Mikrobiota sromu i pochwy: jak może pomóc w praktyce klinicznej?

Perspektywa historyczna

Początki długiej podróży w kierunku poznania mikrobiomu pochwy sięgają końca ^_XIX wieku i można je przypisać Albertowi Döderleinowi. W swojej książce Das Scheidensekret und seine Bedeutung für das Puerperalfieber wskazał on, że pochwa „normalnych”, zdrowych kobiet jest zdominowana przez Gram-dodatnie pałeczki, którym nadał nazwę Lactobacillus acidophilus.

Koncepcja ta nadal kształtuje współczesne interpretacje mikrobiomu pochwy, ale rzeczywistość jest prawdopodobnie znacznie bardziej złożona.

Nadal nie do końca poznano mechanizmy zapalenia pochwy, a jego leczenie ma w dużej mierze charakter empiryczny, chociaż jest to jedna z najczęstszych przyczyn wizyt kobiet u lekarza¹.

W 2011 r. Ravel et al. opublikowali jeden z najważniejszych i rewolucyjnych artykułów dotyczących mikrobiomu pochwy u ludzi. Autorzy artykułu wykazali, że „bezobjawowy” nie jest synonimem „prawidłowego” (co rodzi również pytanie o to, czym jest „prawidłowy” – lub, być może bardziej precyzyjnie, „optymalny” – mikrobiom pochwy) oraz że istnieją znaczące różnice w zależności od pochodzenia etnicznego².

Różnorodność jest regułą w przyrodzie, ale ludzka pochwa wydaje się być wyjątkiem. Przyjęty za „optymalny” mikrobiom pochwy jest zdominowany przez jeden lub dwa gatunki pałeczek kwasu mlekowego (niska różnorodność alfa). W przypadku innych narządów lub obszarów anatomicznych dominacja jednego gatunku jest zwykle równoznaczna z chorobą (zakażeniem). Analogiczna sytuacja w dowolnym ekosystemie stanowi ostatni krok przed jego degeneracją (np. monokultury roślin nigdy nie występują w naturze, a jeśli zostaną stworzone sztucznie, muszą być ograniczone w czasie). Możemy szukać dalszych wyjaśnień dla tej pozornej „anomalii” (lub „wyjątku”) w naturze, ale wydaje się, że prowadzi to donikąd.

Czy zamiast tego, aby zrozumieć tę pozorną biologiczną anomalię, powinniśmy zmienić perspektywę i zbadać pule genów, a nie gatunki lub rodzaje?

Ostatecznym celem istot żywych wydaje się być przekazywanie genów następnym pokoleniom i ten pierwotny „instynkt” jest w dużej mierze motorem ewolucji. Dlatego można rozsądnie przyjąć, że ludzki mikrobiom pochwy powinien być integralną częścią produktu końcowego ewolucji pod względem optymalizacji procesów rozrodczych. Oto czego możemy się spodziewać, jeśli to założenie jest poprawne:

1. zgodność ewolucyjna (jak wykazano, na przykład, w przypadku jelit);
2. wszelkie różnice powinny być mniej lub bardziej łatwo wytłumaczalne (proces kojarzenia, dieta, położenie geograficzne itp.) oraz, oczywiście,
3. większe podobieństwo u blisko spokrewnionych gatunków.

Co zaskakujące, żadna z tych trzech przesłanek nie jest spełniona. W przyrodzie filogeneza nie ma związku z pH pochwy (co jest bardzo pośrednim markerem składu mikrobiomu pochwy), a dominacja pałeczek kwasu mlekowego jest wyjątkowa dla gatunku ludzkiego. Nawet porównując ludzi z innymi naczelnymi, różnice są ogromne i obecnie niełatwe do wyjaśnienia^3,4. Co sprawia, że ludzka pochwa jest tak wyjątkowa? Czy jest to efekt przypadkowych zdarzeń, czy też ewolucyjne następstwo ciągłego cyklu jajnikowego, wysokiego ryzyka otarć lub infekcji przy urodzeniu, czy może skutek wpływu rolnictwa i wynikającego z tego wysokiego spożycia skrobi³?

Mikrobiom i ciąża

Jedna kwestia wydaje się bezsprzeczna: pałeczki kwasu mlekowego mają fundamentalne znaczenie dla powodzenia ciąży – ale nie do końca wiadomo, czy to samo dotyczy zajścia w ciążę⁵.

