Через які механізми мікробіота впливає на ефективність хіміотерапії або імунотерапії?

Наші дослідження показали, що хіміотерапія призводить до кишкової проникності, що сприяє поширенню бактерій в імунну систему. Незважаючи на те, що це явище є джерелом багатьох побічних ефектів (нудота, діарея, блювота), воно також, як це не парадоксально, дуже корисне, оскільки стимулює імунну систему та підсилює дію протипухлинного препарату. 

Що стосується імунотерапії, її метою є мобілізація імунної системи проти пухлин, і успіх імунотерапії також залежить від мікробіоти кишківника. Вплив мікробіоти відбувається за трьома основними механізмами:

• Склад мікробіоти впливає на розподіл лімфоцитів (білих кров’яних тілець) у травному тракті, і таким чином впливає на ендогенну систему захисту, як нещодавно було показано в кількох статтях.
• Деякі з її метаболітів можуть активувати імунну систему, хоча це ще належить продемонструвати.
• Активує механізми відновлення кишкового бар’єру, що сприяє ефективності лікування.

Як ці відкриття змінять лікування онкологічних захворювань, які лікуються хіміотерапією чи імунотерапією?

Пробіотики, які використовуються як доповнення до наявного терапевтичного арсеналу (хірургія, радіотерапія, хімієтерапія, гормональна терапія, імунотерапія), можуть стати шостим терапевтичним методом проти раку. У випадку відсутності інфекції ми уникнемо призначення профілактичних антибіотиків (превентивне лікування), а у випадку наявності інфекції ми відкладемо імунотерапію. Наша мета – виявити пацієнтів з дисбактеріозом кишківника та відновити їх мікробіоту перед початком імунотерапії чи хімієтерапії.  

Які наразі розглядаються напрями дослідження щодо модуляції складу кишкової мікробіоти?

Основними напрямками досліджень з відновлення кишкової мікробіоти є призначення пробіотиків та трансплантація фекальної мікробіоти (пересадка мікробіоти здорової особи в кишковий тракт хворого). Ці бактерії, що називаються "онкомікробіотиками", самі по собі не можуть підвищити ефективність хіміотерапії або імунотерапії. Їхня мета - підготувати організм пацієнта з дисбіозом до позитивної відповіді на імуномодулюючі методи лікування. Все більше біотехнологічних компаній займаються спробами створення "протиракових" пробіотиків. Однак лише міждисциплінарні дослідження, за якими слідують масштабні клінічні випробування, зможуть визначити, які з бактерій є "дружніми", та оцінити їх ефективність в контексті хіміотерапії або імунотерапії. Ми можемо очікувати прогресу у найближчому майбутньому.

Наші клітини потребують правильного палива для забезпечення різноманітних функцій. Це також стосується кишкових бактерій. Лиш нещодавно було відкрито наскільки важливу роль кишкові бактерії відіграють в нашій великій метаболічній симфонії. Остерігайтеся шкідливого впливу «фальшивих нот».   

У нашому кишківнику живуть бактерії, які можна розділити на дві великі групи: Bacteroidetes і Firmicutes. Коли ми здорові, перших більше, ніж других. Однак у людей із ожирінням терези схиляються до Firmicutes. Вважається, що бактерії  Firmicutes витягують більше калорій з їжі, яку ми споживаємо, зокрема складних цукрів, ніж Bacteroidetes. Це призводить до надмірної ваги. 

Порочне коло запалення

Надто жирна їжа дисбалансує мікробіоту кишківника та активує цілий каскад «поганих» реакцій організму. Бар'єрна функція кишківника стає менш ефективною та стійкою, і може пропускати молекули, що виробляються бактеріями. Це викликає аномально стійку та безсимптомну відповідь імунної системи. Під впливом цього хронічного запалення підшлункова залоза виробляє менше інсуліну, що гірше засвоюється нашими клітинами. Це призводить до інсулінової резистентності, характерної для діабету 2 типу. Зберігання жирів у тканинах і їх транспортування в кров також порушуються. Кровоносні судини не тільки закупорюються жиром, але й менш ефективно розширюються. Надлишок жиру в черевній порожнині, високий рівень ліпідів крові, підвищений артеріальний тиск та гіперглікемія (високий рівень глюкози в крові) порушують діяльність серцево-судинної системи, що призводить до розвитку метаболічного синдрому.

