Microbiote intestinal et Clostridioides difficile

Clostridioides difficile (C. difficile, anciennement Clostridium difficile) est une bactérie anaérobie stricte à Gram positif sporulée. Les spores permettent à C. difficile de rester dans l’environnement et de se disséminer à partir des sujets infectés. Des conditions particulières (comme la dysbiose induite par les antibiotiques) favorisent la germination des spores dans le côlon, qui prennent alors une forme végétative dont le résultat est l’infection clinique (infection à Clostridium difficile [ICD]). Pendant la phase d’infection, C. difficile produit deux toxines : l’entérotoxine A et la cytotoxine B qui endommagent les colonocytes et déclenchent la réponse inflammatoire, ce qui conduit à différents tableaux cliniques allant d’une colite d’intensité légère à une colite pseudo-membraneuse et un mégacôlon toxique [1].

Ces dernières années, l’ICD est devenue un enjeu sanitaire et économique considérable dans la plupart des pays. Des études réalisées aux États-Unis rapportent une incidence de près de 453 000 cas et de près de 29 000 décès par ICD en 2011, et une incidence en Europe de 124 000 cas/an, avec près de 3 700 décès/ an. L’augmentation de la morbidité, de la durée d’hospitalisation et de la mortalité contribue à l’impact économique majeur de l’ICD, qui représentait près de 5 milliards de dollars aux États-Unis en 2011 et près de 3,7 milliards d’euros en Europe en 2013 [2, 3]. Ces chiffrent montrent que l’incidence des ICD a augmenté partout dans le monde, et ce pour différentes raisons. La première est le recours accru aux antibiotiques, qui sont un facteur de risque connu d’ICD. En outre, la diffusion de ribotypes spécifiques (principalement le ribotype virulent 027, mais également le 017 en Asie, le 018 en Italie, le 17 621 en Europe de l’Est et le 24 422 en Océanie) a permis le développement de cas groupés d’ICD. Le nombre de diagnostics a également augmenté du fait du développement de tests ultrasensibles (comme la PCR) et de la sensibilisation accrue auprès des professionnels de santé. La principale cause de l’augmentation globale de l’incidence des ICD semble être le taux accru de récidives. De 2001 à 2012, l’incidence annuelle des ICD récidivantes a augmenté de près de 189 %, alors que l’augmentation de l’incidence des ICD dans leur ensemble pendant la même période était de près de 43 % [2]. Dans la mesure où une infection récidivante a moins de chances d’être guérie par des antibiotiques qu’un premier épisode, elle est associée à une augmentation de la durée d’hospitalisation, de la morbidité et de la mortalité.

Malgré cette augmentation des diagnostics d’ICD, un nombre considérable de patients atteints n’est toujours pas diagnostiqué, comme le montre l’étude EUCLID, ce qui augmente le risque de diffusion de la maladie.

Les ICD nosocomiales et communautaires semblent différer à plusieurs égards.

Tout d’abord, les patients atteints d’une infection nosocomiale ont davantage de risques de présenter un tableau clinique sévère, alors que ceux atteints d’une infection communautaire peuvent être des porteurs asymptomatiques, ce qui augmente le risque de diffusion de l’ICD.

D’autre part, on sait que l’ICD communautaire se diffuse également chez les patients sans facteur de risque standard.

Facteurs de risque de survenue d'une infection a c.difficile 

Bien que les mécanismes pathogènes exacts de l’ICD ne soient pas encore clairement établis, plusieurs facteurs de risque ont été identifiés [4]. Il est important de les connaître car le contrôle des facteurs de risque modifiables constitue une mesure de prévention contre les ICD. Les principaux facteurs de risque sont notamment l’âge, le recours aux antibiotiques et les inhibiteurs de la pompe à protons (Figure 1).

Prise en charge thérapeutique de l'ICD

Traitement classique de l'ICD

Traditionnellement, le métronidazole et la vancomycine sont les options thérapeutiques les plus courantes dans l’ICD, les deux étant utilisées en première ligne ; mais seule la vancomycine a été recommandée selon un schéma à doses dégressives et intermittentes pour traiter les récidives [8].

Cependant ces dernières années, l’ICD est devenue plus difficile à traiter. Notamment, le métronidazole a montré des taux de guérison plus faibles que la vancomycine, de sorte que la vancomycine a été préférée au métronidazole pour les primo-infections également. Dans l’ensemble, la vancomycine perd également de son efficacité, et les taux de récidives augmentent. On assiste en outre à l’émergence de souches hypervirulentes de C. difficile, notamment le ribotype 027, qui répond moins bien aux antibiotiques standard et qui est associé à des tableaux cliniques plus sévères [8].

Ces dernières années, la fidaxomicine (un antibiotique à spectre étroit) s’est montrée supérieure à la vancomycine dans le traitement des récidives d’ICD. Cependant, son coût élevé et les récentes preuves de sa moindre efficacité par rapport à la transplantation de microbiote fécal (TMF) dans le traitement de l’ICD récidivante constituent des obstacles potentiels à son utilisation à grande échelle [9].

Modulateurs thérapeutiques du microbiote : les probiotiques et la transplantation de microbiote fécal 

Les probiotiques sont généralement considérés comme une option fiable pour rétablir un microbiote intestinal sain après une dysbiose, induite par exemple par une antibiothérapie. Dans l’ensemble, certains probiotiques se sont révélés efficaces contre la diarrhée associée aux antibiotiques (DAA), qui est un effet indésirable fréquent de l’antibiothérapie [10-12]. Dans une méta-analyse de 21 essais randomisés, Saccharomyces boulardii a significativement réduit le risque de DAA (rapport de risques : 0,47) [11].

Dans la mesure où l’ICD peut être considérée comme un sous-groupe de DAA, l’efficacité des probiotiques dans la prévention des ICD a été évaluée. Une revue Cochrane a récemment montré, dans une méta-analyse de 23 essais, que les probiotiques sont à la fois sûrs et efficaces pour prévenir les ICD [13]. Cependant, seuls des probiotiques spécifiques, notamment Saccharomyces boulardii, Lactobacillus casei, un mélange de L. acidophilus et de Bifidobacterium bifidum, et un mélange de L. acidophilus, L. casei et L. rhamnosus, se sont révélés efficaces pour prévenir les ICD primaires après une antibiothérapie. En particulier, S. boulardii a montré son efficacité dans la prévention des ICD dans une cohorte de patients âgés hospitalisés, avec des économies potentielles à la clé. En effet, une étude canadienne a montré que l’utilisation de probiotiques préventifs avait permis d’économiser 518 $/patient par rapport à la prise en charge habituelle et de réduire le risque d’ICD [11]. Cependant, d’autres études à plus grande échelle sont nécessaires pour confirmer le rôle de probiotiques spécifiques dans la prévention des ICD. 

Sur la base de ces résultats exceptionnels, les sociétés scientifiques ont inclus la TMF dans les options thérapeutiques pour les ICD récidivantes [14, 15]. On sait également que la TMF augmente la survie globale et réduit la durée d’hospitalisation chez les patients souffrant d’ICD récidivantes [16].

Bien que la TMF soit de plus en plus standardisée, elle reste encore sous-utilisée. Les approches qui garantiront à l’avenir une large diffusion de la TMF sont notamment la TMF par gélules et les médicaments à base de micro-organismes intestinaux.