La producción de histamina por la microbiota intestinal provoca una hiperalgesia visceral a través del receptor 4 de la histamina en los ratones
ARTÍCULO COMENTADO - ADULTO
Por el Prof. Harry Sokol
Gastroenterología y nutrición, Hospital Saint-Antoine, París, Francia
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Acerca de este artículo
Fecha de publicación
18 Enero 2023
Fecha de actualización
18 Enero 2023
Comentario del artículo de De Palma G., Shimbori C. et al. (Science Translational Medicine 2022) [1]
Se ha relacionado a la microbiota intestinal en el dolor crónico, incluso en el síndrome del intestino irritable (SII), pero los mecanismos fisiopatológicos específicos siguen sin estar claros. En este artículo, los autores han demostrado que la disminución de la ingesta de carbohidratos fermentables mejoraba el dolor abdominal en pacientes con SII, lo que se acompañaba de modificaciones de la microbiota intestinal y de una reducción de las concentraciones de histamina en la orina. Después, se estudió la función de las bacterias intestinales y del mediador neuroactivo histamina en la hipersensibilidad visceral empleando a ratones axénicos colonizados con la microbiota fecal de pacientes con SII. De entre estos ratones, los que tenían una histamina en la orina elevada, presentaban una hiperalgesia visceral y una activación de los mastocitos. Cuando estos ratones se alimentaron con una dieta que contenía una cantidad reducida de carbohidratos fermentables, se observó en los animales una reducción de la hipersensibilidad visceral y de la acumulación de mastocitos en el colon. A continuación, los autores observaron que la microbiota fecal de pacientes con SII con altos niveles de histamina en la orina producía grandes cantidades de histamina in vitro. Los autores identificaron Klebsiella aerogenes, portadora de una variante del gen de la histidina descarboxilasa, como productora principal de esta histamina. Esta cepa bacteriana era muy abundante en la microbiota fecal de pacientes con SII provenientes de tres cohortes independientes en comparación con personas sanas. El bloqueo farmacológico del receptor 4 de la histamina in vivo permitió inhibir la hipersensibilidad visceral y disminuir la acumulación de mastocitos en el colon de ratones axénicos colonizados por microbiota fecal de pacientes con SII que producían gran cantidad de histamina. Estos resultados sugieren que estrategias terapéuticas dirigidas contra la histamina bacteriana podrían ayudar a tratar la hiperalgesia visceral en un subgrupo de pacientes con SII que sufran dolores abdominales crónicos.
¿QUÉ SE SABE YA SOBRE ESTE TEMA?
Se ha relacionado a la microbiota intestinal en la fisiopatología de ciertos trastornos dolorosos crónicos, en concreto el dolor asociado al síndrome del intestino irritable (SII), y la fibromialgia [2]. Esta hipótesis se basa en gran parte en estudios que demuestran una asociación entre el nivel de dolor y las alteraciones en la composición de la microbiota intestinal, en las diferencias entre los umbrales de dolor de ratones criados de manera convencional y ratones axénicos, que se normalizan tras la colonización bacteriana, o en la capacidad de las bacterias para producir metabolitos neuroactivos in vitro [3]. Sin embargo, faltan datos que demuestren la causalidad y los mecanismos precisos que subyacen al dolor visceral inducido por la microbiota intestinal, así como la identificación de las especies bacterianas específicas implicadas. Los autores de este artículo observaron anteriormente que el dolor abdominal en pacientes con SII mejoraba tras la restricción de la ingesta de carbohidratos fermentables. Esta mejora se asociaba a cambios en los perfiles de la microbiota intestinal y a concentraciones más bajas de histamina en la orina [2], un conocido mediador implicado en la hipersensibilidad visceral [4]. En el presente artículo, los autores han estudiado las funciones de la microbiota intestinal que desencadenan la producción de histamina y la hipersensibilidad visceral utilizando ratones axénicos colonizados por la microbiota fecal de pacientes con SII o de personas sanas.
