Cáncer colorrectal: de la disbiosis a la alteración del ADN

Actu PRO : Cancer colorectal : de la dysbiose à l’altération ADN

Estamos comenzando a comprender el papel de la disbiosis en la patogenia del cáncer colorrectal: parece promover la carcinogénesis del colon a través de alteraciones del ADN del huésped. Este descubrimiento podría conducir al desarrollo de prueba sanguínea no invasiva.

 

El cáncer colorrectal (CCR) es una de las afecciones malignas más frecuentes en el mundo y se asocia con una tasa de mortalidad elevada. Parece resultar de interacciones complejas entre el huésped y su entorno: factores de estrés darían lugar a alteraciones del ADN de las células colónicas implicadas en la aparición del cáncer. Entre los factores sospechosos: la disbiosis intestinal.

Resultados iniciales en el ratón

Un equipo francés estudió las alteraciones del ADN en 136 ratones sin microbiota que habían recibido, mediante trasplante de microbiota fecal (TMF), muestras de heces frescas procedentes o bien de 9 pacientes con CCR, o bien de otros 9 sujetos con colonoscopia normal. Siete semanas después del TMF, los ratones que habían recibido heces de pacientes con CCR presentaban una inflamación leve. El examen del colon a las 7 y 14 semanas reveló más lesiones precancerosas, llamadas “criptas aberrantes”, con un mayor número de genes hipermetilados. Se observó una asociación entre las lesiones precancerosas y algunas especies bacterianas (Firmicutes, Clostridia), así como una disminución de la abundancia de géneros bacterianos conocidos por sus efectos antiinflamatorios o especies bacterianas productoras de butirato.

Confirmación de los resultados en el ser humano

Para determinar si las metilaciones de genes observadas en los ratones también se asociaban a una disbiosis fecal en el ser humano, el equipo analizó los tejidos, la sangre y las heces de los 18 pacientes con CCR y de los sujetos sanos del primer experimento. Este análisis confirmó la correlación entre la composición de la microbiota y el grado de alteración epigenética del ADN: los niveles de metilación de 3 genes permitían discriminar entre individuos sanos y pacientes con CCR.

A continuación, se definió una prueba sanguínea sencilla y reproducible con el objetivo de diagnosticar los tumores colorrectales en estadio incipiente en pacientes asintomáticos, calculando el índice de metilación acumulado (CMI, Cumulative Methyl Index) de ciertos genes específicos. Esta prueba, que se validó inicialmente en un estudio piloto realizado en 266 sujetos (especificidad* del 95%, sensibilidad** del 59%), se confirmó posteriormente en un estudio prospectivo en el que participaron 999 individuos asintomáticos para los que se había programado una colonoscopia (especificidad del 97%, sensibilidad del 43%).

¿Un marcador del CCR?

Estos trabajos sugieren que la disbiosis asociada al CCR podría promover la carcinogénesis mediante una alteración de la regulación epigenética del genoma. Según los investigadores, el CMI de ciertos genes no solo podría constituir un marcador del CCR sino que incluso podría predecir la eficacia individual de la administración de suplementos prebióticos en personas con riesgo moderado.

 

* Sensibilidad = capacidad de detectar a todos los sujetos afectados (esto es, de obtener un mínimo de falsos negativos).

** Especificidad = capacidad de detectar únicamente a los sujetos afectados (esto es, de obtener un mínimo de falsos positivos).

 

Bibliografia :

Sobhani I, Bergsten E, Couffin S et al. Colorectal cancer-associated microbiota contributes to oncogenic epigenetic signatures. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Nov 26;116(48):24285-24295