Antybiotykooporność: odkrycie miliona peptydów przeciwdrobnoustrojowych

Wynalezienie nowych antybiotyków w celu walki z opornością na te substancje – to wyzwanie, któremu pilnie musi sprostać medycyna. Przyczynić się do tego może uczenie maszynowe (sidenote: Uczenie maszynowe: Automatyczne uczenie się, w którym sztuczna inteligencja rozwiązuje zadanie w oparciu o zebrane dane metagenomiczne i metabolomiczne, w tym przypadku identyfikację rozróżniających gatunków bakterii. Wazid M, Das AK, Chamola V, et al. Uniting cyber security and machine learning: Advantages, challenges and future research. ICT Express, 2022; 8(3), 313-321. ) . W jaki sposób? Przewidując światowy rezerwuar dostępnych na naszej planecie peptydów przeciwdrobnoustrojowych (AMP – ang. antimicrobial peptides) (sidenote: Peptydy przeciwdrobnoustrojowe (AMP – ang. antimicrobial peptides) Peptydy przeciwdrobnoustrojowe to krótkie sekwencje aminokwasów powszechnie występujące w różnych organizmach, w tym u bakterii, roślin, płazów, owadów, ryb i ssaków. Są one zdolne do zakłócania wzrostu drobnoustrojów najczęściej poprzez naruszanie integralności ściany komórkowej. Więcej informacji https://www.sciencedirect.com/topics/agricultural-and-biological-sciences/antim… ) . Owe peptydy stanowią obiecującą metodę leczenia, która została już wdrożona klinicznie w formie leków przeciwwirusowych (np.: enfuwirtyd). Są one także przedmiotem badań klinicznych z uwagi na ich właściwości immunomodulujące w leczeniu zakażeń drobnoustrojami (drożdżaki, bakterie). Ich przewaga nad antybiotykami jest znacząca: niektóre z nich mają wąskie spektrum działania, umożliwiając bardziej ukierunkowane terapie; oporność na wiele AMP rozwija się powoli i nie jest związana z opornością krzyżową z innymi powszechnie stosowanymi klasami antybiotyków.

Prawie 1 milion kandydatów

W praktyce uczenie maszynowe umożliwiło badaczom przewidzieć i skatalogować peptydy kandydatów (AMP-c) wytwarzanych przez wszystkie organizmy ziemskie, poprzez szczegółowe przeszukiwanie ogólnoświatowych publicznych baz danych (63 410 metagenomów i 87 920 genomów bakteryjnych lub archebakteryjnych). Autorzy ograniczyli się do konkretnej kategorii AMP – peptydów kodowanych przez własne geny organizmów, składających się z mniej niż 100 aminokwasów. W wyniku badań powstał katalog (zwany AMPSphere) zawierający 833 498 nieredundantnych sekwencji peptydowych. 

100 pomyślnie przetestowanych kandydatów

Aby zweryfikować przeciwdrobnoustrojowy potencjał AMP-c, naukowcy zsyntetyzowali 100 z nich i przetestowali je przeciwko opornym bakteriom chorobotwórczym i bakteriom komensalnym układu pokarmowego. W warunkach in vitro 79 z nich wykazało aktywność przeciwko patogenom lub komensalom, w tym 63 przeciwko 11 patogenom będącym zagrożeniem dla zdrowia publicznego. Cztery peptydy były skuteczne w bardzo niskich stężeniach wynoszących około 1 μmol/l (100% komórek zabitych po 24-godzinnej inkubacji w temperaturze 37°C), porównywalnych z najsilniejszymi opisanymi peptydami.

Jakie są ich mechanizmy działania? Badania nad peptydami wykazującymi działanie przeciwko Acinetobacter baumannii lub Pseudomonas aeruginosa wykazały, że znacząco przenikają one przez błonę zewnętrzną tych patogenów. 

Skuteczność głównych peptydów kandydatów AMP została również potwierdzona in vivo w mysich modelach ropni (zakażenie A. baumannii).