Une bactérie bucco-dentaire transforme des cellules immunitaires en tueuses

Les neutrophiles présents dans les tumeurs colorectales ont mauvaise réputation, tout comme Fusobacterium nucleatum. Une nouvelle étude¹ associe les deux et met en évidence un phénomène inattendu : la bactérie attire les neutrophiles dans la tumeur et les active pour qu'ils la détruisent. Mais un seul récepteur permet de savoir si cela se produira chez votre patient.

Toutes les bactéries intestinales ne recrutent pas les neutrophiles de la même manière

Parmi les deux bactéries les plus courantes dans les tumeurs colorectales, seule F. nucleatum a permis aux cellules tumorales de libérer des signaux attirant les neutrophiles et d'amener à elle un nombre bien plus important de neutrophiles que Bacteroides fragilis lors des tests en laboratoire. Chez les souris, F. nucleatum a entraîné une augmentation du nombre de neutrophiles au sein de la tumeur, contrairement à B. fragilis. Le contact direct joue également un rôle important : en l'espace de cinq minutes, F. nucleatum s'est fixée sur près de 25 % des neutrophiles circulants et a induit l'expression d'un marqueur d'activation dont le pic a été atteint au bout de trois heures.

Un seul récepteur entre en jeu, et ce n'est pas le TLR4

Les neutrophiles exposés à F. nucleatum ont libéré un cocktail de composés antimicrobiens et antitumoraux. Leurs milieux de culture conditionnés ont détruit les cellules cancéreuses du côlon en laboratoire et ont ralenti la croissance tumorale chez les souris lorsqu'ils ont été injectés directement dans la tumeur ; pour B. fragilis, les milieux de culture conditionnés n'ont eu aucun effet. Le blocage du TLR4 a empêché l'apparition du marqueur d'activation, mais n'a pas altéré la capacité de destruction. Le blocage du Siglec-5/14 a eu l'effet inverse : la destruction s'est interrompue. Le Siglec-14 se lie fortement à la bactérie, alors que ce n'est quasiment pas le cas de son partenaire, le Siglec-5. Contrairement à la plupart des récepteurs de sa famille, qui apaisent l'activité des neutrophiles, le Siglec-14 a au contraire pour effet de la stimuler.

Une variante génétique courante pourrait expliquer les résultats contradictoires des études

Chez les patients porteurs de deux copies d'une variante génétique courante associée au SIGLEC14, les neutrophiles réagissent toujours à F. nucleatum, mais ne parviennent pas à la détruire : plus le nombre de copies de la variante est élevé, plus la réponse est faible. Cette variante est présente chez moins de 10 % des Européens, mais chez près de 70 % des habitants d'Asie de l'Est, ce qui pourrait expliquer les résultats contradictoires dans la littérature scientifique : pour les cohortes localisées en Europe et aux États-Unis, l'infiltration de neutrophiles est associée à un meilleur taux de survie, alors qu'elle est associée à un taux de survie plus faible pour les cohortes chinoises. Les souris sont totalement dépourvues de ce récepteur d'activation, ce qui explique probablement pourquoi les études menées sur des animaux ont dépeint F. nucleatum comme purement nuisible. Dans un échantillon de 444 patients, des marqueurs d'activation des neutrophiles élevés étaient associés à une survie plus longue, mais uniquement dans le cas des tumeurs également porteuses de F. nucleatum. Dans une vaste base de données publique sur l'expression génique (The Cancer Genome Atlas), les 31 patients pour lesquels les tumeurs étaient dépourvues du SIGLEC14 ont connu une évolution plus défavorable que les 351 patients qui en étaient porteurs.

Avant toute prescription, il s'agit en premier lieu d'étudier les biomarqueurs. La prochaine fois que les données concernant l'infiltration de neutrophiles dans le CCR sembleront contradictoires, les variables manquantes seront peut-être les bactéries présentes dans la tumeur et l'allèle Siglec-14 dont le patient est porteur.