No les vamos a endulzar la píldora: los edulcorantes reducen la eficacia de las inmunoterapias

La microbiota intestinal es un importante regulador de la respuesta a las inmunoterapias con inhibidores de puntos de control inmunitario (sidenote: ICI (immune checkpoint inhibitors), inmunoterapia basada en anticuerpos monoclonales dirigidos contra los puntos de control (checkpoints) del sistema inmunitario ) en varios tipos de cáncer, entre ellos el melanoma y el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM). En cambio, se desconoce en gran medida el impacto de factores alimentarios como los edulcorantes. ¿Qué sucede, por ejemplo, con la sucralosa, un edulcorante de amplio consumo conocido por alterar la microbiota? Para responder a esta pregunta, un equipo de investigadores analizó la asociación entre el consumo de este edulcorante y la eficacia de las inmunoterapias anti-PD-1.

Pérdida de oportunidades en los consumidores habituales de edulcorantes

El análisis se centró en tres cohortes de pacientes: 91 con melanoma avanzado, 41 con CPNM avanzado y 25 con melanoma resecable de alto riesgo, todos ellos tratados con inmunoterapia anti-PD-1. 

Se observó una asociación entre un consumo elevado de sucralosa (> 0,16 mg/kg/día) y resultados clínicos menos favorables:

• en el melanoma avanzado, la mediana de la supervivencia sin progresión (SSP) disminuyó de 13 a 8 meses;
• en el CPNM, disminuyó de 18 a 7 meses, con una tasa de respuesta al tratamiento más baja (12% frente al 49%);
• en el melanoma resecable, fue menor la respuesta al tratamiento, al igual que la supervivencia sin recidiva (19 frente a 25 meses).

Se observaron tendencias similares con otro edulcorante, el acesulfamo, pero no con el aspartamo ni la sacarina.

Los linfocitos T están implicados en los mecanismos subyacentes

El uso de modelos murinos permitió confirmar estas observaciones y explorar los mecanismos subyacentes. El consumo de sucralosa induce resistencia a la inmunoterapia anti-PD-1 y provoca un aumento significativo del crecimiento tumoral, mientras que el consumo de sacarosa (azúcar de mesa) no tiene ningún efecto. Los mecanismos subyacentes parecen implicar a los linfocitos T: de hecho, el consumo de sucralosa tiene efectos nocivos en varios procesos de los linfocitos T (proliferación, función citotóxica, metabolismo). Estos efectos no parecen limitarse únicamente al cáncer ya que podrían afectar a diversas enfermedades, desde el cáncer hasta las infecciones virales estacionales.

La microbiota intestinal, necesaria y suficiente

El efecto de la sucralosa depende totalmente de la microbiota intestinal. Los trasplantes de microbiota fecal (TMF) de ratones que consumen sucralosa son suficientes para reducir la eficacia de la inmunoterapia en ratones que no han recibido ningún tratamiento previo. Por el contrario, una TMF procedente de ratones que responden al tratamiento restaura la eficacia de la inmunoterapia en ratones que consumen sucralosa.