Иммуннорегулирующие эффекты разнообразия грибковых штаммов при воспалительных заболеваниях кишечника

ЧТО МЫ УЖЕ ЗНАЕМ?

Исследования, основанные на подробном секвенировании кишечной микобиоты в нескольких когортах пациентов , убедительно доказывают, что «грибковый дисбиоз» представляет собой одно из уникальных проявлений хронических воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) [2], наиболее частыми формами которых являются болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК), распространенные среди миллионов людей во всем мире. Антитела против Saccharomyces cerevisiae (ASCA), связывающие маннаны клеточной стенки грибов, различаются в зависимости от подтипа ВЗК. Например, их присутствие в сыворотке связано с БК, но не с ЯК. Это позволяет говорить о наличии связи между грибами и ВЗК. Candida — наиболее распространенный род грибов, присутствие которого последовательно возрастает в некоторых когортах пациентов с ВЗК, согласно результатам секвенирования фекальной микробиоты [2].

В частности, C. albicans в кишечнике индуцирует образование ряда противогрибковых антител и действует как иммуноген для ASCA. Виды Candida, ассоциированные со слизистой оболочкой кишечника, обнаруживаются кишечными макрофагами ,и, как было показано экспериментально, способны индуцировать защитный иммунитет или вызывать воспаление, в зависимости от контекста [3]. Несмотря на эти данные, все еще неизвестно, играют ли грибы, обнаруженные с помощью технологий секвенирования в кишечнике человека, важную роль в формировании иммунитета слизистых оболочек или развитии воспалительных заболеваний. Неоднократно наблюдалось отсутствие корреляции между изменениями в составе микобиоты и тяжестью заболевания в когортах пациентов с ВЗК, несмотря на постоянное увеличение преобладания видов Candida. Поэтому авторы выдвинули гипотезу, согласно которой функциональное разнообразие штаммов Candida определяет связи между организмом и грибковым компонентом микробиоты кишечника человека с потенциальным влиянием на воспалительные процессы в стенке кишки.

ЧТО ГЛАВНОЕ В ЭТОМ ИССЛЕДОВАНИИ?

В соответствии с результатами ряда других исследований, авторы сначала заметили, что микобиота пациентов с ЯК содержала больше Candida albicans и меньше — Saccharomyces. При нарушениях иммунного ответа, вызванного терапией кортикостероидами, C. albicans усугубляла тяжесть колита у мышей. Затем авторы выделили несколько штаммов C. albicans из микобиоты здоровых людей и пациентов с ЯК и наблюдали широкую гетерогенность с точки зрения их провоспалительной способности. В частности, способность вызывать повреждение макрофагов, ключевого звена защиты от грибковых инфекций, варьировала от одного штамма к другому. Штаммы, способные вызывать повреждение макрофагов, имели более высокую склонность к филаментации и индукции провоспалительных эффектов по механизму Th17 in vivo (рисунок 1). Авторы показали, что большая часть провоспалительных эффектов была опосредована секрецией токсина — кандидализина — и индукцией синтеза ИЛ-1β. Последующие анализы выявили сильную корреляцию между провоспалительной способностью штаммов, выделенных у пациентов с ЯК, и воспалительной активностью заболевания. С другой стороны, корреляция между выраженностью воспаления и общим содержанием Candida albicans в кишечнике у пациентов отсутствовала. Эти результаты объясняют, почему состав микобиоты плохо коррелирует с характеристиками заболеваний, и позволяют предположить, что функциональные возможности (в данном случае провоспалительные) микобиоты могут лучше объяснить ее патогенетическую роль.

КАКОВЫ ПРАКТИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ?

Результаты исследования показывают, что в дополнение к анализу состава микобиоты, в частности путем секвенирования, необходим функциональный анализ, который позволит лучше понять вклад микобиоты в развитие заболеваний, особенно ВЗК. Если мы сможем подтвердить роль провоспалительных штаммов C. albicans, кандидализина и ИЛ-1β в развитии ЯК, у нас появится возможность создать препараты, нацеленные на один из этих элементов, особенно с учетом уже существующих молекул, блокирующих сигнальный путь ИЛ-1β.