Patrón mutacional característico de E. coli en el cáncer colorrectal

Actu PRO : E. coli signe son rôle dans le cancer colorectal

Un equipo de investigadores acaba de mostrar cómo algunas cepas genotóxicas de Escherichia coli dañan el ADN, aumentando el riesgo de cáncer colorrectal. En el futuro quizás sea posible bloquear este mecanismo.

 

Si bien existe una relación entre diversas especies de la microbiota intestinal y el cáncer colorrectal (CCR), todavía no se ha demostrado una implicación directa de las bacterias en la aparición de mutaciones oncogénicas. Algunas especies bacterianas, entre las cuales figuran cepas genotóxicas de E. coli, son más abundantes en las heces de pacientes con CCR (60% frente al 20% de los sujetos sanos) e incluyen una unidad de ADN denominada pks (polyketide-nonribosomal peptide synthase operon). Esta codifica enzimas que permiten la síntesis de colibactina, una toxina que daña el ADN.

Un patrón característico ex vivo

Mediante inyecciones luminales repetidas durante 5 meses, un equipo de investigadores expuso organoides* intestinales humanos a cepas genotóxicas de E. coli (E. coli pks+). La secuenciación del genoma de los organoides, realizada antes y después de esta exposición, reveló que la colibactina induce una mutación (a saber, una recombinación entre las 2 hebras de ADN) en un lugar específico del genoma. Las células del organoide podrían «corregir» esta mutación (= resolución) mediante sustituciones de bases únicas (SBS: single-base substitution) o inserciones/deleciones de bases (ID) siguiendo patrones reconocibles. Estas 2 resoluciones, denominadas SBS-pks e ID-pks, no se observan en organoides expuestos a cepas de E. coli no genotóxicas o a un simple colorante; por tanto, son características de la exposición a E. coli pks+.

… confirmado en el ser humano

Faltaba determinar si las resoluciones características SBS-pks e ID-pks observadas experimentalmente estaban presentes en tumores humanos. Según los datos recopilados en más de 5000 tumores representativos de decenas de tipos de cáncer diferentes, estas dos resoluciones características resultan mucho más abundantes en las metástasis derivadas de CCR que en cualquier otro tipo de tumor. Además, el análisis de 7 cohortes de pacientes con CCR mostró que el 2,4% de las mutaciones más frecuentes capaces de inducir un CCR coincidían con los patrones inducidos por la colibactina y que muchas de ellas afectaban al APC, un gen que impide la proliferación celular descontrolada.

¿Un medio de prevención del CCR?

Anteriormente, otro equipo de investigadores había descrito estos patrones característicos en las criptas del colon de sujetos sanos. Por tanto, la mutagénesis podría tener lugar en el colon sano de sujetos que albergan cepas genotóxicas de E. coli pks+, aumentando el riesgo de desarrollar un CCR. Dado que se observaron unos pocos casos de cáncer urogenital y cáncer de cabeza y cuello en esta cohorte de sujetos que presentaban el patrón característico pks, es posible que E. coli pks+ también actúe en otras partes del cuerpo distintas al colon. Así pues, la detección y la eliminación de E. coli pks+, así como la reevaluación de las cepas probióticas portadoras de pks, podrían reducir el riesgo de cáncer en muchos sujetos.

 

* Los organoides son nuevos modelos de órganos ex vivo, que representan un punto intermedio entre modelos in vivo y cultivos de células in vitro. Las células progenitoras o poco diferenciadas que se usan como material de partida para producir organoides se autoorganizan espontáneamente para generar tejido funcional en un entorno tridimensional adaptado.

 

Bibliografia:

Pleguezuelos-Manzano C, Puschhof J, Huber AR et al. Mutational signature in colorectal cancer caused by genotoxic pks+ E. coli. Nature. 2020 Feb 27.