Эффективность трансплантации фекальной микробиоты в лечении дисбактериоза кажется доказанной, но ее влияние на ФГИР – более сомнительным.

РЕАЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОТИВ ДИСБИОЗА

Датское исследование, проведенное в 2016 году, показало эффективность трансплантации фекальной микробиоты в случаях дисбактериоза у пациентов с СРК и выявило значительное увеличение разнообразия микробиоты желудочно-кишечного тракта у таких пациентов. Сбор проб фекалий при каждом посещении (регистрация, 1, 3 и 6 месяцев) позволил характеризовать популяции бактерий путем секвенирования. Анализ микробиоты пациентов через 3 месяца после трансплантации выявил наличие 11 видов. У двух видов наблюдались слабые отрицательные корреляции согласно СОТ- СРК (системе оценки тяжести синдрома раздраженного кишечника) – оба вида относятся к роду Blautia, который ассоциируется со здоровым микробиомом желудочно-кишечного тракта, у трех видов – умеренно- положительные (два из них относятся к роду Bacteroides, а один к семейству Ruminoccocaceae). Таким образом, на данный момент трансплантация фекальной микробиоты, по-видимому, представляет собой метод лечения дисбактериоза у пациентов с СРК и потенциально всех ФГИР, хотя для определения ее клинической эффективности требуются более масштабные исследования.

ПРОТИВОРЕЧИВЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Однако возникает вопрос: способна ли трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) также корректировать патологические явления, связанные с дисбиозом? Трудно дать окончательный ответ по поводу ФГИР в основном из-за скудного количества рандомизированных клинических исследований. Несколько исследований, доступных в научной литературе, касаются СРК и еще не позволяют судить об этом изза различий в выводах.

ПЛЮСЫ И МИНУСЫ

В исследовании, проведенном в 2015 году в Норвегии, участвовало 83 участника в возрасте от 18 до 75 лет, после клизмы 2/3 из них получили ТФМ и 1/3 – плацебо (их собственную фекальную микробиоту) в обоих случаях через толстую кишку. Снижение симптомов через три месяца оценивали с использованием балльной шкалы СОТ-СРК. Разница была значима в пользу трансплантации: улучшение на 65 % против 43 % для плацебо – разница, которая не была подтверждена через 12 месяцев. «Потеря эффективности» может быть объяснена низкими процентами приживаемости трансплантированной микробиоты в кишечнике хозяина в отдаленном периоде из-за влияния экзогенных и/или эндогенных факторов. Год спустя (в 2016 году) еще одно исследование опровергло пользу ТФМ: после клизмы 52 пациента с умеренным или тяжелым течением болезни получили трансплантат (перорально) от здоровых доноров (n = 26) или плацебо (n = 26). Потом оценивали балл по СОТ-СРК и качество жизни. Через 3 месяца наблюдалось значительное улучшение симптоматики и качества жизни в группе плацебо. Предлагаемые гипотезы: трансплантация фекальной микробиоты может противодействовать положительному эффекту клизмы; некоторые патогенные микроорганизмы могут быть удалены клизмой, а затем повторно введены путем трансплантации; продолжительность лечения или количество повторно имплантированных фекальных бактерий может быть недостаточным.

ЛЕЧЕНИЕ СРК

Считается, что диета без FODMAP (ферментируемых олиго-, ди-, моносахаридов и полиолов) – является правильным терапевтическим подходом в лечении СРК. Инкриминируемые продукты фактически вызывают нарушение работы кишечника, когда они перевариваются бактериями посредством производства газа и короткоцепочечных жирных кислот. Ограничение их потребления обеспечивает преимущества, подтвержденные литературой, но они должны быть сопоставлены с возможными негативными последствиями для подтверждения ценности этого типа диеты в качестве терапевтического варианта первой линии. Отсутствие FODMAP может фактически приводить к пищевым расстройствам, к дефицитам и биологическим нарушениям непосредственно или после дисбиоза кишечной микробиоты. Они также не должны использоваться в качестве диагностического теста для СРК вместо признанных симптоматических критериев (Римские критерии IV), отмечают эксперты, которые также напоминают о важности постепенного повторного введения исключенных продуктов питания после проверки их переносимости

ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БАКТЕРИАЛЬНЫЙ ПРОФИЛЬ

Таким образом, диета без FODMAP может подходить лишь для некоторых типов расстройств или отдельных пациентов. Эта область исследований была изучена норвежской командой ученых, которая изучила состав кишечной микробиоты пациентов с СРК в ответ на лечение. В этом исследовании пациент считался отвечающим на лечение, если он показал снижение симптомов (по шкале СОТ-СРК) не менее чем на 50 % через 4 недели. Из 61 участника 32 (29 женщин, 3 мужчины) считались респондерами и 29 (25 женщин, 4 мужчины) – не респондерами. Анализ 54 бактериальных маркеров с помощью специфического теста показал достоверные различия между двумя группами по 10 маркерам. На основе собранных данных был создан индекс ответа (RI), градуированный от 0 до 10 и основанный на медианных значениях 10 бактериальных маркеров пациентов-респондеров. Результат: пациенты с RI выше 3 имели в пять раз больше шансов ответить на лечение. Возможно, это инновационный терапевтический подход для лечения ФГИР.

АЛЬТЕРНАТИВНАЯ ТЕРАПИЯ СРЕДИ ПРОЧИХ

Эти сомнения подтолкнули к изучению других немедикаментозных альтернативных подходов к лечению ФГИР (гипнотерапия, безглютеновая диета и т. д.). В литературе, как правило, демонстрируется, что обычные рекомендации по питанию, составленные медицинскими работниками, обеспечивают меньшую пользу: список продуктов, которых следует избегать (жирную или острую пищу, кофе, алкоголь, лук...), привычки к еде, которые нужно принять (объем пищи в разумных количествах, тщательно пережевывать...). Напротив, гипнотерапия может предложить те же самые физиологические преимущества, что и диета с низким содержанием FODMAP, а также лучший психологический эффект у пациентов, страдающих от СРК. Что касается безглютеновой диеты, то сравнительного исследования с FODMAP-диетой нет, но графические сравнения между аналогичными исследованиями подтверждают перспективы подобных результатов.

МИКРОБНАЯ ПОДПИСЬ

Итальянская группа экспертов выдвинула гипотезу о том, что бактериальные и биологические маркеры (SCFA) могут использоваться для разграничения различных подтипов СРК-расстройств, которые затрагивают от 7 % до 21 % населения в целом в зависимости от рассматриваемых стран. Характеристика фекальных образцов 40 пациентов, страдающих СРК (по 5 образцов, собранных с интервалом в 4 недели), показала, что некоторые виды бактерий помогают выявлять разные подтипы СРК, в частности, большое количество бактерий, принадлежащих семействам Ruminococcaceae и Lachnospiraceae, было обнаружено в подтипе СРК-З по сравнению с подтипом СРК-Д. Фекальные концентрации SCFA также, по-видимому, являются эффективными маркерами для выявления различных подтипов, среди прочих фекальные концентрации ацетата, бутирата, пропионата и валерата значительно выше у пациентов с СРК-Д по сравнению с пациентами с СРК-З. Наконец, для каждого патологического подтипа выявленные бактериальные проявления могут коррелировать со специфической фекальной концентрацией SCFA, уровнем фекальных цитокинов, а также консистенцией кала.

ХРОНИЧЕСКИЙ ЗАПОР: СЕРОТОНИНОВЫЙ ПУТЬ (5-HT)

