Микробиота вульвовагинальной области: возможности применения в клинике

Историческая перспектива

Начало изучения вагинального микробиома можно отнести к Альберту Дёдерлейну (конец XIX века). В своей книге «Влагалищные выделения и их значение при родильной горячке» / «Das Scheidensekret und seine Bedeutung für das Puerperalfieber» он указал, что в норме у здоровых женщин во влагалище преобладают грамположительные палочки, которые он назвал Lactobacillus acidophilus.

Эта концепция до сих пор влияет на современные представления о вагинальном микробиоме, но реальность, вероятно, сложнее.

Вагинит остается малоизученным заболеванием с преимущественно эмпирическим лечением, несмотря на его высокую распространенность среди женщин¹.

В 2011 году Равель и соавт. опубликовали новаторскую работу, значительно изменившую понимание микробиома влагалища. В своей работе они показали, что «бессимптомный» не равнозначен «нормальному» (что, в свою очередь, ставит вопрос о том, что такое «нормальный» или, точнее, «оптимальный» вагинальный микробиом), и что существуют значительные этнические различия².

В человеческое влагалище, похоже, исключение: оптимальный микробиом влагалища обычно характеризуется доминированием одного-двух видов лактобактерий (низкое альфа-разнообразие). В других органах или анатомических областях доминирование одного вида обычно свидетельствует о заболевании (инфекции). Аналогичный анализ любой экосистемы выявит состояние, близкое к коллапсу (например, монокультуры растений, отсутствующие в природе, искусственно созданные существуют лишь ограниченное время). Дальнейшие попытки объяснить эту «аномалию» (или «исключение») в природе, по всей видимости, бесперспективны. Чтобы преодолеть эту биологическую аномалию, возможно, нам следует изучить генофонды, а не виды или роды. 

Похоже, главная цель живых существ — передать гены потомству, что во многом определяет эволюцию. Следовательно, разумно предположить, что человеческий вагинальный микробиом является ключевым элементом, оптимизированным эволюцией для репродуктивного процесса. Если эта предпосылка верна, мы можем ожидать:

1. эволюционной конгруэнтности (как было показано, например, для кишечника);
2. любые различия должны быть более или менее легко объяснимы (процесс спаривания, диета, географическое положение и т. д.) и, естественно,
3. большего сходства у близкородственных видов.

Удивительно, но ни одна из этих трех предпосылок не выполняется. Филогения не связана с вагинальным pH (косвенным маркером микробиома), а доминирование лактобактерий уникально для человека. Даже в сравнении с другими приматами люди отличаются поразительно, и это пока необъяснимо³˒⁴. Что сделало влагалище человека таким уникальным? Было ли это результатом случайности, эволюционным следствием непрерывного овариального цикла, высокого риска разрывов и инфекций при родах, или земледелия с последующим высоким потреблением крахмала³?

Микробиом и беременность

Несомненно, лактобактерии критически важны для успешной беременности, но их роль в наступлении беременности менее ясна⁵.

Недостаток лактобактерий во влагалище при беременности связан с неблагоприятными акушерскими и послеродовыми исходами, такими как преждевременные роды, преждевременный разрыв плодных оболочек и послеродовые инфекции (рисунок 1). Ежегодно миллион младенцев умирает от осложнений недоношенности⁶. 

Принято считать, что лактобактерии защищают организм, но это утверждение игнорирует тот факт, что их доминирование не наблюдается у детей на грудном вскармливании и у женщин в постменопаузе. Таким образом, симбиоз с лактобактериями, вероятно, выполняет определенную функцию в репродуктивном возрасте. Ею можно считать снижение риска инфекций, передающихся половым путем (ИППП) (угрожающих репродукции потомству), восходящих инфекций (приводящих к выкидышам, мертворождениям и преждевременным родам) и послеродовых осложнений. Роль микробиома в наступлении беременности, по-видимому, невелика. Например, популяции с выраженным вагинальным дисбиозом сохраняют фертильность⁷. Также неясно влияние цервиковагинального микробиома на исход лечения бесплодия⁵.

Рисунок 1. Доминирование лактобактерий во влагалище улучшает акушерские и послеродовые исходы.

Роды — уникальная особенность человека среди млекопитающих, обусловленная необходимостью адаптироваться к прямохождению и эволюционной необходимостью прохождения крупной головы через таз. У людей самые тяжелые роды, возможно, уступающие лишь гиенам. Может ли это быть ключом к пониманию уникальности вагинального микробиома? 

Для большинства женщин репродуктивного возраста доминирование лактобактерий во влагалище желательно, независимо от эволюционной цели или наличия беременности. Дефицит лактобактерий — это дисбиоз, но не болезнь.

