МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ХОЛЕСТЕРИНА ПОД ДЕЙСТВИЕМ НЕКУЛЬТИВИРУЕМЫХ БАКТЕРИЙ, ОБИТАЮЩИХ В КИШЕЧНИКЕ ЧЕЛОВЕКА, ВЛИЯЕТ НА ЕГО УРОВЕНЬ В ОРГАНИЗМЕ

ЧТО МЫ УЖЕ ЗНАЕМ ПО ЭТОЙ ТЕМЕ?

Холестерин — важнейшая биомолекула, которая является структурным компонентом мембран всех клеток животных, а также предшественником стероидных гормонов, витамина D и желчных кислот. Считается, что на его концентрацию в сыворотке крови влияют два основных источника: эндогенный холестерин, синтезируемый в печени, и экзогенный холестерин, получаемый из пищи животного происхождения (рис. 1). Холестерин, синтезируемый в гепатоцитах, транспортируется в желчный пузырь и затем секретируется в тонкую кишку вместе с другими солями желчных кислот. В кишечнике билиарный холестерин (~1-2 г/сут) смешивается с пищевым холестерином (~0,2-0,4 г/сут), а затем они опять поступают в энтероциты, где упаковываются в липопротеиновые частицы и секретируются в плазму. Гиперхолестеринемия является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которые обуславливают 1/4 всех смертей в промышленно развитых странах.

Снижение транспорта холестерина в кишечнике – клинически доказанная стратегия снижения уровня холестерина в сыворотке. Некоторые микроорганизмы метаболизируют и модифицируют пищевые и эндогенные молекулы в тонком кишечнике. Поскольку холестерин из обоих источников холестерина проходит через кишечник, его микробиота может влиять на уровень холестерина в сыворотке. Действительно, при переносе микробиоты от людей с повышенным уровнем холестерина в сыворотке мышам, у последних также может возникать гиперхолестеринемия [2, 3]. В других исследованиях показано, что перенос определенных видов бактерий может приводить к снижению уровня холестерина [4]. Однако точные механизмы, лежащие в основе этих наблюдений, в настоящее время неизвестны. Микробиота кишечника может оказывать понижающее действие на уровень холестерина за счет метаболизма кишечного холестерина до копростанола (рис.1), что ведет к снижению всасывания холестерина из кишечника.

Трансформирующая способность микробиоты известна еще с начала 1900-х. Кишечные бактерии со сходными физическими и биохимическими характеристиками, образующие копростанол, обнаружены у крыс, бабуинов и человека. Однако большинство этих штаммов в настоящее время недоступны, а их генетический материал никогда не секвенировался. Первые работы показали, что образование копростанола этой группой кишечных бактерий происходит по непрямому восстановительному пути, включающему начальное окисление холестерина (1) до холестенона (2) с последующим восстановлением двойной связи d4,5 с образованием копростанона (3), и последующее повторное восстановление кетона с образованием копростанола (4) (рис. 1). Бактериальные ферменты, ответственные за этот метаболизм, никогда не были идентифицированы. Недавно появились работы, где говорится об участии в этом процессе других, филогенетически более далеких, микроорганизмов [5]. Хотя попытки выяснить, как микробный метаболизм холестерина в кишечнике влияет на его уровень в сыворотке крови человека, продолжаются уже более 100 лет, раскрыть все молекулярные механизмы этого процесса еще не удалось в связи с ограниченностью знаний о кишечных микробах, их генах и ферментах, ответственных за образование копростанола.

КАКОВА ЦЕННОСТЬ РЕЗУЛЬТАТОВ ЭТОГО ИССЛЕДОВАНИЯ?

Авторы использовали разнообразные подходы для обнаружения бактериальных ферментов в кишечнике. Их стратегия, основанная на корреляциях между метагеномическими и метаболомическими данными, полученными в разных группах людей, позволила идентифицировать и охарактеризовать большое семейство ферментов холестериндегидрогеназы в группе некультивируемых кишечных бактерий, превращающих холестерин в копростанол. Во-первых, фермент, ответственный за первый этап превращения холестерина, называемый ismA, был обнаружен в Eubacterium coprostanoligenes, которая уже известная этой функцией. Затем данные секвенирования генома этих бактерий, полученных от различных когорт людей, позволили выявить гомологичные ферменты в группе некультивируемых анаэробных бактерий.

Присутствие генов ismA в микробиоме ассоциировалось с наличием копростанола и более низким содержанием холестерина в кале. Наконец, чтобы доказать способность этих бактерий, метаболизирующих холестерин, влиять на здоровье человека, авторы показали, что присутствие генов ismA в метагеномах человека сопряжено со снижением концентрации общего холестерина в сыворотке крови, что соответствует эффектам некоторых генов человека, участвующих в липидном гомеостазе.

КАКОВА ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ ЭТИХ РЕЗУЛЬТАТОВ?

В целом, эти результаты подтверждают роль бактериального метаболизма в регулировании уровня холестерина в кишечнике и, что более важно, в крови. Эта работа открывает пути к использованию микробиоты кишечника в качестве биомаркера, позволяющего прогнозировать уровень холестерина (и его повышение), и созданию лекарственных препаратов, влияющих на микробиоту.