Хотя хронический запор у взрослых упоминается реже, он влияет на качество жизни. Расстройство затрагивает от 2 % до 20 % населения в зависимости от исследования, часто сопровождается кишечным дисбиозом и может включать гормонально-опосредованные взаимодействия. Международная команда исследовала выработку серотонина, ключевого нейромедиатора оси «кишечник – мозг», который, как полагают, участвует в моторике желудочно-кишечного тракта. Концентрация серотонина, 95 % которого выделяется из энтерохромаффинных клеток, может регулироваться кишечной микробиотой путем экспрессии транспортера серотонина (SERT). Эта гипотеза была проверена путем трансплантации фекальной микрофлоры от людей с хроническим запором и здоровых людей мышам, чья микробиота была ослаблена антибиотикотерапией. Мыши, получившие трансплантат, быстро демонстрировали снижение перистальтики кишечника, аномальные параметры дефекации, повышенную экспрессию SERT в толстой кишке и снижение концентрации серотонина. Характеристика бактериальных популяций в кишечнике этих мышей показала истощение родов Clostridium, Lactobacillus, Desulfovibrio и Methylobacterium, а также обогащение родов Bacteroides и Akkermansia. Это отражает выраженный дисбактериоз, который, по мнению исследователей, может вызвать позитивную регуляцию экспрессии SERT и, следовательно, увеличить обратный захват серотонина, ответственного за снижение перистальтики кишечника.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ БОЛИ В ЖИВОТЕ¹¹

Функциональная боль в животе является одним из наиболее распространенных синдромов у детей с оценкой глобальной распространенности 13,5 % в 2014 году. Большинство причин являются функциональными и связаны с изменениями висцеральных ощущений (гипералгезия) и нарушениями моторики желудочно-кишечного тракта. Первые проявляются дискомфортом и болью, последние – диареей или запором, тошнотой, вздутием живота, растяжением... Многообразие наблюдаемых симптомов привело к тому, что в Римских критериях IV пересмотра выделили четыре обширные категории функциональных абдоминальных болей у детей: синдром раздраженного кишечника, функциональную диспепсию, брюшную мигрень и функциональные неспецифические боли в животе, не относящиеся к какой-либо из вышеупомянутых категорий.

СРК: КУЛЬТУРНОЕ ВОСПРИЯТИЕ?

Несмотря на то, что синдром раздраженной толстой кишки является наиболее распространенным ФГИР у детей и реальной проблемой в здравоохранении на глобальном уровне, он по-прежнему игнорируется. Само восприятие этого состояния значительно отличается между странами и исследованиями, поскольку его распространенность варьируется от 5,1 % в Соединенных Штатах до 22,6 % в Турции, и от 2,8 % до 25,7 % в некоторых азиатских странах. Такие различия, с одной стороны, можно отнести к местным особенностям, но, скорее всего, они объясняются интерпретациями диагностических критериев в Римских критериях IV, которые варьируются в зависимости от культуры, отношения к боли и того, что считается истинным заболеванием, а не от простого изменения режима дефекации.

СРК У ДЕТЕЙ: ВСЕСТОРОННЕЕ ВЕДЕНИЕ ПАЦИЕНТА

Характеризующийся менее разнообразной микробиотой желудочно-кишечного тракта (особенно при контакте со слизистой оболочкой), повышенным уровнем некоторых клостридий и Firmicutes (Veillonella), а также сниженным уровнем бифидобактерий (таблица 1), СРК составляет от 40 до 45 % ФГИР у детей. Медицинский «ликбез» родителей занимает центральное место в его лечении, так как их тревожность может оказать существенное влияние на выраженность симптомов и эффективность лечения, будь то лечение лекарствами или другими методами. Стандартные препараты, применяемые для лечения СРК у взрослых: стимуляторы моторики ЖКТ, спазмолитики, антациды, антигистаминные, антирефлюксные препараты и т. д., эффективность которых не оценена. Обзор литературы показывает, что среди немедикаментозных методов лечения некоторые психологические подходы (психические образы, гипноз, когнитивно-поведенческая терапия, йога) могут помочь улучшить здоровье ребенка. Ввиду нарушений состава микробиоты, выявленных у молодых пациентов с СРК, применение пробиотиков также является перспективным вариантом терапии.

ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ И ПРОФИЛАКТИКА

К развитию СРК предрасполагает множество факторов: пол, возраст, психологические факторы, неонатальная травма, желудочно-кишечные инфекции, астма, атопические расстройства, диета, социально-экономические, семейные и экологические факторы... Некоторые из них могут представлять собой потенциал для осуществления профилактических мер, направленных на снижение распространенности расстройств среди детей и взрослых, с ослабленным здоровьем в детстве, а также на снижение расходов на индивидуальное и общественное здравоохранение. Различные системы здравоохранения обязаны определять приоритеты своих подходов и действий в соответствии с рисками, потребностями и возможностями.