Охоронці нашого метаболізму

Здорове харчування позитивно впливає на кишкову флору. Наприклад, середземноморська дієта, багата фруктами, овочами, оливковою олією та з низьким вмістом м’яса, запускає сприятливі процеси. Наші бактерії синтезують коротколанцюгові жирні кислоти (КЖК), які є джерелом енергії для клітин.   

КЖК беруть участь у процесі регуляції апетиту, моторики кишківника та утворення жирів. Вони можуть впливати на синтез інсуліну та артеріальний тиск. Деякі з них, такі як масляна кислота, захищають клітини кишківника від запалення та допомагають їм боротися проти агресивних мікробів. За деякими даними, вони також мають протиракові властивості. Не кажучи вже про те, що бактерії синтезують вітаміни (K, H і B) і допомагають нам засвоювати кальцій, магній, вітамін D і залізо. Деякі дослідники навіть стверджують, що кишкова мікробіота є самостійним органом.

МІКРОБІОТА КИШКІВНИКА В ЦИФРАХ¹

Дослідження кишково-мозкової осі поступово виявляють процеси, за допомогою яких кишкові бактерії спілкуються з мозком. Ми знаємо, що обмін між мозком і кишківником відбувається за 4-ма основними шляхами: нейронний, гормональний, імунний та метаболічний. Два «органи» взаємодіють через блукаючий нерв, який проходить від черепа до черевної порожнини та відіграє роль у багатьох життєво важливих функціях, таких як частота серцевих скорочень. Пацієнти, що перенесли абляцію (видалення або руйнування) блукаючого нерва, мають менший ризик розвитку неврологічних розладів.

Кишково-мозкова вісь²: що це таке?

Кишкові бактерії спілкуються з мозком, виробляючи хімічні молекули, які називаються «нейромедіаторами» або «нейротрансмітерами» (серотонін, дофамін, ГАМК³ тощо). Ці мікробні молекули не діють безпосередньо на мозок, бо він ізольований і захищений мембраною – гематоенцефалічним бар’єром. Нейромедіатори, що виробляються кишковими бактеріями, взаємодіють із клітинами слизової оболонки кишківника. Таким чином вони передають своє повідомлення в центральну нервову систему через нейрони травного тракту, які з’єднані з мозком. Коротколанцюгові жирні кислоти (КЛЖК) – це біологічні речовини, деякі з яких мають корисну та захисну дію та виробляються бактеріями товстої кишки під час процесу ферментації харчових волокон⁴. Вони відіграють важливу роль у зв’язку між двома органами, впливаючи безпосередньо на мозок.

Альтернативні шляхи

Інші можливі шляхи: імунна система та кровообіг. За допомогою КЛЖК, кишкові бактерії можуть стимулювати деякі з лейкоцитів, білих клітин, що відповідальні за захист нашого організму. Потім ці білі клітини виробляють хімічні месенджери (цитокіни), які можуть перетинати стінку кишківника, подорожувати у кровотоці та долати гематоенцефалічний бар’єр. Цитокіни впливають на мозок, зокрема на ділянки, що беруть участь у регуляції реакції на стрес. А мозок, у свою чергу, впливає на кишківник, регулюючи секрецію, моторику та кровотік, і таким чином впливає на його проникність⁵.

Чи існує зв’язок між мікробіотою та функціями мозку?

Усі дослідження, проведені на тваринах, демонструють, що кишкові бактерії впливають на розвиток мозку протягом усього життя: створення нових нейронів у мозку; розвиток нових нейронних зв’язків⁶; вплив на швидкість передачі електричних сигналів між нейронами; пам’ять; соціальна поведінка; регуляція гормону стресу (кортизол); тощо. Без бактерій наш мозок перебував би у постійному стресі та був би більш вразливим до інфекційних агентів (патогенів) або токсичних молекул⁷.

