ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ БОЛИ В ЖИВОТЕ¹¹

Функциональная боль в животе является одним из наиболее распространенных синдромов у детей с оценкой глобальной распространенности 13,5 % в 2014 году. Большинство причин являются функциональными и связаны с изменениями висцеральных ощущений (гипералгезия) и нарушениями моторики желудочно-кишечного тракта. Первые проявляются дискомфортом и болью, последние – диареей или запором, тошнотой, вздутием живота, растяжением... Многообразие наблюдаемых симптомов привело к тому, что в Римских критериях IV пересмотра выделили четыре обширные категории функциональных абдоминальных болей у детей: синдром раздраженного кишечника, функциональную диспепсию, брюшную мигрень и функциональные неспецифические боли в животе, не относящиеся к какой-либо из вышеупомянутых категорий.

СРК: КУЛЬТУРНОЕ ВОСПРИЯТИЕ?

Несмотря на то, что синдром раздраженной толстой кишки является наиболее распространенным ФГИР у детей и реальной проблемой в здравоохранении на глобальном уровне, он по-прежнему игнорируется. Само восприятие этого состояния значительно отличается между странами и исследованиями, поскольку его распространенность варьируется от 5,1 % в Соединенных Штатах до 22,6 % в Турции, и от 2,8 % до 25,7 % в некоторых азиатских странах. Такие различия, с одной стороны, можно отнести к местным особенностям, но, скорее всего, они объясняются интерпретациями диагностических критериев в Римских критериях IV, которые варьируются в зависимости от культуры, отношения к боли и того, что считается истинным заболеванием, а не от простого изменения режима дефекации.

СРК У ДЕТЕЙ: ВСЕСТОРОННЕЕ ВЕДЕНИЕ ПАЦИЕНТА

Характеризующийся менее разнообразной микробиотой желудочно-кишечного тракта (особенно при контакте со слизистой оболочкой), повышенным уровнем некоторых клостридий и Firmicutes (Veillonella), а также сниженным уровнем бифидобактерий (таблица 1), СРК составляет от 40 до 45 % ФГИР у детей. Медицинский «ликбез» родителей занимает центральное место в его лечении, так как их тревожность может оказать существенное влияние на выраженность симптомов и эффективность лечения, будь то лечение лекарствами или другими методами. Стандартные препараты, применяемые для лечения СРК у взрослых: стимуляторы моторики ЖКТ, спазмолитики, антациды, антигистаминные, антирефлюксные препараты и т. д., эффективность которых не оценена. Обзор литературы показывает, что среди немедикаментозных методов лечения некоторые психологические подходы (психические образы, гипноз, когнитивно-поведенческая терапия, йога) могут помочь улучшить здоровье ребенка. Ввиду нарушений состава микробиоты, выявленных у молодых пациентов с СРК, применение пробиотиков также является перспективным вариантом терапии.

ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ И ПРОФИЛАКТИКА

К развитию СРК предрасполагает множество факторов: пол, возраст, психологические факторы, неонатальная травма, желудочно-кишечные инфекции, астма, атопические расстройства, диета, социально-экономические, семейные и экологические факторы... Некоторые из них могут представлять собой потенциал для осуществления профилактических мер, направленных на снижение распространенности расстройств среди детей и взрослых, с ослабленным здоровьем в детстве, а также на снижение расходов на индивидуальное и общественное здравоохранение. Различные системы здравоохранения обязаны определять приоритеты своих подходов и действий в соответствии с рисками, потребностями и возможностями.

Основные ФГИР у младенцев – колики. Причиной этого расстройства, патофизиология которого недостаточно изучена, может быть микробиота. И оно требует выработки новых терапевтических подходов, поскольку эффективность стандартных методов лечения может значительно различаться у разных детей.

БОЛЕЗНЬ С НЕТОЧНЫМИ ГРАНИЦАМИ

По данным разных исследований, распространенность младенческих колик – от 5 % до 28 %; они представляют собой синдром, характеризующийся повторяющимися приступами плача, часто сопровождающимися физическими симптомами: сжатыми кулаками, выпрямленными ногами, покраснением лица. Появляясь классически в возрасте около двух недель, они достигают максимальной тяжести между 5 и 8 неделями и проходят сами по себе примерно в возрасте 4 месяцев. Их патогенез до сих пор неясен, в настоящее время диагноз основан на Римских критериях IV. Считается, что органные причины представляют собой лишь небольшую часть причин (5 %). Вероятно, определенную роль играют дополнительные факторы, такие как аллергия на белок коровьего молока, натянутые отношения в семье, беспокойство и т. д.

ТЕКУЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ

Множество причин усложняет уход за пациентами и способствует многообразию вариантов лечения, делая лечение неспецифичным. Каковы основные современные подходы? Лекарства (средства, защищающие слизистую оболочку, спазмолитики...), диета (модифицированные диеты, особенно формулы на основе казеина гидролизата, сыворотки или соевого молока...), поведенческие техники (хиропрактика, снижение стимуляции ребенка...) и некоторые пробиотики.

ИННОВАЦИОННЫЕ ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ГИПОТЕЗЫ, СВЯЗАННЫЕ С МИКРОБИОТОЙ⁸

Международная команда предложила три этиологические гипотезы, которые могут привести к новым терапевтическим подходам: во-первых, незрелость энтерогепатического кровообращения и действия желчных кислот, приводящие к нарушению всасывания жиров и других питательных веществ, а также возможные побочные эффекты на кишечную микрофлору. Во-вторых, дисбактериоз кишечника, вызывающий усиление ферментации питательных веществ и снижение уровня дегидроксилированных желчных кислот в толстой кишке. Наконец, незрелость кишечной нервной системы приводит к появлению аномальной сенсомоторной функции в кишечнике и толстой кишке. Будущая характеристика этих трех механизмов, которые демонстрируют многочисленные потенциальные взаимодействия, может привести к более конкретному диагнозу и персонализированному ведению больных на основе целевых биомаркеров

КИШЕЧНИК – МОЗГ: ДВУНАПРАВЛЕННАЯ СВЯЗЬ

Психологические и психосоциальные факторы являются ключом к пониманию патофизиологии ФГИР. Психические расстройства (тревога, депрессия, невроз...) – частые сопутствующие заболевания у пациентов с ФГИР. Однако трудно определить, генерирует ли первая вторую или наоборот. Недавние исследования привели к выводу, что играет роль двунаправленность, то есть взаимное влияние. На висцеральном уровне такое влияние основано на кишечной нервной системе и веществах, продуцируемых кишечными бактериями (короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), метаболиты...). На центральном уровне задействованы структуры эмоциональной двигательной системы (передняя поясная кора, гиппокамп, гипоталамус...)

РОЛЬ ОСИ «КИШЕЧНИК – МОЗГ» В СРК

Модели животных показали, что у пациентов с СРК нарушена двунаправленная связь, хотя механизмы, обеспечивающие связь между микробиотой и мозгом, не были выяснены. Однако было идентифицировано несколько элементов, которые, по-видимому, вносят вклад в этот механизм: микробиота посылает сигналы в ЦНС через энтероэндокринные клетки (выделение серотонина), дендритные клетки и В-клетки (высвобождение цитокинов), продукты бактериального обмена (SCFA, ГАМК...), а также стимуляцию вагусных афферентных волокон. В другом направлении стресс и эмоции влияют на состав микробиоты через гормоны стресса и симпатическую нервную систему.

ИЗМЕНЕНИЕ В ВОСПРИЯТИИ

Функциональные расстройства ЖКТ воспринимаются как постыдные во многих культурах, они долго считались частным делом и связывались со стрессом и ощущениями, а не с легкоузнаваемыми органными проблемами. Восприятие изменилось в 1960-х годах благодаря техническим и научным достижениям: работы по этиологии и патофизиологии послужили основой для понимания органной основы ФГИР. В последующие десятилетия «исключительно физиологическое» понимание данной патологии постепенно дополнялось и углублялось пониманием психосоциальных процессов, в конечном итоге была достигнута стандартная современная биопсихологическая модель.

РИМ, КОЛЫБЕЛЬ КЛАССИФИКАЦИИ

В четвертом издании своей известной работы (Римские критерии IV) Римский фонд предлагает определение ФГИР, совместно разработанное группой экспертов: они включают нарушения по оси «кишечник – мозг», то есть «группу заболеваний, классифицированных на основе симптомов желудочно-кишечного тракта, связанную с комбинацией следующих симптомов: нарушение моторики ЖКТ, висцеральная гиперчувствительность, нарушение слизистого барьера и иммунной функции, изменение состава микробиоты кишечника и нарушения со стороны центральной нервной системы».

