Le microbiote intestinal perturbe la génétique du cancer colorectal

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D’origine génétique, la polypose adénomateuse familiale évolue vers un cancer colorectal dans la plupart des cas. La maladie pourrait être expliquée par l’étude du biofilm bactérien intestinal, selon une étude américano-hollandaise.

 

Au début des années 90, la physiopathologie et l’hérédité de la polypose adénomateuse familiale (PAF) se précise par la découverte de la mutation dans le gène suppresseur de tumeur APC (adenomatous polyposis coli). Cependant, la présence de cette mutation n’explique pas à elle seule le développement et la fréquence des polypes, suggérant que d’autres facteurs rentrent en jeu. Dans cette étude préliminaire, les chercheurs font l’hypothèse que le microbiote intestinal joue un rôle majeur dans la formation des polypes et le cancer colorectal (CCR) héréditaire.

Etude du biofilm bactérien

Les sujets atteints de CCR sporadique ont fréquemment une dysbiose intestinale. Ce déséquilibre du microbiote reste cependant encore méconnu dans la forme héréditaire de la maladie, la recherche ayant essentiellement porté jusqu’à ce jour sur les anomalies génétiques associées. L’étude du biofilm bactérien sur des pièces de colectomie a permis d’analyser les populations bactériennes présentes et impliquées dans la genèse tumorale, qui peuvent différer pour une même mutation familiale. Les chercheurs ont ensuite mené des tests précliniques pour étudier en détail les mécanismes permettant d’expliquer la pathogenèse de la PAF.

Des oncotoxines en cause

Les biofilms de sujets PAF étaient principalement composés de Proteobacteria (60 à 70 %) et de Bacteroides (10 à 30 %). Contrairement au biofilm continu sur la surface colique caractéristique des patients atteints de CCR sporadique, celui des sujets PAF avait une organisation inégale en forme de patch. Sur ces biofilms disparates, les auteurs ont identifié deux bactéries prédominantes : Escherichia coli et Bacteroides fragilis. Ces germes sont présents chez l’individu sain, mais les résultats montrent que les gènes codant pour les oncotoxines, colibactine (clbB) et Bacteroides fragilis toxin (bft), sont largement plus importants dans la muqueuse colique des patients PAF.

Des mécanismes élucidés

L’analyse préclinique des mécanismes d’action des oncotoxines a permis de montrer qu’une co-colonisation par E. coli pks+* et B. fragilis entérotoxigène (ETBF) est nécessaire à la pathogenèse de la PAF. Comparativement aux souris mono-colonisées, les souris co-colonisées avaient un taux de mortalité plus élevé et un développement de tumeur accéléré. Les auteurs expliquent que la dégradation du mucus colique par ETBF permet l’adhérence d’E. coli pks+ ; les mutations du gène APC modifieraient les interactions cellulaires entre l’hôte et les bactéries et seraient à l’origine de l’augmentation de l’adhérence bactérienne à la muqueuse. Cette colonisation colique favoriserait la sécrétion de colibactines par E. coli pks+, détériorant l’ADN des cellules épithéliales coliques et accélérant le développement des tumeurs par ETBF. Les deux bactéries conduiraient également à la production d’IL-17, ce qui maintiendrait une inflammation locale. Les auteurs précisent enfin qu’E. coli pks+ et ETBF colonisent communément l’intestin des jeunes enfants partout à travers le monde. Cette colonisation colique chronique altèrerait la muqueuse très tôt dans la vie et contribuerait à la pathogenèse de la PAF - voire peut-être des CCR sporadiques. A l’avenir, les analyses sur la co-expression de clbB par E. coli pks+ et bft par ETBF pourrait être utile pour identifier les patients et améliorer la prévention du CCR.

* pks+ : est un îlot génétique de la polyketide synthase qui regroupe les gènes codant pour la synthèse des colibactines (clbB)

 

Sources :

Dejea, C. M. et al. Patients with familial adenomatous polyposis harbor colonic biofilms containing tumorigenic bacteria. Science 359, 592–597 (2018).