¿CUÁLES SON LOS PRINCIPALES RESULTADOS APORTADOS POR ESTE ESTUDIO?
En primer lugar se observó una correlación positiva entre la gravedad del dolor visceral y la concentración de histamina en la orina en una cohorte de pacientes con SII.
La hipersensibilidad visceral y la mecanosensibilidad intestinal, evaluada por la medición del potencial de acción en los nervios aferentes del colon, era más elevada en los ratones axénicos colonizados con la microbiota fecal de pacientes con SII con altos niveles de histamina en la orina en comparación con los colonizados con una microbiota asociada a bajos niveles de histamina en la orina. En efecto, se observó que la microbiota era la responsable de la producción de histamina en los pacientes con SII y de los altos niveles de este metabolito en la orina (Figura 1). Además, una dieta pobre en carbohidratos fermentables redujo la hipersensibilidad visceral provocada por la histamina.
Mediante un enfoque culturómico, se identificó la bacteria Klebsiella como la principal productora de histamina en los pacientes con SII que presentaban altos niveles de esta molécula en la orina.
En comparación con las personas sanas, los pacientes con SII presentaban una prevalencia más elevada de K. aerogenes y una abundancia relativa más elevada del gen de la histidina decarboxylasa (hdc), responsable de la producción de histamina. Desde un punto de vista mecanístico, la histamina producida por K. aerogenes estaba implicada en el reclutamiento de los mastocitos, por lo que influía en el fenotipo de dolor en los ratones. La expresión de H4R (receptor 4 de la histamina) aumentaba en el colon de ratones colonizados por la microbiota fecal de pacientes con SII que presentaban altos niveles de histamina en la orina. In vitro, el bloqueo de H4R bloqueaba la quimiotaxis de los mastocitos. Por último, in vivo, el bloqueo de H4R redujo las respuestas visceromotoras a la distensión colorrectal de los ratones colonizados con la microbiota fecal de pacientes con SII que presentaban altos niveles de histamina en la orina.
¿CUÁLES SON LAS CONSECUENCIAS EN LA PRÁCTICA?
Este estudio demuestra la función específica de la producción de histamina por ciertas bacterias de la microbiota intestinal en los síntomas dolorosos de un subgrupo de pacientes con SII, en el contexto de una alimentación rica en carbohidratos fermentables. Esto sugiere que la distensión intestinal relacionada con la producción de gases no es el principal desencadenante nociceptivo en estos pacientes. La identificación de K. aerogenes, o de otras bacterias productoras de histamina, podría guiar las recomendaciones dietéticas, los tratamientos dirigidos a la microbiota o el uso de antagonistas de los receptores H4 en un subgrupo de pacientes con SII.
Conclusión
La microbiota está implicada en el dolor visceral en trascurso del SII. En un subgrupo de pacientes, esto está relacionado con la producción de histamina en el contexto de una alimentación rica en carbohidratos fermentables. Actuar frente a las bacterias productoras de histamina o bloquear el receptor H4 podría ser una estrategia terapéutica para estos pacientes.
Fuentes
1. De Palma G, Shimbori C, Reed DE, et al. Histamine production by the gut microbiota induces visceral hyperalgesia through histamine 4 receptor signaling in mice. Sci Transl Med 2022 ; 14 : eabj1895.
2. McIntosh K, Reed DE, Schneider T, et al. FODMAPs alter symptoms and the metabolome of patients with IBS: A randomised controlled trial. Gut 2017 ; 66 : 1241-51.
3. Lyte M. Microbial endocrinology: Host-microbiota neuroendocrine interactions influencing brain and behavior. Gut Microbes 2014 ; 5 : 381–9.
4. Cenac N, Andrews CN, Holzhausen M, et al. Role for protease activity in visceral pain in irritable bowel syndrome. J Clin Invest 2007 ; 117 : 636-47.