53 РАЗЛИЧНЫХ ТИПА ФГИР

Классификация Римских критериев IV основана на симптоматических критериях, сгруппированных по анатомической области (пищеводная, гастродуоденальная, кишечная, желчная и аноректальная). Тем не менее классификация симптомов по принципу локализации сама по себе является недостаточной особенно в отношении синдрома раздраженного кишечника (СРК), функциональной диспепсии или абдоминального болевого синдрома (его трудно локализовать и он подвержен влиянию системных воздействий, что приводит к нарушению сигнальных путей между центральной и кишечной нервными системами), опосредованных центральной нервной системой. 33 пункта классификации у взрослых и 20 у новорожденных, детей и подростков обеспечивают точный диагноз и облегчают осуществление целенаправленного ухода за пациентами. В этой связи Римский фонд подчеркнул важность того, чтобы не ограничивать терапевтические подходы только медикаментозным лечением, и рекомендует биопсихосоциальный подход к решению проблемы вариабельности случаев и индивидуальных ожиданий пациентов, страдающих ФГИР.

МИКРОБИОТА: ГЛАВНЫЙ ИГРОК В КИШЕЧНИКЕ^3,4

Микробиота кишечника оказывает комплексное влияние на обмен веществ, питание и иммунные функции организма хозяина. Ее изменения играют основную роль в развитии ФГИР. Дисбиоз был специально изучен в отношении СРК, исследования на животных показали, что этот дисбаланс может быть связан с наблюдаемой висцеральной гиперчувствительностью (через эндолюминальные желчные кислоты), а также при нарушении моторики ЖКТ посредством экспрессии ферментов, участвующих в синтезе нейромодуляторов (например, гаммааминомасляной кислоты [ГАМК]) и продуктов ферментации в толстой кишке (газовые или короткоцепочечные жирные кислоты, SCFA). Наконец, дисбиоз, по-видимому, способствует нарушению кишечного барьера: повышенная проницаемость кишечника улучшает проникновение бактериальных антигенов, ответственных за неспецифическое воспаление, что приводит к сенсибилизации сенсорных афферентных волокон кишечной нервной системы.

ПЕРСПЕКТИВНЫЙ ПОДХОД

Неоднородность ФГИР и противоречивые результаты с точки зрения бактериального состава в зависимости от исследований и методов не позволяют использовать микробиоту и ее метаболиты в качестве соответствующих маркеров для диагностики, мониторинга прогрессирования заболевания или ответа на лечение. Литературные данные, однако, подтверждают важность разнообразия и состава кишечной микробиоты в патофизиологии ФГИР и, следовательно, потенциальное влияние терапевтических подходов, связанных с модуляцией кишечных бактериальных популяций.

Маленьким детям всегда приходилось приспосабливаться к разнообразию и обилию микробиома окружающей среды. Но с урбанизацией наши дома утратили часть этого обилия и разнообразия, и одновременно с этим увеличилась заболеваемость астмой (и аллергией). Многие ученые предполагают, что существует связь между этими двумя явлениями, и пытаются задокументировать ее и понять основные механизмы. Прогресса в этом вопросе недавно достигла международная исследовательская группа.

Зеркало окружающей среды

Первый шаг: анализ микробиоты (популяции микроорганизмов), присутствующей в пыли, собранной на фермах и в других домах, в рамках двух исследований, проведенных в когортах финских детей в возрасте 2 месяцев (у которых в первые 6 лет жизни была диагностирована астма). Наблюдались важные различия в составе: в пыли из фермерских домов отмечалось высокое разнообразие и численность бактерий, а также небольшое количество специфических бактерий и видов архей (sidenote: архей Археи – это маленькие микроорганизмы с той же морфологией, что и бактерии, но с другим генетическим составом ) , которые обычно встречаются в рубце (sidenote: рубце Первый отдел желудка жвачных животных )  крупного рогатого скота. Микробиота помещений в нефермерских домах содержала значительное количество бактерий, присущих людям. Наконец, численность грибков варьировалась в зависимости от дома, хотя и незначительно.

Защитное разнообразие

Эти различия в составе были связаны с развитием астмы в первые шесть лет жизни. Результат: у детей, растущих в городской среде, риск развития астмы снизился тогда, когда микробный состав пыли в помещениях приблизился к составу, наблюдаемому на фермах. Позже эта закономерность была подтверждена у немецких детей, живущих в сельской местности. И хотя «защитный эффект фермы» все еще неясен, совокупность собранных данных подтверждает гипотезу о том, что присутствие специфических бактерий и архей в помещении, особенно в пыли, может защитить от астмы. Это хорошая новость для разработки стратегий профилактики нового типа.