Основные ФГИР у младенцев – колики. Причиной этого расстройства, патофизиология которого недостаточно изучена, может быть микробиота. И оно требует выработки новых терапевтических подходов, поскольку эффективность стандартных методов лечения может значительно различаться у разных детей.

БОЛЕЗНЬ С НЕТОЧНЫМИ ГРАНИЦАМИ

По данным разных исследований, распространенность младенческих колик – от 5 % до 28 %; они представляют собой синдром, характеризующийся повторяющимися приступами плача, часто сопровождающимися физическими симптомами: сжатыми кулаками, выпрямленными ногами, покраснением лица. Появляясь классически в возрасте около двух недель, они достигают максимальной тяжести между 5 и 8 неделями и проходят сами по себе примерно в возрасте 4 месяцев. Их патогенез до сих пор неясен, в настоящее время диагноз основан на Римских критериях IV. Считается, что органные причины представляют собой лишь небольшую часть причин (5 %). Вероятно, определенную роль играют дополнительные факторы, такие как аллергия на белок коровьего молока, натянутые отношения в семье, беспокойство и т. д.

ТЕКУЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ

Множество причин усложняет уход за пациентами и способствует многообразию вариантов лечения, делая лечение неспецифичным. Каковы основные современные подходы? Лекарства (средства, защищающие слизистую оболочку, спазмолитики...), диета (модифицированные диеты, особенно формулы на основе казеина гидролизата, сыворотки или соевого молока...), поведенческие техники (хиропрактика, снижение стимуляции ребенка...) и некоторые пробиотики.

ИННОВАЦИОННЫЕ ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ГИПОТЕЗЫ, СВЯЗАННЫЕ С МИКРОБИОТОЙ⁸

Международная команда предложила три этиологические гипотезы, которые могут привести к новым терапевтическим подходам: во-первых, незрелость энтерогепатического кровообращения и действия желчных кислот, приводящие к нарушению всасывания жиров и других питательных веществ, а также возможные побочные эффекты на кишечную микрофлору. Во-вторых, дисбактериоз кишечника, вызывающий усиление ферментации питательных веществ и снижение уровня дегидроксилированных желчных кислот в толстой кишке. Наконец, незрелость кишечной нервной системы приводит к появлению аномальной сенсомоторной функции в кишечнике и толстой кишке. Будущая характеристика этих трех механизмов, которые демонстрируют многочисленные потенциальные взаимодействия, может привести к более конкретному диагнозу и персонализированному ведению больных на основе целевых биомаркеров

КИШЕЧНИК – МОЗГ: ДВУНАПРАВЛЕННАЯ СВЯЗЬ

Психологические и психосоциальные факторы являются ключом к пониманию патофизиологии ФГИР. Психические расстройства (тревога, депрессия, невроз...) – частые сопутствующие заболевания у пациентов с ФГИР. Однако трудно определить, генерирует ли первая вторую или наоборот. Недавние исследования привели к выводу, что играет роль двунаправленность, то есть взаимное влияние. На висцеральном уровне такое влияние основано на кишечной нервной системе и веществах, продуцируемых кишечными бактериями (короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), метаболиты...). На центральном уровне задействованы структуры эмоциональной двигательной системы (передняя поясная кора, гиппокамп, гипоталамус...)

РОЛЬ ОСИ «КИШЕЧНИК – МОЗГ» В СРК

Модели животных показали, что у пациентов с СРК нарушена двунаправленная связь, хотя механизмы, обеспечивающие связь между микробиотой и мозгом, не были выяснены. Однако было идентифицировано несколько элементов, которые, по-видимому, вносят вклад в этот механизм: микробиота посылает сигналы в ЦНС через энтероэндокринные клетки (выделение серотонина), дендритные клетки и В-клетки (высвобождение цитокинов), продукты бактериального обмена (SCFA, ГАМК...), а также стимуляцию вагусных афферентных волокон. В другом направлении стресс и эмоции влияют на состав микробиоты через гормоны стресса и симпатическую нервную систему.