Z dostępnych danych jednoznacznie wynika, że jeśli pochwa nie jest zdominowana przez pałeczki kwasu mlekowego podczas ciąży, wiąże się to z powikłaniami położniczymi i połogowymi, w tym przedwczesnym porodem, przedwczesnym pęknięciem błon płodowych i zakażeniami połogowymi (rys. 1). Warto zauważyć, że co roku milion dzieci umiera z powodu powikłań związanych z wcześniactwem⁶.

Powtarzamy z przyzwyczajenia, że pałeczki kwasu mlekowego pełnią rolę ochronną i że ich obecność jest pożądana, ale założenie to oznacza, że musimy zignorować pewne oczywiste fakty, takie jak to, że ich dominacja nie występuje u dzieci, w okresie karmienia piersią ani u kobiet po menopauzie. Dlatego można teoretyzować, że nasza symbiotyczna relacja z pałeczkami kwasu mlekowego służy określonym celom w okresie rozrodczym. Możemy uznać, że cele te obejmują zmniejszenie ryzyka infekcji przenoszonych drogą płciową (STI) (które stanowią zagrożenie dla powodzenia reprodukcji i potomstwa), wstępujących zakażeń narządów płciowych (i w konsekwencji poronienia, urodzenia martwego i przedwczesnego porodu), a także powikłań połogowych. Mikrobiom wydaje się odgrywać mniejszą rolę w procesie zajścia w ciążę. Na przykład, nie wydaje się, aby populacje charakteryzujące się wysoką częstością występowania dysbiozy pochwy były mniej płodne⁷.

Rys. 1. Dominację pałeczek kwasu mlekowego w pochwie wiąże się z korzystnymi wynikami położniczymi i połogowymi

Podobnie wpływ mikrobiomu szyjki macicy i pochwy na wyniki leczenia niepłodności również pozostaje niejasny⁵.

edną z największych różnic ewolucyjnych między ludźmi a innymi ssakami jest sposób porodu – trudna równowaga między dużym obwodem główki noworodka a koniecznością jej przejścia przez miednicę przystosowaną do poruszania się na dwóch nogach. Poród u ludzi należy do najtrudniejszych – trudniejszy może być jedynie u hien. Czy właśnie to może być kluczem do zrozumienia wyjątkowego charakteru mikrobiomu pochwy u ludzi? Niezależnie od celu ewolucyjnego dla większości kobiet w wieku rozrodczym, nawet niebędących w ciąży, dominacja pałeczek kwasu mlekowego w pochwie jest stanem pożądanym. Niemniej jednak brak pałeczek kwasu mlekowego, mimo, że stanowi stan dysbiotyczny, nie jest równoznaczny z chorobą.

Nasze zrozumienie roli mikrobioty pochwy jest nadal bardzo ograniczone. Nawet pozornie proste pytania, np. w jaki sposób bakterie Lactobacillus kolonizują pochwę, wciąż pozostają bez jednoznacznych odpowiedzi.

Mikrobiom sromu i pochwy w zdrowiu i chorobie

Najbardziej zauważalnym skutkiem zmienionego mikrobiomu jest zapalenie pochwy. Większość kobiet przechodzi co najmniej jeden epizod kandydozy, a w niektórych populacjach ponad połowa kobiet w wieku rozrodczym cierpi na bakteryjne zapalenie pochwy (BV), które przez większość czasu przebiega bezobjawowo (rys. 2A i 2B). Nie do końca rozumiemy, co steruje tymi zmianami (stan „normalny” – kolonizacja / stan bezobjawowy – objawowy)⁸.

Rys. 2. Mikrofotografie preparatów mikroskopowych w kropli płynu (kontrast fazowy 400x)

(A) Prawidłowe pałeczki kwasu mlekowego, obecność blastospor Candida spp. (okrąg); (B) Waginoza bakteryjna (brak pałeczek kwasu mlekowego oraz przerost bakterii beztlenowych i fakultatywnych).

Niemniej jednak profil bakteryjny pochwy, niezależnie od objawów, może wpływać na różne profile ryzyka lub ochrony. Ogólnie uważa się, że Lactobacillus przynoszą korzyści zdrowotne. Jednak nie wszystkie gatunki są sobie równe i tylko ograniczona liczba istniejących gatunków zwykle dominuje w pochwie. L. iners, o znacznie mniejszym genomie i innym profilu metabolicznym, jest zwykle związany ze stanami dysbiotycznymi lub przejściowym⁹.

Tabela 1. Problemy ginekologiczne i położnicze oraz ich powiązania z mikrobiomem sromu i pochwy

Chociaż nie ma aktualnych zaleceń dotyczących leczenia dysbiozy bezobjawowej (np. BV), wiąże się ona z powikłaniami położniczymi i niepołożniczymi (w tym ryzykiem nabycia STI [HPV, HIV])⁸ (Tabela 1).

