Микробиота кишечника и стрессовые расстройства
Обзорная статья
Проф. Шан М. Дж. Хеммингс (Sian M. J. Hemmings)
Кафедра психиатрии медицинского факультета Университета Стелленбош, Тайгерберг, Южная Африка
- Наши публикации
- Об институте
- Конгрессы
-
Инфографика
Следите за сообществом микробиоты
- Непрерывного Медицинского Образования
Раздел для широкой публики
Найдите здесь свое выделенное место
en_sources_title
en_sources_text_start en_sources_text_end
Делиться - значит заботиться
Возможно, эта тема заинтересует ваших коллег. Почему бы не поделиться ею?
Разделы

Об этой статье
Стрессовые расстройства, включая посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), большое депрессивное расстройство (БДР) и тревожные расстройства — часто встречающиеся психические нарушения, в основе которых лежит патологическая реакция на стресс. Эти расстройства очень многогранны, но все они, как правило, тяжело переносятся, вызывают различные осложнения и даже могут приводить к смерти. Собрано немало данных о роли микробиоты кишечника в развитии психических расстройств, в том числе связанных со стрессом. Определение специфического микробного профиля кишечника может выявить надежные биомаркеры рисков, связанных с заболеванием, и позволит на их основе прогнозировать вероятность развития нарушений. Кроме того, микробиота кишечника легко поддается воздействию и может помочь в облегчении симптомов стрессовых расстройств. В статье рассматриваются последние данные о возможном участии двунаправленной оси «микробиом — кишечник — головной мозг» в развитии стрессовых расстройств, таких как ПТСР, тревожные расстройства и БДР.
СТРЕССОВЫЕ РАССТРОЙСТВА
Психические расстройства — это хронические изнурительные состояния, которые значительно ухудшают повседневную деятельность и входят в десятку наиболее распространенных заболеваний в мире [1]. Совокупность стрессовых факторов окружающей среды и психологической травмы могут стать причиной возникновения посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), большого депрессивного расстройства (БДР) и тревожных расстройств [2, 3]. Эти состояния приводят к увеличению смертности и снижению ожидаемой продолжительности жизни, сопровождаются осложнениями и вариабельно отвечают на медикаментозное лечение первой линии. Отсутствие клинически значимых биомаркеров для этих расстройств еще больше осложняет их диагностику и лечение. Чтобы облегчить разработку новых терапевтических стратегий и возможных методов лечения, следует глубже понять биологические механизмы, лежащие в основе этих расстройств.
ОСЬ МИКРОБИОМ — КИШЕЧНИК — ГОЛОВНОЙ МОЗГ (МКГ)
«Микробиота» — термин, относящийся к триллионам микроорганизмов, живущих внутри и на поверхности нашего тела. Совокупность этих микроорганизмов и их генов составляет микробиом человека. Микробиом кишечника, играющий важную роль в поддержании различных физиологических функций организма, представляет собой динамическую систему, на состав которой влияют многочисленные факторы, включая генотип, возраст, питание и этническую принадлежность [4-6]. Ось «микробиом — кишечник — головной мозг» (МКГ) представляет собой сложную двунаправленную систему связи между микробиомом кишечника, собственно кишечником и центральной нервной системой (ЦНС) (рис. 1).

Блуждающий нерв — основной парасимпатический нерв вегетативной нервной системы — обуславливает прямое и двунаправленное взаимодействие между кишечником, головным мозгом и энтеральной нервной системой. Косвенные связи в пределах оси МКГ принимают различные формы. Микробиота продуцирует ряд молекул, включая нейромедиаторы и метаболиты, которые действуют в разных Блуждающий нерв — основной парасимпатический нерв вегетативной нервной системы — обуславливает прямое и двунаправленное взаимодействие между кишечником, головным мозгом и энтеральной нервной системой. Косвенные связи в пределах оси МКГ принимают различные формы. Микробиота продуцирует ряд молекул, включая нейромедиаторы и метаболиты, которые действуют в разных
У животных уровни КЦЖК, образуемых в результате бактериальной ферментации неперевариваемых полисахаридов, изменялись под воздействием хронического стресса и при депрессивных состояниях. КЦЖК участвуют в ряде регуляторных функций, включая модуляцию активности и целостности кишечника, а также активацию микроглии (клеток врожденного иммунитета в головном мозге, играющих важную роль в регуляции выживаемости и функционирования нейронов). КЦЖК способны проникать через ГЭБ и влиять на функции мозга.
Известно, что микробиом кишечника играет важную роль в развитии компонентов периферической и центральной иммунной системы, а новые данные показывают связь между повышенным воспалением и стрессовыми расстройствами. Дисбаланс микробного состава кишечника может нарушить целостность кишечного эпителия [8], повышая его проницаемость и облегчая транслокацию бактерий или бактериальных компонентов через эпителиальный барьер в системный кровоток. Это способствует образованию слабого воспалительного фона, что стимулирует повышенную экспрессию провоспалительных цитокинов. Провоспалительные цитокины могут стимулировать гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковую ось (ГГНО), что приводит к выделению кортизола, который может дополнительно повысить проницаемость кишечника. Действительно, при стрессовых расстройствах были зарегистрированы признаки дисфункции кишечного и гематоэнцефалического барьеров.