ИЗМЕНЕНИЕ В ВОСПРИЯТИИ

Функциональные расстройства ЖКТ воспринимаются как постыдные во многих культурах, они долго считались частным делом и связывались со стрессом и ощущениями, а не с легкоузнаваемыми органными проблемами. Восприятие изменилось в 1960-х годах благодаря техническим и научным достижениям: работы по этиологии и патофизиологии послужили основой для понимания органной основы ФГИР. В последующие десятилетия «исключительно физиологическое» понимание данной патологии постепенно дополнялось и углублялось пониманием психосоциальных процессов, в конечном итоге была достигнута стандартная современная биопсихологическая модель.

РИМ, КОЛЫБЕЛЬ КЛАССИФИКАЦИИ

В четвертом издании своей известной работы (Римские критерии IV) Римский фонд предлагает определение ФГИР, совместно разработанное группой экспертов: они включают нарушения по оси «кишечник – мозг», то есть «группу заболеваний, классифицированных на основе симптомов желудочно-кишечного тракта, связанную с комбинацией следующих симптомов: нарушение моторики ЖКТ, висцеральная гиперчувствительность, нарушение слизистого барьера и иммунной функции, изменение состава микробиоты кишечника и нарушения со стороны центральной нервной системы».

53 РАЗЛИЧНЫХ ТИПА ФГИР

Классификация Римских критериев IV основана на симптоматических критериях, сгруппированных по анатомической области (пищеводная, гастродуоденальная, кишечная, желчная и аноректальная). Тем не менее классификация симптомов по принципу локализации сама по себе является недостаточной особенно в отношении синдрома раздраженного кишечника (СРК), функциональной диспепсии или абдоминального болевого синдрома (его трудно локализовать и он подвержен влиянию системных воздействий, что приводит к нарушению сигнальных путей между центральной и кишечной нервными системами), опосредованных центральной нервной системой. 33 пункта классификации у взрослых и 20 у новорожденных, детей и подростков обеспечивают точный диагноз и облегчают осуществление целенаправленного ухода за пациентами. В этой связи Римский фонд подчеркнул важность того, чтобы не ограничивать терапевтические подходы только медикаментозным лечением, и рекомендует биопсихосоциальный подход к решению проблемы вариабельности случаев и индивидуальных ожиданий пациентов, страдающих ФГИР.

МИКРОБИОТА: ГЛАВНЫЙ ИГРОК В КИШЕЧНИКЕ^3,4

Микробиота кишечника оказывает комплексное влияние на обмен веществ, питание и иммунные функции организма хозяина. Ее изменения играют основную роль в развитии ФГИР. Дисбиоз был специально изучен в отношении СРК, исследования на животных показали, что этот дисбаланс может быть связан с наблюдаемой висцеральной гиперчувствительностью (через эндолюминальные желчные кислоты), а также при нарушении моторики ЖКТ посредством экспрессии ферментов, участвующих в синтезе нейромодуляторов (например, гаммааминомасляной кислоты [ГАМК]) и продуктов ферментации в толстой кишке (газовые или короткоцепочечные жирные кислоты, SCFA). Наконец, дисбиоз, по-видимому, способствует нарушению кишечного барьера: повышенная проницаемость кишечника улучшает проникновение бактериальных антигенов, ответственных за неспецифическое воспаление, что приводит к сенсибилизации сенсорных афферентных волокон кишечной нервной системы.

ПЕРСПЕКТИВНЫЙ ПОДХОД

Неоднородность ФГИР и противоречивые результаты с точки зрения бактериального состава в зависимости от исследований и методов не позволяют использовать микробиоту и ее метаболиты в качестве соответствующих маркеров для диагностики, мониторинга прогрессирования заболевания или ответа на лечение. Литературные данные, однако, подтверждают важность разнообразия и состава кишечной микробиоты в патофизиологии ФГИР и, следовательно, потенциальное влияние терапевтических подходов, связанных с модуляцией кишечных бактериальных популяций.

Маленьким детям всегда приходилось приспосабливаться к разнообразию и обилию микробиома окружающей среды. Но с урбанизацией наши дома утратили часть этого обилия и разнообразия, и одновременно с этим увеличилась заболеваемость астмой (и аллергией). Многие ученые предполагают, что существует связь между этими двумя явлениями, и пытаются задокументировать ее и понять основные механизмы. Прогресса в этом вопросе недавно достигла международная исследовательская группа.