Рекомендовано нашою спільнотою

Серед інших факторів, знову ж таки, дисбактеріоз кишківника! Це призводить до підвищення кишкової проникності та порушення реакції на стрес, а також до посилення активності запалення.

Усі дороги ведуть до мікробіоти¹⁵

У цьому процесі існує консенсус щодо впливу кишкових бактерій. Але згідно з дослідженнями, мікробіота може викликати як анксіогенний (підвищує тривожність), так і анксіолітичний (знижує тривожність) ефекти¹⁶. Таким чином, введення антибіотиків, які знищували або зменшували кількість кишково-травневої флори, призводило до підвищення тривожності або, навпаки, зменшувало тривожність у тварин.

Флора вивчається “наосліп”

У тварин антибіотики зменшують тривожність під час лікування. Інша сторона медалі: порушення кишкової мікробіоти антибіотиками у ранньомі віці може призвести до зміни поведінки, яка збережеться в дорослому віці^17,18. Деякі пробіотичні штами також мають анксіолітичну дію. Трансплантація фекальної мікробіоти може знижувати рівень тривожності¹⁹. Усі ці результати ще потребують підтвердження на людях.

Як харчуватися, щоб бути спокійним?

Ферментовані продукти, такі як сир, йогурти, кефір, чайний гриб або соєвий соус, є чудовими джерелами пробіотиків і пребіотиків. Вони діють як протизапальні засоби, зміцнюючи цілісність кишкового бар’єру, покращуючи склад і функцію бактерій кишківника і стимулюючи імунні клітини в травному тракті. Пробіотики зменшують частоту та тяжкість симптомів тривожності у лабораторних щурів. У людей вони знижують рівень кортизолу в сечі²¹. У здорових людей без психічних розладів вживання ферментованого молока призводить до зміни активності мозку в областях, які відповідають за емоції та біль.

Зцілення - Тіло і Розум²⁰

Психобіотики - це живі мікроорганізми (наприклад, бактерії), вживання яких позитивно впливає на здоров’я пацієнтів, які страждають на психіатричні, психологічні чи неврологічні захворювання.

Якщо коротко, то це пробіотики, які можуть мати психотропні властивості та можуть регулювати взаємозв’язок між кишківником та мозком завдяки таким механізмам:

За останні кілька років використання пробіотиків значно зросло. Зростаюча кількість робіт про ці «корисні» мікроорганізми значною мірою сприяла цій тенденції. Але не всі мікроорганізми можна назвати «пробіотиками»: вони повинні мати можливість виживати в шлунково-кишковому тракті, протистояти шлунковій кислоті та травним ферментам, тимчасово заселяти кишківник, і вони повинні бути ефективними. Цей термін можна застосовувати лише до мікроорганізмів, які стійкі до травлення, нешкідливі для організму людини та здатні полегшувати симптоми. Зазвичай вони продаються як дієтичні добавки або ліки, залежно від їхньої ефективності для полегшення симптомів і ступеня безпеки. Вони складаються з одного або кількох штамів або суміші кількох видів і доступні в багатьох формах: капсули, порошки для перорального розчину, перорально дисперговані порошки, таблетки...  

Два провідні різновиди

Огляд наукової літератури для оцінки використання пробіотиків у профілактиці та лікуванні дитячих шлунково-кишкових розладів показав, що переваги специфічні для кожного штаму та залежать від типу інфекції⁸. У цей час два мікроорганізми, здається, ефективно діють на симптоми гастроентериту, скорочуючи їх тривалість: дріжджі Saccharomyces boulardii, а також бактерії Lactobacillus rhamnosus GG (LGG). Загалом, ці пробіотики можуть покращити симптоми таким чином, що буде ще ефективнішим, якщо їх вводити на ранній стадії інфекції та якщо вона має вірусне походження. У разі діареї, пов'язаної з прийманням антибіотиків, S. boulardii й L. rhamnosus GG також матимуть сприятливу дію. Щодо профілактики рецидивів під час інфекцій, спричинених Clostridium difficile, та профілактики діареї мандрівників, лише S. boulardii діє на симптоми.  