Показано, что системное введение липополисахаридов (ЛПС), основного компонента наружной мембраны грамотрицательных бактерий, вызывает острое тревожное состояние, а также усиление депрессивных симптомов и когнитивных нарушений. Помимо этого, индуцированное ЛПС повышение уровней провоспалительных цитокинов изменяет активность нейронов в лимбической области головного мозга. ЛПС также индуцируют повышенное образование цитокинов в ЦНС, нарушая целостность и увеличивая проницаемость ГЭБ.
ИССЛЕДОВАНИЕ КИШЕЧНОГО МИКРОБИОМА ПРИ СТРЕССОВЫХ РАССТРОЙСТВАХ: РЕЗУЛЬТАТЫ ДОКЛИНИЧЕСКИХ И КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Результаты нескольких доклинических исследований подтверждают идею о связи между составом кишечного микробиома и стрессовыми расстройствами. Исследования на микробиологически стерильных (т. е. не содержащих в организме микробов) животных сыграли решающую роль в нашем понимании оси МКГ. Sudo и соавт. [9] одними из первых наблюдали избыточную реакцию на острый стресс в виде повышения уровня кортикостерона у стерильных мышей по сравнению с контрольными животными. Этот избыточный ответ со стороны ГГНО удавалось нормализовать после колонизации кишечника стерильных мышей с помощью Bifidobacterium infantum. Исследования также показали возможность переноса тревожного фенотипа между двумя штаммами мышей с помощью трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ) [10]. Еще в нескольких исследованиях сообщалось о развитии депрессивного и тревожного поведения и изменении функционирования нейроэндокринно-иммунных сигнальных путей у грызунов с обедненной микробиотой, которым проводили ТФМ от людей с диагнозом БДР. Это указывает на причинно-следственную связь между микробиотой кишечника и развитием депрессивного поведения [11-13]. Исследования на животных также показали, что стресс может вызвать длительные изменения в микробиоме кишечника. Так, в двух недавних исследованиях сообщалось о постепенном снижении относительного содержания Akkermansia muciniphila в микробиоме кишечника подвергаемых стрессу животных по сравнению с контрольными животными [14, 15]. Обнаружено, что A. muciniphila и компоненты их внешней мембраны (Amuc_1100) уменьшают депрессивное поведение и повышают уровни 5-ГТ в кровотоке.
На данный момент проведено относительно мало клинических исследований по оценке связи между микробиомом кишечника и стрессовыми расстройствами. Единственные опубликованные данные о характеристиках микробиома кишечника при ПТСР принадлежат нашей исследовательской команде [16]. Показано, что группа из четырех родов бактерий позволяет предсказать развитие ПТСР с точностью до 66,4%. Кроме того, диагноз БДР ассоциировался с повышенной относительной распространенностью филума Bacteroidetes в кале. Другие исследования показывают, что бактериальные сообщества, ассоциированные с депрессией и тревожными расстройствами, характеризуются более высокой относительной распространенностью таксонов, индуцирующих провоспалительный фон, и меньшей распространенностью бактерий, продуцирующих КЦЖК [17].
Эта область исследований еще находится в зачаточном состоянии и ограничена отсутствием стандартизации в подходах к анализу микробиома кишечника, начиная от взятия образцов и заканчивая оцениваемыми характеристиками. Во многих случаях в рассмотренных выше исследованиях не учитывались факторы, способные затруднить интерпретацию результатов, включая питание, применение лекарственных препаратов, этническую принадлежность и генотип. Кроме того, большинство исследований были перекрестными, что ограничивало возможность отделить причины от следствий, и лишь в единичных изучались потенциальные механизмы, лежащие в основе рассматриваемых ассоциаций.
A. muciniphila — грамотрицательная анаэробная бактерия, обнаруживаемая главным образом в слизистой оболочке кишечника. Она играет роль в поддержании целостности кишечного барьера, а также в процессах иммунной и метаболической регуляции.
МОДУЛЯЦИЯ ОСИ МКГ: ПРОБИОТИКИ
Микробиом кишечника отвечает на различные воздействия, т. е. поддается модуляции, что открывает возможности поиска маркеров микробиома кишечника, связанных со стрессовыми расстройствами. Пробиотики — живые микроорганизмы, которые при введении в достаточных количествах приносят пользу здоровью человека. В свою очередь, психобиотики — это пробиотики, которые благоприятно влияют на психическое здоровье, восприятие и поведение. В недавних работах отмечается умеренное положительное влияние психобиотиков на депрессивные и тревожные симптомы как у пациентов, так и у здоровых людей [18]. Однако результаты этих исследований нужно интерпретировать с осторожностью, поскольку они различаются в плане состава и дозировки пробиотиков, анализируемых характеристик (клинический фенотип и степень тяжести депрессии / тревоги) и времени наблюдения за участниками. Кроме того, преимущества психобиотиков по сравнению с антидепрессантами и взаимодействие с ними еще не были широко изучены, хотя часть доклинических данных позволяет предположить, что некоторые пробиотики оказывают антидепрессивное действие, не уступающее, а иногда и превосходящее эффекты антидепрессантов первой линии [19]. Такие психобиотики в сочетании с антидепрессантами могут быть особенно полезны пациентам с депрессией, резистентной к лечению.