Ревматоидный артрит (РА) – это хроническое аутоиммунное заболевание, поражающее суставы и характеризующееся воспалением синовиальной мембраны, которое достигает окружающих костей и хрящей. В течение нескольких лет микробиота кишечника была объектом повышенного интереса со стороны научного сообщества, которое предполагает его связь с развитием РА.

Дисбиоз наблюдается уже на ранних стадиях

В то время как в предыдущих работах уже сообщалось о развитии дисбиоза у пациентов на поздней стадии заболевания, группа исследователей из Кореи сосредоточилась на ранних стадиях и исключительно у женщин, которые более подвержены заболеваемости РА. В исследование были включены 29 пациенток с доклинической стадией РА (n = 17) и с клинически выраженным РА на ранней стадии (n = 12), которые ранее не получали лечение противоревматическими средствами, модифицирующими течение заболевания. Было проведено сравнение ДНК бактерий из образцов кала, взятых у пациенток и у 25 здоровых женщин в контрольной группе. Первый вывод: у пациенток с РА микробиота характеризовалась сниженным бактериальным разнообразием (без каких-либо различий между пациентками с доклинической стадией РА и клинически выраженным РА на ранней стадии). Кроме того, наблюдались различия в имеющихся видах бактерий: например, у пациенток с РА отмечалось чрезмерное количество бактерий типа Bacteroidetes, тогда как бактерии типа Actinobacteria, особенно рода Collinsella, были представлены недостаточно.

Генетические изменения у микроорганизмов

Эти различия в микробном составе нашли отражение в генетических различиях: гены микроорганизмов, участвующие в синтезе убихинона (коэнзим Q10) и менахинона (витамин K2), в большем количестве представлены у женщин в контрольной группе, в то время как гены микроорганизмов, участвующие в транспорте и абсорбции железа, были более многочисленными у пациенток с РА. Эта характеристика, которая способствует усвоению железа бактериями микробиоты, может объяснять развитие анемии, которая часто наблюдается у больных РА. Наконец, у пациенток с клинически выраженным РА были в большей степени представлены гены, кодирующие синтез липополисахаридов – молекул, экспрессирующихся на поверхности грамотрицательных бактерий, которые проходят через кишечный барьер и способствуют развитию системного воспаления. Это поразительный результат, свидетельствующий о воспалительной природе РА. Роль микробиоты кишечника в патогенезе РА и тот факт, является ли дисбиоз причиной или следствием этого заболевания, могут определить более крупные исследования, основанные на дополнительных исследованиях секвенирования.

Каковы механизмы влияния микробиоты на эффективность химиотерапии и иммунотерапии?

Мы установили, что химиотерапия повышает проницаемость кишечной стенки, которая способствует проникновению бактерий в иммунную систему. Несмотря на то, что данный недостаток является причиной многих нежелательных последствий (тошнота, диарея, рвота), он парадоксальным образом очень полезен, так как при этом происходит стимуляция иммунной системы и повышение эффективности противоопухолевого препарата.

Целью иммунотерапии является мобилизация иммунной системы для борьбы с опухолями, и ее успех, скорее всего, также обусловлен кишечной микробиотой, которая влияет на три главных механизма:

• состав микробиоты влияет на распределение лимфоцитов (белые кровяные тельца) в желудочно-кишечном тракте, воздействуя при этом на внутренние защитные силы;
• ряд продуктов жизнедеятельности микробиоты способен активировать иммунную систему, однако этот факт еще следует доказать;
• микробиота активирует механизмы восстановления кишечного барьера, что способствует эффективности лечения.

Каким образом эти открытия помогут справиться с раком, подвергающимся химиотерапии и иммунотерапии?

Пробиотики, используемые в качестве дополнения к существующему арсеналу лечения (хирургия, радиотерапия, химиотерапия, гормональная терапия, иммунотерапия), могут стать шестым видом лечебного воздействия на рак. При отсутствии инфекции мы избегаем назначения антибиотиков с профилактической целью (профилактическое лечение), тогда как при наличии инфекции мы отсрочим иммунотерапию. Нашей целью является идентифика‑ция пациентов с кишечным дисбиозом и восстановление их микробиоты до начала иммунотерапии и химиотерапии.

Какие научные направления в настоящее время нацелены на решение вопроса о формировании кишечной микробиоты?

