Molécula de precisão contra Infeções Gram-negativas: uma nova era de antibióticos que preservam a microbiota intestinal

As infeções causadas por bactérias Gram-negativas (sidenote: Bactérias Gram-negativas Grupo de bactérias caracterizado pela sua estrutura singular da parede celular, o que as torna resistentes a muitos antibióticos e, frequentemente, mais difíceis de tratar. ) estão a tornar-se mais habituais e são frequentemente tratadas com antibióticos de largo espetro, que podem perturbar a microbiota intestinal e causar infeções secundárias. Existe uma necessidade premente de antibióticos que sejam seletivos para as bactérias Gram-negativas patogénicas, poupando as bactérias comensais e a microbiota intestinal.

Este novo estudo ¹ teve como objetivo conceber e descobrir um antibiótico selectivo contra bactérias Gram-negativas que visasse o sistema de transporte de lipoproteínas Lol, preservando assim a microbiota intestinal e prevenindo infeções secundárias.

Criação de um antibiótico seletivo

O processo de desenvolvimento começou com uma série de análises de células inteiras na AstraZeneca, que identificaram compostos que inibem o complexo LolCDE, um componente fundamental do sistema Lol. Os investigadores deram prioridade aos compostos que se mostraram inicialmente promissores, mas enfrentaram dificuldades em termos de solubilidade e de resistência. Através de um processo repetitivo de modificação química, conceberam uma estrutura híbrida, acrescentando aminas primárias para aumentar a acumulação de compostos e a eficiência do direcionamento.

O culminar destes esforços consistiu na identificação da lolamicina, um composto que desregula eficazmente o sistema Lol, matando assim seletivamente as bactérias Gram-negativas patogénicas. Este direcionamento seletivo é possível graças à divergência significativa de homologia de sequência entre as bactérias patogénicas e as bactérias comensais do intestino, assegurando que as bactérias benéficas permaneçam incólumes.

Obtenção de resultados extraordinários em modelos de infeção

A eficácia da lolamicina foi posta à prova em estudos pré-clínicos rigorosos e os resultados foram absolutamente revolucionários. A lolamicina demonstrou uma atividade vigorosa contra um painel diversificado de mais de 130 isolados clínicos multirresistentes (sidenote: Multirresistentes  Descreve as bactérias que desenvolveram resistência a várias classes de antibióticos, tornando as infeções causadas por essas mesmas bactérias particularmente difíceis de tratar. ) de bactérias Gram-negativas, incluindo agentes patogénicos notórios como E. coli, Klebsiella pneumoniae e Enterobacter cloacae.

Uma das características mais marcantes da lolamicina é a sua capacidade de preservação da microbiota. Contrariamente aos antibióticos de largo espetro que causam a devastação na microbiota intestinal, o tratamento com lolamicina resultou em alterações mínimas na composição microbiana do intestino. Isto foi comprovado através da sequenciação completa do 16S rRNA de amostras fecais de ratos tratados, que revelou que a lolamicina preservou a diversidade e a riqueza da microbiota intestinal. De forma notável, os ratinhos tratados com lolamicina mantiveram a sua capacidade de eliminar espontaneamente a colonização por Clostridioides difficile, uma complicação frequente e grave associada à utilização de antibióticos.