Мутационная подпись E. coli при колоректальном раке

Vignette

Группа исследователей показала, как определенные генотоксические штаммы Escherichia coli вызывают повреждение ДНК, увеличивая риск развития колоректального рака. Возможно ли будет контролировать этот процесс в будущем?

 

Хотя ряд видов микроорганизмов в составе кишечной микробиоты связан с развитием колоректального рака (КРР), прямая роль бактерий в возникновении канцерогенных мутаций пока не продемонстрирована. Например, в кале пациентов с КРР определенные бактерии, в том числе генотоксические штаммы E.coli, выявляют чаще, чем у здоровых людей (60% и 20% соответственно). У этих бактерий в ДНК присутствует участок под названием pks (поликетид-нерибосомальный пептид-синтазный оперон), который кодирует ферменты для синтеза колибактина, токсина, способного вызывать повреждение ДНК.

Мутационная подпись ex vivo...

В течение пяти месяцев группа исследователей многократно вводила в просвет кишечных органоидов* человека генотоксическую E. coli (pks+ E. coli). Секвенирование генома органоида до и после экспозиции бактерии показало, что колибактин вызывает мутацию (рекомбинацию между двумя цепями ДНК) в строго определенном участке генома. Затем данная мутация была «исправлена» клетками органоида за счет замены одного основания (SBS) или вставки/делеции (ID) на основании распознаваемых паттернов. Два данных типа исправления мутации под названиями SBS-pks и ID-pks не присутствовали в органоидах, в которые вводили негенотоксические штаммы E. coli или обычный краситель. Таким образом, они представляют собой мутационную подпись pks+ E. coli.

...подтверждена у человека

Оставалось удостовериться, что подписи SBS-pks и ID-pks присутствуют в опухолях человека. На основании данных, полученных при исследовании более 5000 опухолей, охватывающих десятки разных типов рака, SBS-pks и ID-pks значительно чаще выявляли в метастазах колоректального рака, чем при других типах рака. Более того, анализ семи когорт пациентов с КРР показал, что 2,4% мутаций, наиболее часто приводивших к КРР, являлись колибактин-индуцированными. Многие из этих мутаций затрагивали ген APC, предотвращающий неконтролируемую пролиферацию клеток.

Профилактика колоректального рака?

Другая группа исследователей ранее обнаружила эти мутационные подписи в кишечных криптах здоровых людей. Данные находки указывают, что мутагенез происходит в здоровой толстой кишке у людей, в состав микробиоты которых входят генотоксические штаммы E. coli pks+, в результате чего возрастает риск развития колоректального рака. В данную когорту также вошли несколько случаев урогенитального рака и рака головы и шеи с подписью pks, на основании чего можно предположить, что pks+ E. coli может действовать и за пределами кишечника. Таким образом, снижению риска развития рака у большого количества людей может способствовать выявление и подавление pks+ E. coli, а также пересмотр состава пробиотиков, содержащих штаммы с pks.

 

* Органоиды — это новые ex vivo модели органов, занимающие промежуточное положение между моделями in vivo и культурами клеток in vitro. Их получают из стволовых или частично дифференцированных клеток, которые самоорганизуются в функциональную ткань в адаптированной трехмерной среде.

 

 

Источники:

Pleguezuelos-Manzano C, Puschhof J, Huber AR et al. Mutational signature in colorectal cancer caused by genotoxic pks+ E. coli. Nature. 2020 Feb 27.