Микробиота кишечника и стрессовые расстройства

СТРЕССОВЫЕ РАССТРОЙСТВА

Психические расстройства — это хронические изнурительные состояния, которые значительно ухудшают повседневную деятельность и входят в десятку наиболее распространенных заболеваний в мире [1]. Совокупность стрессовых факторов окружающей среды и психологической травмы могут стать причиной возникновения посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), большого депрессивного расстройства (БДР) и тревожных расстройств [2, 3]. Эти состояния приводят к увеличению смертности и снижению ожидаемой продолжительности жизни, сопровождаются осложнениями и вариабельно отвечают на медикаментозное лечение первой линии. Отсутствие клинически значимых биомаркеров для этих расстройств еще больше осложняет их диагностику и лечение. Чтобы облегчить разработку новых терапевтических стратегий и возможных методов лечения, следует глубже понять биологические механизмы, лежащие в основе этих расстройств.

ОСЬ МИКРОБИОМ — КИШЕЧНИК — ГОЛОВНОЙ МОЗГ (МКГ)

«Микробиота» — термин, относящийся к триллионам микроорганизмов, живущих внутри и на поверхности нашего тела. Совокупность этих микроорганизмов и их генов составляет микробиом человека. Микробиом кишечника, играющий важную роль в поддержании различных физиологических функций организма, представляет собой динамическую систему, на состав которой влияют многочисленные факторы, включая генотип, возраст, питание и этническую принадлежность [4-6]. Ось «микробиом — кишечник — головной мозг» (МКГ) представляет собой сложную двунаправленную систему связи между микробиомом кишечника, собственно кишечником и центральной нервной системой (ЦНС) (рис. 1).

Блуждающий нерв — основной парасимпатический нерв вегетативной нервной системы — обуславливает прямое и двунаправленное взаимодействие между кишечником, головным мозгом и энтеральной нервной системой. Косвенные связи в пределах оси МКГ принимают различные формы. Микробиота продуцирует ряд молекул, включая нейромедиаторы и метаболиты, которые действуют в разных Блуждающий нерв — основной парасимпатический нерв вегетативной нервной системы — обуславливает прямое и двунаправленное взаимодействие между кишечником, головным мозгом и энтеральной нервной системой. Косвенные связи в пределах оси МКГ принимают различные формы. Микробиота продуцирует ряд молекул, включая нейромедиаторы и метаболиты, которые действуют в разных

У животных уровни КЦЖК, образуемых в результате бактериальной ферментации неперевариваемых полисахаридов, изменялись под воздействием хронического стресса и при депрессивных состояниях. КЦЖК участвуют в ряде регуляторных функций, включая модуляцию активности и целостности кишечника, а также активацию микроглии (клеток врожденного иммунитета в головном мозге, играющих важную роль в регуляции выживаемости и функционирования нейронов). КЦЖК способны проникать через ГЭБ и влиять на функции мозга.

Известно, что микробиом кишечника играет важную роль в развитии компонентов периферической и центральной иммунной системы, а новые данные показывают связь между повышенным воспалением и стрессовыми расстройствами. Дисбаланс микробного состава кишечника может нарушить целостность кишечного эпителия [8], повышая его проницаемость и облегчая транслокацию бактерий или бактериальных компонентов через эпителиальный барьер в системный кровоток. Это способствует образованию слабого воспалительного фона, что стимулирует повышенную экспрессию провоспалительных цитокинов. Провоспалительные цитокины могут стимулировать гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковую ось (ГГНО), что приводит к выделению кортизола, который может дополнительно повысить проницаемость кишечника. Действительно, при стрессовых расстройствах были зарегистрированы признаки дисфункции кишечного и гематоэнцефалического барьеров.

