антибиотиков. Приверженность MedDiet была связана с усилением микробной деградации пищевых волокон и ферментацией короткоцепочечных жирных кислот анаэробными метаболизаторами, такими как F. prausnitzii и E. rectale. Низкая приверженность MedDiet и употребление красного или обработанного мяса были связаны с повышенным синтезом гепатотоксических вторичных желчных кислот, в основном производимыми микроорганизмом C. aerofaciens. Это подчеркивает способность MedDiet снижать риск кардиометаболических заболеваний при отсутствии Prevotella copri. В то время как увеличение индекса MedDiet было связано со снижением риска инфаркта миокарда у пациентов, не являющихся носителями P. copri. Носители P. copri имели повышенный риск.
Следовательно, микробиологический профиль кишечника человека можно использовать для оценки эффективности коррекции диеты и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Для лиц, не являющихся носителями P. copri, MedDiet может стать основой профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, в то время как носители P. copri получат больше пользы от физических упражнений или применения статинов.

АНТИБИОТИКО-ПРОФИЛАКТИКА И РЕЗИСТЕНТНОСТЬ У ПАЦИЕНТОВ С ЛЕЙКЕМИЕЙ

^{Margolis EB, Hakim H, Dallas RH, et al. Antibiotic prophylaxis and the gastrointestinal resistome in paediatric patients with acute lymphoblastic leukaemia: a cohort study with metagenomics sequencing analysis. Lancet Microbe 2021 [Epub ahead of print].}

Хотя антибиотикопрофилактика (АП) может снизить риск возникновения серьезной инфекции у пациента с ослабленным иммунитетом, основным ее недостатком является индукция резистентности к антибиотикам. Применение фторхинолонов широкого спектра способствует селекции устойчивых микроорганизмов и развитию перекрестной резистентности к другим антибиотикам. В этом исследовании авторы изучали резистом микробиоты желудочно-кишечного тракта у детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), чтобы определить влияние АП на гены резистентности к антибиотикам (ГРА).
Участвовали 49 детей с ОЛЛ, из которых 31 (63%) ребенок во время индукционной терапии получал левофлоксацин в качестве профилактического средства, а 18 детей не получали такого лечения. Для профилактики инфекции, вызванной Pneumocystis jirovecii, применялся триметоприм-сульфаметоксазол. Было выявлено увеличение относительной численности генов резистентности микробиоты кишечника к триметоприму- сульфаметоксазолу, не модифицированное в результате профилактики левофлоксацином. К о л и ч е с т в о т о ч е ч н ы х м у т а ц и й г е н а топоизомеразы бактерий увеличилось только в группе левофлоксацина. Левофлоксацин действует на бактериальную топоизомеразу, к о т о р а я к а т а л и з и р у е т о б р а з о в а н и е двухцепочечных разрывов ДНК. Рост числа генов резистентности к фторхинолонам был небольшим, как и количество пациентов с мутациями бактериальной топоизомеразы. Н е с м о т р я н а н е б о л ь ш о й к а ж у щ и й с я селективный эффект левофлоксацина, увеличение частоты случаев резистентности к фторхинолонам сохранялось в течение как минимум 2 месяцев после завершения профилактического лечения. Напротив, после индукционной терапии не было обнаружено никаких изменений в генах устойчивости к аминогликозидам, β-лактамам, ванкомицину и л и м н о ж е с т в е н н ы м л е к а р с т в е н н ы м п р е п а р а т а м , ч т о с в и д е т е л ь с т в у е т о б отсутствии межклассовой устойчивости к любым другим антибиотикам.
В заключение, профилактика фторхинолонами о б е с п е ч и в а е т к р а т к о с р о ч н у ю з а щ и т у от инфекций, но не увеличивает риск возникновения перекрестной резистентности к другим антибиотикам.

РОЛЬ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ФЕКАЛЬНОЙ МИКРОБИОТЫ (ТФМ) В ЛЕЧЕНИИ МЕЛАНОМЫ

^{Barruch EN, Youngster I, Ben-aBetzalel G, et al. Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients. Science 2021; 371: 602-9.}

