Раздел для
специалистов
здравоохранения
ОБЩИЙ ДОСТУП

Заболевания печени

НАСГ

В свете тесной взаимосвязи между печенью и кишечником состояние кишечной микробиоты может влиять на возникновение заболеваний печени, в том числе неалкогольного стеатогепатита (НАСГ).

НАСГ характеризуется аномальными показателями функции печени (повышенными трансаминазами крови или уровнем ГГТП) и гистологическими изменениями ткани печени, такими как стеатоз, баллонная дистрофия гепатоцитов (увеличение размеров и прозрачности гепатоцитов) и воспаление. Фиброз (скопление внеклеточного матрикса в паренхиме печени) не входит в гистологическую картину НАСГ, однако он является негативным прогностическим фактором заболевания1.

Молчаливое заболевание

Заболеваемость НАСГ сильно варьируется в зависимости от национальности, но он встречается во всех странах2. Чаще всего он протекает бессимптомно, и его диагноз можно подтвердить только инвазивной биопсией печени. 

Связанный с дисбиозом

Печень, через ткань которой проходит вся кровь из портальной вены, подвергается действию питательных веществ, токсинов и микроорганизмов из ЖКТ, включая определенные провоспалительные грамотрицательные бактерии3. Примечательно, что результаты исследования показали повышенную проницаемость кишечной стенки у пациентов с НАСГ4, что увеличивает воздействие на печень патогенных и провоспалительных элементов из ЖКТ. У них также имеется дисбиоз с увеличением количества Firmicutes и уменьшением числа Bacteroidetes5, что, видимо, показывает связь между дисбиозом и НАСГ.

Эти наблюдения позволяют предположить, что на течение НАСГ можно влиять путем восстановления равновесия микробиоты: также было показано, что комбинация пребиотиков и пробиотиков (синбиотики) улучшают гистологические критерии НАСГ лучше, чем изменение образа жизни6. Несомненно, эта идея стоит изучения!

 

Источники:
1.    World Gastroenterology Organisation Global Guidelines - Stéatose hépatique non alcoolique et stéato-hépatite non alcoolique http://www.worldgastroenterology.org/UserFiles/file/guidelines/nafld-nash-french-2012.pdf
2.    Marchesini G. et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008 ; 93 (11 Suppl 1) : S74-80 https://academic.oup.com/jcem/article-lookup/doi/10.1210/jc.2008-1399
3.    Bieghs V et al. Innate immune signaling and gut-liver interactions in non-alcoholic fatty liver disease. Hepatobiology Surg Nutr 2014 ; 3 : 377-85. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4273113/
4.    Miele et al. Increased intetinal permeability and tight junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2009 ; 49 : 1877-87. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19291785
5.    Ley et al. Obesity alters gut microbioal ecology. PNAS 2005 ; 102 : 11070-5. 
6.    Buffet C. Bull. Acad. Natle Méd., 2014, 198, no 9, 1641-1652, séance du 9 décembre 2014 http://www.academie-medecine.fr/wp-content/uploads/2016/06/1641-à-1652.pdf

Цирроз печени

Цирроз печени – это хроническое заболевание, методы диагностики которого остаются инвазивными. Ведение пациентов с циррозом может включать анализ кишечной микробиоты.

Цирроз печени – заболевание с неясным патогенезом, проявляющееся необратимым фиброзом, нарушающим нормальную структуру печени и приводящим к изолированному скоплению гепатоцитов аномальной формы1. Этот процесс приводит к печеночной недостаточности. В год во Франции регистрируется около 700 000 случаев цирроза печени, 30 % из них на тяжелой стадии, что приводит к 10 000–15 000 смертей2. Распространенность цирроза печени в развитых странах примерно одинаковая; в Азии и Африке, где гепатиты В и С являются эндемичными, распространенность цирроза выше3.

Причины и диагностика 

Хотя алкоголизм является наиболее частой причиной развития цирроза печени, он также может быть вызван вирусными гепатитами В или С (HBV/HBC), метаболическим синдромом, гемосидерозом или аутоиммунным заболеванием печени (например, первичный билиарный цирроз)1.

Диагностика цирроза печени основана на биопсии печени для определения стадии заболевания.

