Microbiota intestinal y Clostridioides difficile

Clostridioides difficile (C. difficile, antiguamente Clostridium difficile) es una bacteria anaerobia estricta, grampositiva y formadora de esporas. Las esporas permiten a C. difficile resistir en el entorno y propagarse desde personas infectadas. Ciertas circunstancias específicas (como la disbiosis causada por antibióticos) favorecen la germinación de las esporas en el intestino grueso, donde toman una forma vegetativa que conduce a una infección clínica (infección por Clostridium difficile [ICD]). En la fase de infección, C. difficile produce dos toxinas, la enterotoxina A y la citotoxina B, que dañan a los colonocitos y desencadenan la respuesta inflamatoria, desembocando en una variedad de cuadros clínicos, desde una colitis de intensidad leve a una colitis pseudomembranosa o un megacolon tóxico [1].

En los últimos años, la ICD se ha convertido en una carga sanitaria y económica considerable en la mayoría de países. Unos estudios realizados en Estados Unidos declaran una incidencia de casi 453 000 casos y de casi 29 000 fallecimientos relacionados por ICD en 2011, mientras que la incidencia en Europa es de 124 000 casos/año, con alrededor de 3 700 muertes/año. El aumento de la morbilidad, de la duración de la hospitalización y de la mortalidad, contribuye al considerable coste económico de la ICD, que representó casi 5000 millones de dólares en EE. UU. y unos 3700 millones en Europa en 2013 [2, 3]. Estas cifras demuestran que la incidencia de ICD ha crecido en todo el mundo, por varios motivos. En primer lugar, el consumo mayor de antibióticos, que son un conocido factor de riesgo en la aparición de la ICD. Es más, la propagación de ribotipos específicos (principalmente el ribotipo virulento 027, pero también el 017 en Asia, el 018 en Italia, el 17 621 en los países de Europa del Este y el 24 422 en Oceanía) ha permitido la aparición de casos agrupados de ICD. Además, se ha producido un aumento en el número de diagnósticos, debido al desarrollo de pruebas diagnósticas ultrasensibles (como la PCR), y a una mayor sensibilización entre los profesionales sanitarios. En términos generales, la principal causa del aumento global en la incidencia de ICD parece ser una mayor tasa de recidivas. Entre 2001 y 2012, la incidencia anual de recidivas de ICD aumentó casi un 189 %, mientras que el incremento en la incidencia global de ICD en el mismo periodo de tiempo fue casi del 43 % [2]. Dado que es menos probable curar una infección recurrente con antibióticos que un primer episodio, también se asocia a un aumento de la duración de hospitalización, de la morbilidad y de la mortalidad.

A pesar del mayor número de diagnósticos de ICD, aún hay muchos diagnósticos incorrectos/infradiagnósticos, como se observó en el estudio EUCLID.

Este hallazgo sugiere que hay un número considerable de pacientes con ICD aún sin diagnosticar, con lo que aumenta el riesgo de difusión de la enfermedad.

Las ICD hospitalarias y extrahospitalarias parecen diferenciarse por varias características. En primer lugar, es más probable que los pacientes hospitalarios presenten un cuadro clínico grave, mientras que los pacientes extrahospitalarios pueden ser incluso portadores asintomáticos, lo que aumenta el riesgo de propagación de ICD. Además, se sabe que la ICD extrahospitalaria se propaga entre pacientes sin factores estándar de riesgo.

Factores de riesgo de una infection por C. difficile

Aunque aún no se han dilucidado los mecanismos patógenos exactos de las ICD, con el tiempo se han identificado varios factores de riesgo [4]. Conocerlos es importante, ya que el control de los factores de riesgo modificables es una medida de prevención contra las ICD. Los factores de riesgo más relevantes son la edad, el consumo de antibióticos o los inhibidores de la bomba de protones, entre otros (Figura 1).

Abordaje terapéutico de la ICD

Tratamiento convencional de la ICD

Tradicionalmente, el metronidazol y la vancomicina han sido las opciones terapéuticas más habituales para tratar la ICD, utilizados ambos como opciones de primera línea, mientras que para tratar las recaídas solo se recomendaba la vancomicina, con una pauta decreciente o intermitente [8].

Sin embargo, en los últimos años, la ICD se ha hecho más complicada de tratar. En concreto, se ha observado que el metronidazol obtenía menores tasas de curación que la vancomicina, de modo que se ha dado preferencia a la vancomicina frente al metronidazol también en caso de primoinfección. Sin embargo, la vancomicina también está perdiendo su eficacia, y las tasas de recurrencia de la enfermedad han aumentado. Es más, han aparecido cepas hipervirulentas de C. difficile, específicamente el ribotipo 027, que es menos sensible al tratamiento antibiótico estándar y se asocia con cuadros clínicos más graves [8].

En los últimos años, la fidaxomicina, un antibiótico de espectro reducido, ha resultado ser superior a la vancomicina para tratar las recurrencias de ICD. Sin embargo, su elevado coste y los pruebas recientes sobre su inferioridad en relación con el trasplante de microbiota fecal (TMF) para tratar la ICD recurrente, son limitaciones posibles para un uso a gran escala [9].

Moduladores terapéuticas de la microbiota: probióticos y transplante de microbiota fecal

Generalmente, los probióticos se consideran como una opción fiable para restablecer una microbiota intestinal sana después de una disbiosis, provocada por ejemplo por un tratamiento antibiótico. En conjunto, se sabe que algunos probióticos son efectivos para tratar la diarrea posantibiótica (AAD), que es un efecto adverso frecuente en los tratamientos antibióticos [10-12]. En un metaanálisis de 21 ensayos aleatorizados, Saccharomyces boulardii disminuyó significativamente el riesgo de AAD (cociente de riesgos: 0,47) [11].

Como la ICD es básicamente un subgrupo de AAD, se investigó la eficacia de los probióticos para prevenir la ICD. Recientemente, una revisión Cochrane ha demostrado en un metaanálisis de 23 ensayos, que los probióticos son inocuos además de eficaces para prevenir la ICD [13]. Sin embargo, solo han demostrado ser eficaces para prevenir una primoinfección por C. difficile los probióticos específicos, como Saccharomyces boulardii, Lactobacillus casei, una mezcla de L. acidophilus y Bifidobacterium bifidum, y una mezcla de L. acidophilus, L. casei y L. rhamnosus, después de antibioticoterapias. En concreto, S. boulardii era eficaz para prevenir ICD en una cohorte de pacientes mayores hospitalizados, con el consiguiente ahorro económico. De hecho, un estudio canadiense demostró que el consumo de probióticos preventivos podía ahorrar 518 $ por paciente en comparación con la asistencia habitual, y reducir el riesgo de ICD [11]. Sin embargo, se necesitan estudios más amplios para confirmar la función de los probióticos específicos en la prevención de la ICD.

A partir de esta extraordinaria evidencia, las sociedades científicas han incluido el TMF como opción terapéutica para la ICD recurrente [14, 15]. El TMF es conocido por aumentar la supervivencia general y disminuir el tiempo de hospitalización en pacientes con ICD recurrente [16].

Aunque el TMF se ha ido estandarizando a lo largo de los años, aún está infrautilizado. Los futuros enfoques basados en la microbiota que garantizarán una amplia difusión del TMF incluyen un TMF en cápsulas y medicamentos a base de microbiota.