Швидке відновлення!

У випадках ротавірусного гастроентериту ці пробіотики скорочують тривалість діареї на день-два². Вони діють, знижуючи рівень молекул, що сприяють запальному процесу, стимулюючи імунну відповідь і сприяючи проліферації та/або міграції кишкових клітин, відповідальних за транспортування поживних речовин, таким чином полегшуючи всмоктування глюкози і, отже, деякої кількості води. Окрім запобігання діареї у дітей, які отримують антибіотики або госпіталізовані, ці штами (серед інших S. boulardii) запобігають 85% епізодів діареї, пов’язаних із споживанням зараженої їжі або води⁹ (діарея мандрівників). Щоб це було ефективно, лікування необхідно проводити за кілька днів до подорожі, під час подорожі та навіть після неї.

Біль, спазми, здуття живота, діарея, запор: синдром подразненого кишківника — це захворювання, яке характеризується рядом симптомів, пов'язаних з черевною порожниною, що з'являються та зникають протягом життя пацієнта. Ці симптоми можуть посилюватися через стрес, зміни емоційного стану та певні продукти харчування, що істотно впливає на якість життя пацієнтів. Якщо у людей, що страждають на цей синдром, немає анатомічних чи структурних проблем з кишківником, увагу звертають на мікробіоту кишківника.

Один донор із супермікробіотою?

Дослідники провели клінічне випробування, щоб перевірити ефективність трансплантації фекальної мікробіоти використовуючи зразки калу від одного чоловіка європеоїдної раси віком 36 років, який відповідав усім критеріям "супердонора": здоровий, з нормальним ІМТ (індекс маси тіла), регулярно займається спортом, народжений природним шляхом і мав грудне вигодовування. Більше того, він не приймав жодних ліків, протягом життя отримав лише три курси антибіотиків і регулярно приймав дієтичні добавки. У цьому клінічному дослідженні трансплантація фекальної мікробіоти виявилася ефективною у пацієнтів з синдромом подразненого кишківника. Проте ці результати спостерігалися лише через три місяці після трансплантації. Проте деякі питання ще потребують відповідей, зокрема щодо тривалості клінічного ефекту трансплантації. У поточному дослідженні дослідники продовжували спостерігати за цими пацієнтами протягом одного року.

Переваги все ще присутні через 1 рік

Більшість пацієнтів, які відреагували на трансплантацію фекальної мікробіоти через три місяці, зберегли свою відповідь через рік. Ще один обнадійливий результат також був виявлений: симптоми черевної порожнини, втома та якість життя значно покращилися порівняно з тими, що були через три місяці після трансплантації. Більше того, від 32% до 45% пацієнтів, залежно від групи, досягли повного одужання протягом року спостереження. Повний аналіз мікробіоти кишківника пацієнтів виявив зміни в профілі кишкових бактерій та значне зниження індексу дисбактеріозу.

На завершення, трансплантація фекальної мікробіоти від "супердонора" може відновити мікробіоту кишківника та зменшити симптоми у пацієнтів, які страждають на хворобу подразненого кишківника.

^{1. El- Salhy M, Hatlebakk JG, Gilja OH, et al. Efficacy of faecal microbiota transplantation for pa-tients with irritable bowel syndrome in a randomised, double- blind, placebo- controlled study. Gut. 2020;69(5):856- 867.}

Джерела

^{El-Salhy M, Kristoffersen AB, Valeur J, et al. Long-term effects of fecal microbiota transplantation (FMT) in patients with irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil. 2021;e14200.}

Давно відомо, що діабет пов'язаний з цукром. Але він також пов'язаний з кишковими бактеріями, тому що вони дозволяють нам перетравлювати повільні цукри (крохмаль та інші харчові волокна). Бактерії розщеплюють їх на прості цукри, які ферментуються у коротколанцюгові жирні кислоти (КЖК) з утворенням газу. Проте у діабетиків 2 типу мікробіота менш багата бактеріями, що синтезують (КЖК). Інші бактерії мають менш сприятливий вплив: вони викликають хронічне запалення печінки через накопичення жиру, відоме як неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП). Деякі бактерії після того, як гинуть, можуть також виділяти токсичні речовини. Наявність таких бактерій в крові пов’язана з підвищеним ризиком діабету. Крім того, від 90 до 95% діабетиків також страждають ожирінням та мають хронічне запалення, частково спричинене мікробіотою кишківника. 