Обнаружен дисбиоз

По данным отчета 2011 года4, цирроз печени связан с кишечным дисбиозом: отмечено снижение количества Bacteroidetes и увеличение Proteobacteria и Fusobacteria в кишечной микрофлоре. Исследование также показало увеличенное присутствие Prevotellaceae у пациентов с алкогольным циррозом по сравнению с теми, у кого цирроз был обусловлен вирусным гепатитом В. Соотношение постоянной микрофлоры к транзиторной, известное как коэффициент CDR5, равный 2 у здоровых людей, был снижен у пациентов с циррозом - до 0,9 при компенсированном циррозе и до 0,3 у пациентов в фазу обострения вирусного гепатита. CDR можно использовать для оценки прогноза. 

Метагеномика для диагностики?

Наконец, метагеномное исследование, анализирующее все гены кишечных бактерий, показало специфический, вызванный циррозом дисбиоз; помимо отдельных генов, связанных с тяжестью заболевания, ученые выявили, что меньшее количество бактериальных генов показывает наличие цирроза6. Может ли использование этой методики стать способом менее инвазивной диагностики заболевания?

 

Источники:
1. HAS. Synthèses des recommandations professionnelles. Critères diagnostiques et bilan initial de la cirrhose non compliquée. 2006. http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/fs_cirrhose_web.pdf 
2 . http://www.inserm.fr/index.php/thematiques/physiopathologie-metabolisme-nutrition/dossiers-d-information/cirrhose
3 - Liver cirrhosis. Schuppan D. et al. Liver cirrhosis. Lancet 2008 8;371(9615):838-51 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2271178/
4. Chen et al. Charakterisation of fecal microbial communities in patients with livers cirrhosis. Hepatology 2011 ; 54 : 562-72. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21574172
5. Bajaj JS et al. Altered profile of human gut microbiome is associated with cirrhosis and its complications. J Hepatol 2014 ; 60 : 940-7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24374295 
6. Qin et al. Alterations of the human gut microbiome in liver cirrhosis. Nature 2014 ; 513 : 59-64. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25079328

Гепатоцеллюлярый рак

Почти в 90 % случаев гепатоцеллюлярный рак развивается на фоне цирроза печени. Кишечная микробиота, вероятно, играет важную роль в этом развитии. 

ПО данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), от рака печени в 2012 году умерло 745 000 человек1. Этот тип рака развивается на фоне цирроза печени, наиболее часто обусловленного хроническим алкоголизмом или хроническим вирусным гепатитом. Но не у всех пациентов с циррозом развивается гепатоцеллюлярный рак. Какие условия способствуют возникновению рака?

Хроническое воспаление или повреждение кишечного барьера

Вероятно, кишечная микробиота участвует в развитии гепатоцеллюлярного рака. Специфический вызванный алкоголем дисбиоз приводит к хроническому воспалению. Кишечные бактерии метаболизируют алкоголь в ацетальдегид, который повреждает кишечный барьер. Повышение проницаемости кишечного барьера способствует поступлению провоспалительных молекул и поступлению бактериальных токсинов в печень через систему воротной вены. Последнее приводит к возникновению воспаления в печени3.

Перспективы профилактики рака печени

Изучение состава желудочно-кишечной микробиоты может дать диагностический инструмент для выявления пациентов с риском развития рака печени. После этого может быть предложено превентивное лечение для модификации желудочно-кишечной микробиоты путем сокращения количества патогенных бактерий, участвующих в повреждении печени, и увеличения числа защитных бактерий (диета, пробиотики и др.)4.

 

Источники:
1 – OMS février 2015 http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/fr/
2 - Sherman M. Epidemiology of hepatocellular carcinoma. Oncology 2010; 78:7-10.  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20616577
3 - Dapito DH et al. Promotion of hepatocellular carcinoma by the intestinal microbiota and TLR4. Cancer cell 2012; 21 : 504-16. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22516259
4 -  Gratz S et al. Lactobacillus rhamnosus strain GG modulates intestinal absorption, fecal excretion, and toxicity of aflatoxin B(1) in rats. Appl Environ Microbiol 2006 ; 72 : 7398-400. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1636196/

Алкогольная болезнь печени

Неодинаковый риск развития алкогольной болезни печени (АБП) указывает на то, что в ее развитии участвуют и другие факторы. Недавние исследования показали тенденцию на выявление роли микробиоты в развитии этого заболевания.