ИССЛЕДОВАНИЕ КИШЕЧНОГО МИКРОБИОМА ПРИ СТРЕССОВЫХ РАССТРОЙСТВАХ: РЕЗУЛЬТАТЫ ДОКЛИНИЧЕСКИХ И КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Результаты нескольких доклинических исследований подтверждают идею о связи между составом кишечного микробиома и стрессовыми расстройствами. Исследования на микробиологически стерильных (т. е. не содержащих в организме микробов) животных сыграли решающую роль в нашем понимании оси МКГ. Sudo и соавт. [9] одними из первых наблюдали избыточную реакцию на острый стресс в виде повышения уровня кортикостерона у стерильных мышей по сравнению с контрольными животными. Этот избыточный ответ со стороны ГГНО удавалось нормализовать после колонизации кишечника стерильных мышей с помощью Bifidobacterium infantum. Исследования также показали возможность переноса тревожного фенотипа между двумя штаммами мышей с помощью трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ) [10]. Еще в нескольких исследованиях сообщалось о развитии депрессивного и тревожного поведения и изменении функционирования нейроэндокринно-иммунных сигнальных путей у грызунов с обедненной микробиотой, которым проводили ТФМ от людей с диагнозом БДР. Это указывает на причинно-следственную связь между микробиотой кишечника и развитием депрессивного поведения [11-13]. Исследования на животных также показали, что стресс может вызвать длительные изменения в микробиоме кишечника. Так, в двух недавних исследованиях сообщалось о постепенном снижении относительного содержания Akkermansia muciniphila в микробиоме кишечника подвергаемых стрессу животных по сравнению с контрольными животными [14, 15]. Обнаружено, что A. muciniphila и компоненты их внешней мембраны (Amuc_1100) уменьшают депрессивное поведение и повышают уровни 5-ГТ в кровотоке.

На данный момент проведено относительно мало клинических исследований по оценке связи между микробиомом кишечника и стрессовыми расстройствами. Единственные опубликованные данные о характеристиках микробиома кишечника при ПТСР принадлежат нашей исследовательской команде [16]. Показано, что группа из четырех родов бактерий позволяет предсказать развитие ПТСР с точностью до 66,4%. Кроме того, диагноз БДР ассоциировался с повышенной относительной распространенностью филума Bacteroidetes в кале. Другие исследования показывают, что бактериальные сообщества, ассоциированные с депрессией и тревожными расстройствами, характеризуются более высокой относительной распространенностью таксонов, индуцирующих провоспалительный фон, и меньшей распространенностью бактерий, продуцирующих КЦЖК [17].

Эта область исследований еще находится в зачаточном состоянии и ограничена отсутствием стандартизации в подходах к анализу микробиома кишечника, начиная от взятия образцов и заканчивая оцениваемыми характеристиками. Во многих случаях в рассмотренных выше исследованиях не учитывались факторы, способные затруднить интерпретацию результатов, включая питание, применение лекарственных препаратов, этническую принадлежность и генотип. Кроме того, большинство исследований были перекрестными, что ограничивало возможность отделить причины от следствий, и лишь в единичных изучались потенциальные механизмы, лежащие в основе рассматриваемых ассоциаций.

МОДУЛЯЦИЯ ОСИ МКГ: ПРОБИОТИКИ

Микробиом кишечника отвечает на различные воздействия, т. е. поддается модуляции, что открывает возможности поиска маркеров микробиома кишечника, связанных со стрессовыми расстройствами. Пробиотики — живые микроорганизмы, которые при введении в достаточных количествах приносят пользу здоровью человека. В свою очередь, психобиотики — это пробиотики, которые благоприятно влияют на психическое здоровье, восприятие и поведение. В недавних работах отмечается умеренное положительное влияние психобиотиков на депрессивные и тревожные симптомы как у пациентов, так и у здоровых людей [18]. Однако результаты этих исследований нужно интерпретировать с осторожностью, поскольку они различаются в плане состава и дозировки пробиотиков, анализируемых характеристик (клинический фенотип и степень тяжести депрессии / тревоги) и времени наблюдения за участниками. Кроме того, преимущества психобиотиков по сравнению с антидепрессантами и взаимодействие с ними еще не были широко изучены, хотя часть доклинических данных позволяет предположить, что некоторые пробиотики оказывают антидепрессивное действие, не уступающее, а иногда и превосходящее эффекты антидепрессантов первой линии [19]. Такие психобиотики в сочетании с антидепрессантами могут быть особенно полезны пациентам с депрессией, резистентной к лечению.