. Kiedy dostępne będą skuteczne (najlepiej nieantybiotykowe) strategie, wskazane może być badanie przesiewowe i leczenie dysbiozy u kobiet z podwyższonym ryzykiem infekcji przenoszonych drogą płciową, a nawet u osób zakażonych HPV. Może się to jednak okazać bardziej skomplikowane, niż się wydaje. Zachowanie BV przypominające infekcję przenoszoną drogą płciową jest znane od dawna, ale zostało to potwierdzone najnowszymi danymi, które sugerują również, że ograniczenie nawrotów może wymagać leczenia partnerów, co może stanowić dużą przeszkodę dla strategii zapobiegania¹⁰.

BV to często występujący zespół, w którym dochodzi do zmniejszenia liczebności pałeczek kwasu mlekowego i przerostu kilku ściśle i fakultatywnie beztlenowych bakterii związanych z tworzeniem biofilmu, który wydaje się przyczyniać do częstych nawrotów po leczeniu. Skład BV jest zmienny w zależności od kobiety – a prawdopodobnie zmienia się nawet u tej samej kobiety w czasie¹¹. Obecnie możliwe jest zdiagnozowanie BV za pomocą testów molekularnych, ale oczekuje się, że wraz z rosnącą wiedzą na temat mikrobiomu pochwy, testy te pozwolą na „profilowanie” BV, ocenę oporności i bardziej racjonalny wybór leczenia⁸.

Związek między Candida spp. a mikrobiomem pochwy jest bardzo złożony i jeszcze wiele brakuje, aby został w pełni poznany. Chociaż kandydoza może wystąpić niezależnie od rodzaju mikrobiomu pochwy, jest bardziej powszechna w przypadku dominacji pałeczek kwasu mlekowego (i wynikającego z tego niskiego pH)¹².

Kilka schorzeń ginekologicznych zostało powiązanych z pewnymi cechami mikrobiomu i, niemal systematycznie, zmniejszenie liczby pałeczek kwasu mlekowego wiąże się ze zwiększonym ryzykiem infekcji przenoszonych drogą płciową i nowotworów ginekologicznych (nawet górnych dróg rodnych). Jednak związek przyczynowy między odchyleniami mikrobiomu, a konkretnymi schorzeniami nie zawsze jest prosty. Mimo to można oczekiwać, że pewnego dnia będziemy mogli ocenić lub modulować ryzyko nowotworu poprzez ocenę mikrobiomu pochwy – zwłaszcza w przypadku raka szyjki macicy¹³.

Zainteresowanie mikrobiomem sromu i wiedza na ten temat są nowsze, a ilość dostępnych danych jest niewielka. Trwają badania dotyczące jego roli w takich jednostkach jak wulwodynia, dermatozy sromu, śródnabłonkowa neoplazja sromu i nowotwory^14-16.

Co dalej?

Dokonuje się ogromnych postępów w zrozumieniu mikrobiomu sromu i pochwy. Zanim jednak w pełni go poznamy, możemy zacząć od poszanowania jego funkcji, uznania, że każda kobieta jest wyjątkowa (a ta wyjątkowość może się zmieniać), unikania niepotrzebnego stosowania antybiotyków i środków antyseptycznych oraz właściwego diagnozowania chorób przenoszonych drogą płciową i zapaleń pochwy, zamiast polegać na podejściu empirycznym. Trafna diagnoza pozwoli zminimalizować błędne terapie, co może przynieść długoterminowe korzyści.

Na tym etapie konieczne jest rozróżnienie między tym, co jest badane, a tym, co jest istotne kliniczne. Jesteśmy w trakcie procesu uczenia się oraz prób stosowania technik i koncepcji badawczych w praktyce klinicznej, w której często dochodzi do niepotrzebnych badań, wydatków i leczenia – np. metagenomika jest bardzo przydatnym narzędziem badawczym, ale obecnie nie jest wykorzystywana w klinicznej ocenie zapalenia pochwy.

W ciągu ostatnich dwudziestu lat zebraliśmy ogromną ilość informacji, które niebawem przełożą się na lepszą opiekę zdrowotną dla kobiet, w tym konkretne zalecenia dietetyczne oraz pre- i probiotyki. Można się spodziewać, że zgromadzona wiedza znacznie zmniejszy liczbę przedwczesnych porodów, nowotworów ginekologicznych, a także nawrotów zapalenia pochwy i pęcherza moczowego.

Kolejne etapy tej podróży będą bez wątpienia wyjątkowo ekscytujące!