El papel de fusobacterium en el cáncer colorrectal
Artículo comentado - adulto
Por el Pr. Harry Sokol
Gastroenterología y nutrición, Hospital Saint-Antoine, París, Francia
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Acerca de este artículo
Fecha de publicación
26 Agosto 2021
Fecha de actualización
03 Enero 2022
Comentario del artículo original Bullman et al. (Science 2017)
Los cánceres colorrectales presentan una mezcla compleja de células malignas, de células no transformadas y de microorganismos. Fusobacterium nucleatum se encuentra entre las especies bacterianas con mayor prevalencia en los tejidos del cáncer colorrectal (CCR).
En este artículo, los autores demuestran que la colonización de los CCR humanos por Fusobacterium y su microbioma asociado (incluidas las especies de los géneros Bacteroides, Selenomonas y Prevotella) se mantiene en las metástasis distales, lo que evidencia la estabilidad del microbioma entre los tumores primarios y los metastásicos similares. El análisis por hibridación in situ permitió observar que Fusobacterium aparece asociado principalmente a las células cancerosas en lesiones metastásicas. En xenotrasplantes en ratones de adenocarcinomas colorrectales primarios humanos, Fusobacterium y su microbioma asociado conservan la viabilidad a lo largo del proceso. El tratamiento con el antibiótico metronidazol en ratones con xenotrasplantes de cáncer de colon reduce la carga de Fusobacterium, la proliferación de células cancerosas y el crecimiento tumoral global. Estas observaciones hacen necesario un estudio más profundo de las intervenciones antimicrobianas como posible tratamiento para los pacientes que padezcan CCR asociado a Fusobacterium [1].
¿Qué ya se sabe de este tema?
Se sabe que la microbiota asociada al cáncer influye en el desarrollo y la progresión del mismo, especialmente en el caso del CCR. La microbiota de los pacientes con CCR es disbiótica, y varios estudios realizados sin consideraciones preconcebidas han demostrado que existe un incremento en los niveles de F. nucleatum en el tejido canceroso y los adenomas, con respecto a los tejidos cólicos no cancerosos [2]. Estas observaciones han sido confirmadas por estudios en los que se evaluó a varias cohortes de pacientes con CCR en todo el mundo. Se han asociado niveles elevados de F. nucleatum con una menor infiltración de linfocitos T en los tumores (mientras que esta infiltración se considera un factor de pronóstico positivo) [3], con un estadio avanzado de la enfermedad, y con una menor supervivencia de los pacientes. Por otro lado, los pacientes con CCR asociado a F. nucleatum presentaban a menudo una localización cólica derecha del cáncer, una mutación del gen BRAF y una inestabilidad de los microsatélites. Estudios realizados con diversos modelos experimentales han sugerido la existencia de un papel protumorigénico de Fusobacterium, que potencia el crecimiento tumoral en modelos con ratones de CCR, en xenotrasplantes derivados de líneas celulares de CCR, y finalmente in vitro en líneas celulares de CCR. Los mecanismos propuestos van desde el incremento de la adhesión y la invasión de las células tumorales, hasta la modulación de la respuesta inmunitaria del huésped, o la activación de la vía del receptor tipo Toll 4. Sin embargo, algunos estudios a nivel animal o celular no han demostrado que Fusobacterium tenga un efecto carcinogénico [4].
¿Cuáles son los principales resultados brindados por este estudio?
Para determinar el papel de Fusobacterium y de su microbiota asociada en el CCR, los autores analizaron la microbiota de 5 cohortes independientes de pacientes con CCR. Mediante muestras congeladas (11 casos), la evaluación de la presencia de Fusobacterium por cultivo ofreció resultados positivos en más del 70% de las ocasiones, demostrando que la bacteria permanece viva dentro del tejido tumoral. Por otra parte, cuando se dispuso de tejido metastásico de buena calidad, Fusobacterium también aparecía en los cultivos. La investigación molecular (PCR cuantitativa) mostró una sensibilidad superior, con más del 80% y del 60% de resultados positivos en el caso de los tejidos primitivos y metastásicos, respectivamente. Los Fusobacterium identificados en los tejidos metastásicos eran los mismos que aparecían en la lesión primitiva. Además de Fusobacterium, se identificaron otras bacterias con un perfil similar, como Bacteroides fragilis o Bacteroides thetaiotaomicron, pero, a diferencia de Fusobacterium, las cepas identificadas en las metástasis eran distintas de las que se encontraron en la lesión primitiva. En una cohorte de 77 pacientes, los autores observaron que no existía relación alguna entre la presencia de Fusobacterium observada mediante cultivo y la recidiva tumoral. Para determinar si la presencia de Fusobacterium desempeña algún papel en la carcinogénesis, o si, por lo contrario, ejerce una función meramente testimonial en el proceso canceroso, los autores utilizaron diversos sistemas, como los xenotrasplantes de células tumorales humanas en ratones inmunodeficientes. Según sus observaciones, los tumores positivos a Fusobacterium se implantaban sin problemas en los ratones, algo que no ocurría en los tumores negativos a Fusobacterium. Por último, la aplicación de metronidazol, un antibiótico con gran actividad frente a Fusobacterium, reducía de forma significativa el crecimiento tumoral (Figura 1).
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¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?
El tratamiento de las formas metastásicas del CCR continúa siendo un problema clínico importante. Este trabajo demuestra que algunas bacterias de la microbiota, y especialmente las pertenecientes al género Fusobacterium, presentan una persistencia viable y simultánea en el tumor primitivo y en los tejidos metastásicos de la mayoría de los pacientes, desempeñando un papel importante en la progresión del CCR. El uso de tratamientos antimicrobianos dirigidos a estas bacterias es, por tanto, una estrategia que debe tenerse en consideración, intentando siempre que la especificidad sea lo más alta posible, ya que otras bacterias podrían, contrariamente, tener un papel protector, e incluso estar implicadas en la respuesta a los tratamientos anticancerígenos clásicos y a las inmunoterapias [5].
Bibliografia