Мы пока мало знаем о роли вагинальной микробиоты. Даже на простые вопросы, например, как лактобактерии колонизируют влагалище, до сих пор нет четкого ответа.

Вульвовагинальный микробиом в норме и при патологии

Изменение микробиома чаще всего приводит к вагиниту. Большинство женщин хотя бы раз перенесут кандидоз, а у более половины женщин репродуктивного возраста встречается бессимптомный бактериальный вагиноз (БВ) (рисунки 2А и 2В). Наше понимание причин этих сдвигов (от нормы к колонизации/бессимптомному состоянию, а затем к симптоматическому) ограничено⁸.

Рисунок 2. Микрофотографии препаратов нативного мазка (фазово-контрастная микроскопия 400×).

(А) Нормальные лактобактерии, наличие бластоспор Candida spp. (обведены); (В) Бактериальный вагиноз (отсутствие лактобактерий и избыточный рост анаэробных и факультативных бактерий).

Однако бактериальный профиль влагалища, даже без симптомов, может влиять на риск или защиту. Lactobacillus spp. обычно считаются полезными для здоровья. Но лишь немногие виды доминируют во влагалище. L. iners с меньшим геномом и иным метаболическим профилем часто связана с дисбиозом или переходными состояниями⁹.

Таблица 1. Гинекологические и акушерские состояния и их связь с вульвовагинальным микробиомом.

Несмотря на отсутствие рекомендаций по лечению бессимптомного дисбиоза (например, БВ), он связан с акушерскими и неакушерскими осложнениями, включая повышенный риск ИППП (ВПЧ, ВИЧ)⁸ (таблица 1). При появении эффективных (желательно неантибактериальных) стратегий лечения, скрининг и терапия дисбиоза могут быть оправданы для женщин с повышенным риском ИППП или уже инфицированных ВПЧ. Однако это может оказаться сложнее, чем кажется. Давно признанное сходство БВ с ИППП по характеру течения недавно подтверждено. Новые данные предполагают, что лечение партнеров может потребоваться для снижения частоты рецидивов, что является значительным препятствием для профилактических стратегий¹⁰. 

Бактериальный вагиноз — распространенный синдром, характеризующийся истощением лактобактерий и избыточным ростом анаэробных бактерий, что часто связано с образованием биопленки, способствующей рецидивам после лечения. Состав бактериальной флоры при БВ индивидуален и может меняться со временем¹¹. Современные молекулярные тесты позволяют диагностировать бактериальный вагиноз, и в будущем, по мере углубления знаний о вагинальном микробиоме, они смогут более детально характеризовать его, оценивать резистентность и оптимизировать выбор терапии⁸.

Связь между вагинальным микробиомом и грибами рода Candida сложна и недостаточно изучена. Хотя кандидоз может развиться при любом состоянии вагинального микробиома, он чаще встречается при доминировании лактобактерий (и низком pH)¹².

Дефицит лактобактерий значительно повышает риск ИППП и гинекологических онкозаболеваний, включая поражения верхних отделов половых путей. Однако связь между микробиомом и конкретными болезнями не всегда очевидна. Тем не менее, вероятно, однажды мы сможем оценивать или изменять риск развития рака, особенно рака шейки матки, анализируя вагинальный микробиом¹³.

Хотя интерес и знания о микробиоме вульвы появились недавно, его роль в развитии таких заболеваний, как вульводиния, дерматозы, вульварная интраэпителиальная неоплазия и рак, уже изучается¹⁴-¹⁶.

Что дальше?

Исследования микробиома вульвовагинальной области активно развиваются. Пока мы не поймем микробиом до конца, следует относиться к нему уважительно, признавая уникальность каждой женщины и избегая неоправданного применения антибиотиков и антисептиков. Важно точно диагностировать ИППП и вагиниты, не полагаясь на эмпирический подход. Точная диагностика минимизирует врачебные ошибки, что принесет заметные результаты в долгосрочной перспективе. 

На данном этапе важно различать исследовательскую и клиническую значимость. Мы часто применяем исследовательские методы и концепции в клинике, что ведет к излишним анализам, расходам и лечению. Например, метагеномика полезна в исследованиях, но пока не применима для клинической оценки вагинита.

За последние 20 лет накоплен большой объем информации, которая поможет улучшить медицинское обслуживание женщин, включая диетические рекомендации и пре/пробиотики. Можно ожидать, что эти знания значительно сократят число преждевременных родов, гинекологических онкозаболеваний и рецидивов вагинита и цистита. Дальнейшие шаги будут захватывающими!