Melanoma: ¿trasplante fecal para contrarrestar la resistencia a los anti-pd1?

Un estudio reciente publicado en Science muestra que una modificación de la microbiota intestinal podría ayudar a los pacientes con melanoma avanzado a responder a una inmunoterapia con anti-PD1 a la que su tumor era resistente anteriormente. ¿Cómo? Gracias al trasplante de microbiota fecal (TMF).

Es uno de los grandes avances terapéuticos de la última década: el tratamiento anti-PD1 proporciona beneficios clínicos duraderos a los pacientes con melanoma avanzado. En modelos preclínicos y en pacientes con cáncer, la eficacia de este tratamiento muestra una correlación con la composición de la microbiota intestinal. ¿Cuál era el objetivo de este ensayo clínico de fase II? Determinar si una modificación de la microbiota intestinal podía superar la resistencia a los anti-PD1.

Microbiota fecal y anti-PD1: ¿una combinación ganadora?

Este ensayo clínico tenía como objetivo evaluar la inocuidad y la eficacia del TMF en combinación con un anti-PD1 (pembrolizumab) en pacientes con melanoma metastásico, todos previamente refractarios a este tratamiento. Quince pacientes recibieron, además del anti-PD1 (administración cada 3 semanas hasta evolución de la enfermedad), un solo TMF procedente de siete donantes que ya habían mostrado una respuesta completa (cuatro pacientes) o parcial (tres pacientes) a la inmunoterapia. Se efectuaron exámenes radiográficos cada 12 semanas.

La microbiota intestinal de los receptores y los donantes se analizó por secuenciación shotgun. Para cada receptor, se secuenciaron una muestra pre-TMF (obtenida 7 a 21 días antes) y todas las muestras pos-TMF (recogidas cada semana durante 12 semanas y después cada 3 semanas). El seguimiento de los pacientes tuvo una duración media de 12 meses.

El TMF remodela la microbiota intestinal

Esta combinación, muy bien tolerada, produjo beneficios clínicos significativos en seis pacientes, con una regresión o una estabilización del tumor durante más de un año. La mediana de la supervivencia fue de 14 meses en este estudio.

La composición de la microbiota intestinal de los quince pacientes trasplantados cambió después del trasplante, hayan o no respondido a la inmunoterapia. En los seis pacientes respondedores, la composición de la microbiota intestinal se acercó a la de los donantes comparativamente a los no respondedores. En particular, aumentó la abundancia de especies pertenecientes a Firmicutes (Lachnospiraceae y Ruminococcaceae) y Actinobacteria (Bifidobacteriaceae y Coriobacteriaceae) y disminuyó la de Bacteroidetes.

El TMF y la inmunoterapia remodelan la respuesta inmunitaria

En los seis pacientes respondedores, los cambios inmunológicos en la sangre y en las localizaciones tumorales sugieren un aumento de la activación de las células inmunitarias (activación de CD8, disminución de IL-8). Además, los respondedores presentaban diferentes perfiles proteómicos y metabólicos que la microbiota intestinal parece regular. En cambio, según los investigadores , los no respondedores a la inmunoterapia podrían ser refractarios por múltiples razones relacionadas con la composición de su microbiota intestinal.

Aunque estas conclusiones requieren una investigación más profunda con ensayos clínicos de mayor envergadura, este estudio demuestra que un solo trasplante fecal realizado junto con un inhibidor de PD1 es suficiente para colonizar con éxito la microbiota intestinal de los respondedores y reprogramar el microentorno tumoral para contrarrestar la resistencia a la inmunoterapia. El TMF modifica la composición de la microbiota y aumenta la capacidad del anti-PD1 para inducir respuestas clínicas en pacientes con melanoma refractario a la inmunoterapia.

 

Bibliografia:
D Davar, Dzutsev AK, McCulloch JA et al. Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti-PD-1 therapy in melanoma patients. Science 2021 Feb 5;371(6529):595-602.