Употребление алкоголя является причиной 3,8 % смертей по всему миру и снижения продолжительности жизни на 4,6 % из-за преждевременной смертности1. Как и в случае с алкогольной болезнью печени (АБП), нет прямого способа исследовать эпидемиологию. Мы можем получить картину заболевания, изучая смертность от цирроза печени, но надо иметь в виду, что трудно провести различия между алкогольным и неалкогольным циррозом2

Диагностика заболевания

Диагноз АБП выставляется при наличии повышенного употребления алкоголя (более 30 г/день)1 в сочетании с клиническими и биохимическими признаками стеатоза, алкогольного стеатогепатита (АСГ), прогрессирующего фиброза, цирроза или даже ранних проявлений гепатоцеллюлярного рака.

Роль микробиоты

О влиянии микробиоты на АБП известно с 1995 года: было обнаружено, что изменение микробиоты под действием антибиотиков защищает крыс от повреждения печени, вызванного приемом алкоголя3. С одной стороны, микробиота перерабатывает спирт в ацетальдегид, который повреждает кишечный барьер4 и повышает проницаемость кишечной стенки; с другой стороны, увеличение концентрации полисахаридов ведет к воспалению печени5

Алкоголь и дисбиоз: связь

Хроническое употребление этанола вызывает дисбиоз у грызунов со снижением числа бактерий родов Lactobacillus, Pediococcus, Leuconostoc и Lactococcus6 и повышением Proteobacteria и Actinobacteria7. У людей наблюдения показали изменение состава микробиоты у пациентов с алкоголизмом, проявляющееся снижением численности Bacteroidetes и повышением Enterobacteriaceae и Proteobacteria8

Помимо своей роли в повреждении печени, микробиота, по-видимому, также оказывает влияние на психологическую и психиатрическую симптоматику, связанную с АБП9. Не следует пренебрегать ее ролью при лечении таких пациентов.

 

Источники:
1     Directives de pratique clinique de l’EASL: Prise en charge de la maladie alcoolique du foie - Association européenne pour l’étude du foie (EASL) - Journal of Hepatology 2012 vol. 57 | 399–420 
2.    Rehm J et al. Global burden of disease and injury and economic cost attributable to alcohol use and alcohol-use disorders. Lancet 2009;373:2223–2233. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19560604
3.    Adachi Y et al. Antibiotics prevents liver injury in rats following long-term exposure to ethanol. Gastroenterlogy 1995 ; 108 : 218-24. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7806045 
4.    Ferrier L. et al. Impairement of the intestinal barrier by ethanol involves enteric microflora and mast cell activation in rodents. Am J Pathol 2006 ; 168 : 1148-54. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16565490
5.    Mencin et al. Toll-like receptors as targets in chronic liver disease. Hepatology 2009 ; 50 : 638-44. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3721430/ 
6.    Yan et al. Enteric dysbiosis associated with a mouse model of alcoholic liver disease. Hepatology 2011 ; 53 : 96-105. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21254165 
7.    Bull-Otterson L. et al. Metagenomic analyses of alcohol induced pathogenic alterations in the intestinal microbiome ad the effet of Lactobacillus rhamnosus GG treatment. PloS One 2013 ; 8 : e53028. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23326376 
8.    Mutlu et al. Colonic microbiome is altered in alcoholism. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2012 ; 302 : G966-978. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22241860 

9.    Leclercq S et al. Intestinal permeability, gut-microbial dysbiosis and behavioral merkers of alcohol-dependence severity. PNAS 2014; 111 : E4485-93. http://www.pnas.org/content/111/42/E4485.full 

ПАТОЛОГИИ

  • Нарушение питания у детей

    Нарушение питания у детей возникает не только в результате недостаточности или избыточности питания. В этот процесс т...

    Voir
  • Ожирение

    Многочисленные исследования демонстрируют взаимную связь между микробиотой и ожирением. Несбалансированное питание и нар...
    Voir
  • Энтеральное питание

    Энтеральное питание может приводить к дисбиозу микробиоты, что, в свою очередь, часто вызывает диарею. Пробиотики являют...
    Voir
  • Дислипидемия

    Дислипидемия, значительно увеличивающая риск сердечно-сосудистых заболеваний, является распространенным заболеванием сре...
    Voir
  • Диабет

    Заболеваемость диабетом 2 типа продолжает расти во всех странах мира, и гигиенических/диетических профилактических мер у...
    Voir
  • Метаболический синдром

    Наличие сердечно-сосудистых или метаболических факторов риска, таких как гипергликемия, гиперхолестеринемия, артериал...

    Voir
Рассылка

Введите адрес электронной почты, чтобы подписаться на рассылку.

ОБЗОР ИМБ

Институт микробиоты Биокодекс: международный лидер в области изучения микробиоты

Voir

Выберете язык, на котором Вы хотите получить Вестник