Иммунотерапия с целью ингибирования белка программируемой гибели клеток-1 (PD- 1) используется для лечения пациентов с меланомой, но только 10–20% из них удается достичь полной ремиссии. Модуляция микробиоты кишечника показала положительные результаты в доклинических моделях и может стать одним из наиболее перспективных методов повышения эффективности этой терапии. Тем не менее, этот подход еще не изучали в клинических исследованиях. Авторы хотели оценить влияние ТФМ на иммунные клетки у пациентов с рефрактерной метастатической меланомой, которым планировалось проведение иммунотерапии с помощью анти-PD-1.
Сначала пациентам проводили ТФМ (с помощью колоноскопии или путем перорального приема капсул с материалом фекалий), а затем они проходили повторную индукционную терапию анти-PD-1. Материал фекалий был получен от двух доноров (доноры 1 и 2), которые получили лечение метастатической меланомы и достигли полной ремиссии. Умеренных или тяжелых нежелательных явлений после ТФМ отмечено не было. Объективный ответ на лечение был отмечен у трех пациентов, которым выполнили ТФМ от одного и того же донора (1). Один пациент достиг полной и два — частичной ремиссии. У всех пациентов микробиота кишечника после ТФМ отличалась от их исходной в зависимости от донора (1 или 2). У пациентов, ответивших на лечение, отмечалось более высокое относительное содержание Enterococcaceae, Enterococcus и Streptocccus australis, а также более низкое содержание Veillonella atypica, однако связи между таксонами микроорганизмов и ответом на лечение выявлено не было. После ТФМ была обнаружена активация генов, связанных с презентацией пептидов антигенпрезентирующими клетками (АПК). У ответивших пациентов была выявлена активация генов, связанных с активностью АПК, врожденным иммунитетом и интерлейкином-12. Результаты анализа ткани опухоли у реципиентов после лечения обнаружили увеличение экспрессии многих групп генов, связанных с иммунной системой.
Все это показывает, что ТФМ в сочетании с анти-PD-1 терапией является безопасным и потенциально эффективным вариантом лечения рефрактерной метастатической меланомы. Модуляция микробиоты кишечника может помочь преодолеть резистентность к иммунотерапии.

МИКРОБИОТА И РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

^{Costa DA, Nobre JG, Batista MV, et al. Human microbiota and breast cancer – is there any relevant link? – A literature review and new horizons toward personalized medicine. Frontiers Microbiol 2021; 12: 584332.}

А в т о р ы о б з о р а р а с с м о т р е л и д а н н ы е по изменению микробиоты человека на протяжении всей его жизни, связь между м и к р о б и о т о й к и ш е ч н и к а / м о л о ч н о й ж е л е з ы и р а к о м м о л о ч н о й ж е л е з ы (РМЖ), а также влияние метаболомики и ф а р м а к о м и к р о б и о м и к и н а р и с к возникновения РМЖ, прогноз заболевания и выбор лечения. В то время как эстрогены, высокая плотность молочной железы, диета западного типа, ожирение, алкоголь и генетика являются общепризнанными факторами риска РМЖ, дисбиоз микробиоты кишечника также может играть не последнюю роль в развитии заболевания, влияя на его лечение и прогноз через различные б и о л о г и ч е с к и е п р о ц е с с ы . Б а к т е р и и , продуцирующие β-глюкуронидазу (BGUS), меняют процесс кишечно-печеночной циркуляции эстрогенов и могут увеличить риск возникновения гормонозависимого РМЖ. Как и в случае кишечника, микробные характеристики микробиоты молочной железы у пациентов с РМЖ отличаются от таковых у здоровых женщин. Мы не знаем, являются эти отличия причиной или следствием, однако связь между дисбиозом молочной железы и РМЖ, обусловленную влиянием бактерий и/или их компонентов на локальное иммунное микроокружение, исключать нельзя. Т е р м и н э с т р о б о л о м (sidenote: Термин эстроболом «совокупность генов кишечных бактерий, продукты которых способны метаболизировать эстрогены» (Plottel and Blaser, 2011). ) ¹ о б о з н а ч а е т совокупность генов бактерий кишечника, п р о д у к т ы к о т о р ы х м е т а б о л и з и р у ю т эстрогены. BGUS кишечных бактерий деконъюгирует ксенобиотики и эстрогены, что приводит к их обратному поступлению в п о р т а л ь н ы й к р о в о т о к . Э с т р о г е н ы , возвращаемые в организм под действием BGUS, могут увеличить риск возникновения г о р м о н о з а в и с и м о г о Р М Ж . Д р у г и е к и ш е ч н ы е б а к т е р и и м е т а б о л и з и р у ю т фитоэстрогены, обладающие защитным противоопухолевым действием. Некоторые кишечные бактерии продуцируют экволы и энтеролигнаны, которые могут снизить риск возникновения гормонозависимого РМЖ. Около 20–30% населения западных стран являются носителями микроорганизмов ( и з с е м е й с т в а C o r i o b a c t e r i a c e a e ) , преобразующих изофлавон в эквол, который обладает эстрогенной, антиандрогенной и антиоксидантной активностью. Активация рецепторов свободных жирных кислот короткоцепочечными жирными кислотами м о ж е т в ы з ы в а т ь п р о т и в о о п у х о л е в ы е эффекты. Микробиота молочной железы и к и ш е ч н и к а с п о с о б н а м о д у л и р о в а т ь м и к р о о к р у ж е н и е Р М Ж , ч т о м о ж е т способствовать активации эпителиальной пролиферации, секреции факторов роста, возникновению генетических мутаций и а н г и о г е н е з у . К р о м е т о г о , б а к т е р и и кишечника способны инактивировать химиопрепараты, например, доксорубицин и гемцитабин. Микробиота кишечника также может влиять на эффективность лучевой терапии, причем как в положительную, так и в отрицательную сторону. В з а к л ю ч е н и е , у п а ц и е н т о в с Р М Ж микробиота может служить прогностическим и предсказательным фактором ответа на лечение. В будущем модуляция микробиоты может помочь улучшить результаты лечения пациентов с РМЖ..