Бактерії, що порушують рівновагу 

При діабеті 1 типу імунітет спрямований проти клітин підшлункової залози, відповідальних за вироблення інсуліну (бета-клітин), змінюється склад мікробіоти: флора стає менш багатою на протеобактерії. Бактерії Bacteroidetes переважають над бактеріями Firmicutes, що частково є фактором ризику. І навпаки, певні бактерії (лактобацили, біфідобактерії, бактерії, що виробляють бутират) можуть забезпечити захист від аутоімунних захворювань. Зрештою ми повинні взяти до уваги інших представників мікробіоти – вірусів. Віруси Коксакі⁴ здатні інфікувати клітини підшлункової залози, що виробляють інсулін. 

Шлях до виявлення механізмів лікування

Бактерії впливають на дію препарату метформіну. Це ускладнює ситуацію, тому що цей препарат використовується в першій лінії лікування діабету 2 типу. Він зменшує запалення, спричинене токсичними бактеріальними речовинами, одночасно зменшуючи всмоктування жирів через кишкову флору. Це може пролити світло на механізм дії препарату, що досі залишається невивченим, а також вплинути на результати досліджень, що проводять на хворих діабетом. Існує ще багато інших механізмів, що пов'язують діабет і кишкову мікробіоту,  і ми лише починаємо помічати їх величезне та складне поле діяльності.

Симптоми з’являються на ранньому етапі життя і включають дефіцит спілкування, розлади соціального спілкування та поведінки, а також повторювану поведінку. Порівняно із населенням в цілому, уражені люди частіше схильні до шлунково-кишкових розладів (діарея, біль у животі, закреп), тяжкість яких інколи пов’язана із симптомами захворювання.

Мікробні «сигнатури»?

Флора дітей-аутистів менш різноманітна, ніж флора здорових дітей: вона містить менше бактерій. Як відомо, деякі бактерії вважаються корисними, наприклад Bifidobacterium. Флора дітей-аутистів має вищий рівень інших бактерій, наприклад Lactobacillus, Clostridium тощо. Крім того, в кишківнику дітей-аутистів може бути більше Candida (зокрема Candida albicans), ніж зазвичай. При цьому цей гриб виробляє аміак і токсини, які можуть впливати на роботу мозку і посилювати бактеріальні розлади кишківника.

Кілька факторів ризику

У тварин материнська дієта з високим вмістом жиру може бути пов'язана з дисбалансом кишкової мікробіоти, який називається «дисбіоз», і виникненням розладів аутизму у потомства. Діти, народжені шляхом кесаревого розтину й отримавші багато антибіотиків також будуть мати більший ризик розвитку цих розладів. З іншого боку, грудне вигодовування протягом перших (мінімум) 6 місяців життя зменшує ризик розвитку цих розладів зі зростання дитини.

Мікробіота, надія на дію?

Досліджується кілька методик: наприклад, використання пробіотиків, які можуть усунути шлунково-кишкові розлади й послабити симптоми аутизму подібно антибіотикам.

Попри значний ризик виникнення інфекцій, фекальна трансплантація¹⁰ також може сприяти зменшенню ослабленню аутичної поведінки та пов’язаних з нею кишкових розладів⁷ у дітей та підлітків. Також великий інтерес викликають: приймання добавок омега-3; дієта без глютену або молочних білків, а також дієта з високим вмістом жиру, але низьким вмістом цукру (так звана «кетогенна дієта»), що підвищить комунікабельність, а також здатність до спілкування та зменшить стереотипну поведінку.