Главными направлениями исследований по восстановлению кишечной микробиоты считаются назначение пробиотиков и трансплантация фекальной микробиоты (транс плантация микробиоты здорового человека в кишечный тракт больного). Эти бактерии, названные «онкомикробами», сами по себе не способны повысить эффективность химиотерапии или иммунотерапии. Необходимо подготовить организм пациента с дисбиозом к положительному восприятию иммуномодулирующей терапии. Все большее число биотехнологических компаний предпринимает попытки создать «противорако‑ вые» пробиотики. Однако только междисци‑ плинарное изучение с последующими крупными клиническими исследованиями позволит определить «дружелюбные» бактерии и оценить их эффективность на фоне химиотерапии и иммунотерапии. В обозримом будущем нас ждет успех.

Эстрогены до менопаузы синтезируются яичниками, а после менопаузы – другими тканями (жировая ткань, мозговая ткань, гипоталамус). Синтезированные эстрогены подвергаются реакциям детоксикации в пе‑ чени (что делает молекулы безвредными для организма), после чего они выводятся с жел‑ чью. В кишечнике под действием микробиоты они расщепляются, после чего всасываются и циркулируют в кровотоке. В результате этого процесса, на который влияет состав ми‑ кробиоты, метаболиты гормона с различной эстрогенной активностью поступают обратно в кровоток. Похоже, что риск развития рака молочной железы зависит, по крайней мере частично, от природы и соотношения метабо‑ литов и эстрогенов.

Бактериальные гены обусловливают процесс расщепления главным образом за счет фер‑ мента, участвующего в распаде сложных са‑ харов, активность которого можно изменять диетой и кишечной микробиотой. Таким об‑ разом, ингибирование данного фермента спо‑ собствует уменьшению уровня эстрогенов, поступающих обратно в кровоток, и сниже‑ нию риска развития рака молочной железы. Эта гипотеза в настоящее время проверяется на мышах группой американских ученых.

Микробиота молочной железы

Некоторым исследователям также удалось выделить микробиоту молочной железы. Ока‑ залось, что состав микробиоты, а именно оби‑ лие или недостаток некоторых бактериальных семейств, отличается в зависимости от нали‑ чия рака молочной железы. Схожие данные были обнаружены другими исследователями в отношении кишечной микробиоты, однако микробная вариативность в данном случае за‑ висела от стадии ракового процесса.

Нарушение равновесия кишечной микробио‑ ты (дисбиоз) как пусковой механизм развития рака молочной железы представляет собой новое направление для серьезного исследо‑ вания.

Связана ли между собой микробиота разных органов и систем организма?

В настоящее время эти предположения ука‑ зывают направление для перспективных ис‑ следований. Дальнейшие исследования долж‑ ны быть нацелены на изучение взаимосвязи между микробиотой разных органов и систем, а также на изучение особенностей совместно‑ го формирования среды, способствующей раз‑ витию рака молочной железы.

В ЦИФРАХ - РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ :

Многие женщины в период менопаузы жа‑ луются на сухость во рту. Согласно данным международной группы исследователей¹², недостаток слюны, обусловленный низким уровнем эстрогенов, может приводить к се‑ рьезным последствиям, таким как изменение состава микробиоты ротовой полости, дис‑ биозу (нарушение равновесия микрофлоры) и развитию воспалительных изменений (на‑ пример, гингивит или периодонтит), вызыва‑ ющих ослабление фиксации зубов, а в даль‑ нейшем и потерю зубов.

Снижение уровня эстрогенов и заболевания

С учетом того, что женские половые гормо‑ ны влияют на состав микробиоты организма, снижение уровня эстрогенов нарушает ми‑ кробное равновесие и способствует развитию аутоиммунных заболеваний. Это позволит понять, почему некоторые аутоиммунные заболевания чаще встречаются у женщин, чем у мужчин (системная красная волчанка, синдром Шегрена, ревматоидный артрит), а также почему они развиваются в особые периоды гормональной жизни женщины, а именно после менструального цикла или во время репродуктивного периода (астма).Кроме того, нарушение микробиоты, вызван‑ ное дефицитом эстрогенов, приводит к раз‑ витию метаболических изменений. Одним из таких устрашающих для женщин измене‑ ний является избыточное отложение жира в области живота, являющееся достоверным фактором риска для диабета 2 типа. Наконец, кишечная микробиота может влиять на риск развития рака молочной железы, воздействуя на эстрогены, вырабатываемые жировой тка‑ нью у женщин в период менопаузы.

При всех этих расстройствах, часто разви‑ вающихся в период менопаузы, существен‑ ную роль играют состав микробиоты ротовой полости и/или кишечника, а также дефицит эстрогенов. Это побудило исследователей продолжить изучение влияния пребиотиков и пробиотиков, а также возможности их при‑ менения в виде монотерапии или в комбина‑ ции с гормональной терапией.