Parkinson: interferencia de la microbiota intestinal con el tratamiento

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Ciertas especies bacterianas de la microbiota intestinal obstaculizan el tratamiento de primera línea de la enfermedad de Parkinson. Un equipo de investigación las caracterizó y descubrió una molécula capaz de inhibir esta interferencia.

La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo que afecta a más del 1% de las personas mayores de 60 años en todo el mundo. La eficacia del tratamiento y sus efectos secundarios son muy heterogéneos y dependen del paciente. Según demuestra un estudio publicado en la revista Science, la microbiota intestinal podría estar implicada en esta variabilidad.

Un tratamiento con efectos heterogéneos

El tratamiento actual de la enfermedad se basa en la administración de un medicamento –la levodopa (L-dopa) – que, tras ser metabolizada en el cerebro, sustituye a la dopamina que las células neuronales han dejado de producir. ¿Cuál es el problema? Una parte importante de la L-dopa se transforma en dopamina en el intestino y la dopamina producida a nivel periférico no puede atravesar la barrera hematoencefálica y no alcanza el cerebro. Esto no solo reduce la eficacia del tratamiento sino que puede causar efectos secundarios graves (trastornos gastrointestinales y arritmias cardíacas). Por lo tanto, se suele coadministrar una segunda molécula –la carbidopa– con el objetivo de bloquear este metabolismo: aun así, hasta un 56% de la L-dopa no consigue llegar al cerebro.

Interferencia de la microbiota intestinal

Aunque ya se sospechaba de una posible interferencia de la microbiota intestinal con la eficacia del tratamiento, su modo de acción parecía confuso hasta la realización de este estudio. Una investigación sobre el metagenoma bacteriano condujo a la identificación de una especie, Enterococcus faecalis, con actividad tirosina descarboxilasa, que degrada la L-dopa y la transforma en dopamina. Además, los investigadores descubrieron que la dopamina se transforma en m-tiramina bajo la acción de otra enzima, una deshidroxilasa dependiente del molibdeno y presente en Eggerthella lenta. Variaciones en la actividad microbiana podrían contribuir a la heterogeneidad de las respuestas de los pacientes a la L-dopa y, por tanto, explicar la reducción de la eficacia y los efectos secundarios que se observan en algunos de ellos.

Bloquear la degradación intestinal de la L-dopa

A continuación, los investigadores intentaron averiguar por qué la carbidopa era poco eficaz para prevenir el metabolismo intestinal de la L-dopa. ¿A qué conclusión llegaron? Aunque esta molécula permite inhibir la descarboxilasa humana implicada en el metabolismo de la L-dopa, carece de efecto in vivo en la descarboxilasa presente en E. faecalis. Además, identificaron un inhibidor (AFMT1 ) capaz de bloquear la enzima bacteriana. La fase última del estudio reveló que la administración del tratamiento convencional (L-dopa + carbidopa) junto con AFMT en ratones gnotobióticos2 colonizados por E. faecalis aumentaba la concentración sérica de L-dopa, demostrando de esta forma la inhibición de la degradación intestinal de la L-dopa por parte de la microbiota in vivo. Este descubrimiento prometedor3 abre un nuevo camino hacia futuras terapias dirigidas a la microbiota.

1: (S)-α-fluorometiltirosina
2: Dícese de animales de laboratorio obtenidos en condiciones que permiten llevar un perfecto control de su flora microbiana.
3: La Biocodex Microbiota Foundation otorgó su premio internacional 2019 al Profesor E. Balskus para recompensar su trabajo y apoyar futuros proyectos de investigación de su equipo sobre este tema.

Fuentes

Maini Rekdal V, Bess EN, Bisanz JE, et al. Discovery and inhibition of an interspecies gut bacterial pathway for Levodopa metabolism. Science. 2019 ; doi: 10.1126/science.aau6323