Заключение
Все больше исследований доказывают, что микробиом кишечника изменяется при стрессовых расстройствах. Хотя в этой области еще предстоит большая работа, определение специфического микробного профиля кишечника, связанного с развитием стрессовых расстройств, может помочь выявить надежные биомаркеры рисков, связанных с заболеванием, которые позволят прогнозировать вероятность развития этих расстройств. Микробиом кишечника легко поддается манипуляциям и может помочь в облегчении симптомов ПТСР, БДР и тревожных расстройств.
• 1. GBD 2019 Mental Disorders Collaborators. Global, regional, and national burden of 12 mental disorders in 204 countries and territories, 1990–2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Psychiatry 2022; 9: 137-50.
• 2. van Praag HM. Can stress cause depression? Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2004; 28: 891-907.
• 3. Shin LM, Liberzon I. The neurocircuitry of fear, stress, and anxiety disorders. Neuropsychopharmacol 2010; 35: 169-91.
• 4. De Filippo C, Cavalieri D, Di Paola M, Ramazzotti M, Poullet JB, Massart S, et al. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 14691-6.
• 5. Schnorr SL, Candela M, Rampelli S, Centanni M, Consolandi C, Basaglia G. Gut microbiome of the Hadza hunter-gatherers. Nat Commun 2014; 5: 3564.
• 6. Ayeni FA, Biagi E, Rampelli S, et al. Infant and Adult Gut Microbiome and Metabolome in Rural Bassa and Urban Settlers from Nigeria. Cell Rep 2018; 23: 3056-67.
• 7. Clarke G, Grenham S, Scully P, et al. The microbiome-gut-brain axis during early life regulates the hippocampal serotonergic system in a sex-dependent manner. Molecular Psychiatry 2013; 18: 666-73.
• 8. Desbonnet L, Garrett L, Clarke G, Kiely B, Cryan JF, Dinan TG. Effects of the probiotic Bifidobacterium infantis in the maternal separation model of depression. Neuroscience 2010; 170: 1179-88.
• 9. Sudo N, Chida Y, Aiba Y, Sonoda J, Oyama N, Yu XN. Postnatal microbial colonization programs the hypothalamic-pituitary-adrenal system for stress response in mice. J Physiol 2004; 558: 263-75.
• 10. Bercik P, Denou E, Collins J, et al. The intestinal microbiota affect central levels of brain-derived neurotropic factor and behavior in mice. Gastroenterology 2011; 141: 599-609.
• 11. Kelly JR, Borre Y, O’ Brien C, Patterson E, El Aidy S, Deane J, et al. Transferring the blues: Depression-associated gut microbiota induces neurobehavioural changes in the rat. J Psychiatr Res 2016; 82: 109-18.
• 12. Liu S, Guo R, Liu F, Yuan Q, Yu Y, Ren F. Gut microbiota regulates depression-like behavior in rats through the neuroendocrine-immune-mitochondrial pathway. Neuropsychiatr Dis Treat 2020; 16: 859-69.
• 13. Zheng P, Zeng B, Zhou C, et al. Gut microbiome remodeling induces depressive-like behaviors through a pathway mediated by the host’s metabolism. Mol Psychiatry 2016; 21: 786-96.
• 14. Hoke A, Chakraborty N, Gautam A, Hammamieh R, Jett M. Acute and delayed effects of stress eliciting post-traumatic stress-like disorder differentially alters fecal microbiota composition in a male mouse model. Front Cell Infect Microbiol 2022; 12: 810815.
• 15. Pascual Cuadrado D, Todorov H, Lerner R, et al. Long-term molecular differences between resilient and susceptible mice after a single traumatic exposure. Br J Pharmacol 2022; 179: 4161-80.
• 16. Malan-Muller S, Valles-Colomer M, Foxx CL, et al. Exploring the relationship between the gut microbiome and mental health outcomes in a posttraumatic stress disorder cohort relative to trauma-exposed controls. Eur Neuropsychopharmacol 2022; 56: 24-38.
• 17. Simpson CA, Diaz-Arteche C, Eliby D, Schwartz OS, Simmons JG, Cowan CSM. The gut microbiota in anxiety and depression - A systematic review. Clin Psychol Rev 2021;83: 101943.
• 18. Alli SR, Gorbovskaya I, Liu JCW, Kolla NJ, Brown L, Müller DJ. The gut microbiome in depression and potential benefit of prebiotics, probiotics and synbiotics: a systematic review of clinical trials and observational studies. Int J Mol Sciences 2022; 23: 4494.
• 19. Ra Y, Eu P, Ev V, Mv O, Mv M, Gi K, et al. A Multi-strain potential probiotic formulation of GABA-producing Lactobacillus plantarum 90sk and Bifidobacterium adolescentis 150 with antidepressant effects. Probiotics and Antimicrobial Proteins 2020; 12: 973-9.