Gdy bakteria z jamy ustnej przekształca komórki odpornościowe w komórki zabójcze

Neutrofile w guzach jelita grubego mają złą reputację, podobnie jak Fusobacterium nucleatum. Nowe badanie¹ łączy te dwa elementy i ujawnia coś nieoczekiwanego: bakteria przyciąga neutrofile do guza i aktywuje je, aby go niszczyły. To, czy zjawisko to wystąpi u danego pacjenta, zależy od jednego receptora.

Nie każda bakteria jelitowa rekrutuje neutrofile w ten sam sposób

Spośród dwóch bakterii najczęściej występujących w guzach jelita grubego tylko F. nucleatum pobudzała komórki nowotworowe do uwalniania sygnałów przyciągających neutrofile i w badaniach laboratoryjnych przyciągała do siebie znacznie więcej neutrofili niż Bacteroides fragilis. U myszy F. nucleatum zwiększała liczbę neutrofili w obrębie guza; B. fragilis nie wywoływała takiego efektu. Istotny jest także bezpośredni kontakt: w ciągu pięciu minut F. nucleatum wiązała się z nawet 25% krążących neutrofili i indukowała ekspresję markera aktywacji, która osiągała maksimum w ciągu trzech godzin.

Jeden receptor uruchamia ten mechanizm — i nie jest to TLR4

Neutrofile eksponowane na F. nucleatum uwalniały mieszaninę związków przeciwdrobnoustrojowych i cytotoksycznych wobec komórek nowotworowych. Pożywka kondycjonowana przez te neutrofile zabijała komórki raka okrężnicy in vitro, a po bezpośrednim wstrzyknięciu do guza spowalniała jego wzrost u myszy; pożywka kondycjonowana przez B. fragilis nie wywoływała żadnego efektu. Zablokowanie TLR4 zapobiegało pojawieniu się markera aktywacji, ale nie znosiło efektu cytotoksycznego. Zablokowanie Siglec-5/14 działało odwrotnie: zanikała zdolność do zabijania komórek nowotworowych. To Siglec-14 silnie wiąże się z bakterią, podczas gdy pokrewny receptor Siglec-5 wiąże się z nią jedynie słabo.
W przeciwieństwie do większości receptorów z tej rodziny, które wyciszają neutrofile, Siglec-14 je aktywuje.

Powszechny wariant genu może wyjaśniać sprzeczne dane dotyczące wyników klinicznych

U pacjentów z dwiema kopiami powszechnego wariantu genu SIGLEC14 neutrofile nadal reagują na F. nucleatum, ale nie są zdolne do zabijania komórek nowotworowych: im więcej kopii wariantu, tym słabsza odpowiedź. Wariant ten występuje u mniej niż 10% osób pochodzenia europejskiego, ale nawet u 70% osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego, co może tłumaczyć rozbieżności w piśmiennictwie: W kohortach europejskich i amerykańskich naciek neutrofilowy wiąże się z dłuższym przeżyciem, a w kohortach chińskich – z krótszym. U myszy receptor aktywujący w ogóle nie występuje, co prawdopodobnie wyjaśnia, dlaczego w badaniach na zwierzętach bakterię F. nucleatum przedstawiano jako wyłącznie szkodliwą. W jednej próbie obejmującej 444 pacjentów wysokie poziomy markerów neutrofilowych przewidywały dłuższe przeżycie, ale tylko w guzach, w których obecna była również bakteria F. nucleatum. W dużej publicznej bazie danych ekspresji genów (The Cancer Genome Atlas) 31 pacjentów bez ekspresji SIGLEC14 w guzie miało gorsze rokowanie niż 351 pacjentów z ekspresją SIGLEC14.

To przede wszystkim kwestia biomarkera, a dopiero w dalszej kolejności – decyzji terapeutycznej. Gdy następnym razem dane dotyczące nacieku neutrofilowego w CRC będą wydawały się nie do pogodzenia, brakującymi zmiennymi mogą być bakterie zasiedlające guz oraz allel SIGLEC14 odziedziczony przez pacjenta.