Зеркало окружающей среды

Первый шаг: анализ микробиоты (популяции микроорганизмов), присутствующей в пыли, собранной на фермах и в других домах, в рамках двух исследований, проведенных в когортах финских детей в возрасте 2 месяцев (у которых в первые 6 лет жизни была диагностирована астма). Наблюдались важные различия в составе: в пыли из фермерских домов отмечалось высокое разнообразие и численность бактерий, а также небольшое количество специфических бактерий и видов архей (sidenote: архей Археи – это маленькие микроорганизмы с той же морфологией, что и бактерии, но с другим генетическим составом ) , которые обычно встречаются в рубце (sidenote: рубце Первый отдел желудка жвачных животных )  крупного рогатого скота. Микробиота помещений в нефермерских домах содержала значительное количество бактерий, присущих людям. Наконец, численность грибков варьировалась в зависимости от дома, хотя и незначительно.

Защитное разнообразие

Эти различия в составе были связаны с развитием астмы в первые шесть лет жизни. Результат: у детей, растущих в городской среде, риск развития астмы снизился тогда, когда микробный состав пыли в помещениях приблизился к составу, наблюдаемому на фермах. Позже эта закономерность была подтверждена у немецких детей, живущих в сельской местности. И хотя «защитный эффект фермы» все еще неясен, совокупность собранных данных подтверждает гипотезу о том, что присутствие специфических бактерий и архей в помещении, особенно в пыли, может защитить от астмы. Это хорошая новость для разработки стратегий профилактики нового типа.

Ревматоидный артрит (РА) – это хроническое аутоиммунное заболевание, поражающее суставы и характеризующееся воспалением синовиальной мембраны, которое достигает окружающих костей и хрящей. В течение нескольких лет микробиота кишечника была объектом повышенного интереса со стороны научного сообщества, которое предполагает его связь с развитием РА.

Дисбиоз наблюдается уже на ранних стадиях

В то время как в предыдущих работах уже сообщалось о развитии дисбиоза у пациентов на поздней стадии заболевания, группа исследователей из Кореи сосредоточилась на ранних стадиях и исключительно у женщин, которые более подвержены заболеваемости РА. В исследование были включены 29 пациенток с доклинической стадией РА (n = 17) и с клинически выраженным РА на ранней стадии (n = 12), которые ранее не получали лечение противоревматическими средствами, модифицирующими течение заболевания. Было проведено сравнение ДНК бактерий из образцов кала, взятых у пациенток и у 25 здоровых женщин в контрольной группе. Первый вывод: у пациенток с РА микробиота характеризовалась сниженным бактериальным разнообразием (без каких-либо различий между пациентками с доклинической стадией РА и клинически выраженным РА на ранней стадии). Кроме того, наблюдались различия в имеющихся видах бактерий: например, у пациенток с РА отмечалось чрезмерное количество бактерий типа Bacteroidetes, тогда как бактерии типа Actinobacteria, особенно рода Collinsella, были представлены недостаточно.

Генетические изменения у микроорганизмов

Эти различия в микробном составе нашли отражение в генетических различиях: гены микроорганизмов, участвующие в синтезе убихинона (коэнзим Q10) и менахинона (витамин K2), в большем количестве представлены у женщин в контрольной группе, в то время как гены микроорганизмов, участвующие в транспорте и абсорбции железа, были более многочисленными у пациенток с РА. Эта характеристика, которая способствует усвоению железа бактериями микробиоты, может объяснять развитие анемии, которая часто наблюдается у больных РА. Наконец, у пациенток с клинически выраженным РА были в большей степени представлены гены, кодирующие синтез липополисахаридов – молекул, экспрессирующихся на поверхности грамотрицательных бактерий, которые проходят через кишечный барьер и способствуют развитию системного воспаления. Это поразительный результат, свидетельствующий о воспалительной природе РА. Роль микробиоты кишечника в патогенезе РА и тот факт, является ли дисбиоз причиной или следствием этого заболевания, могут определить более крупные исследования, основанные на дополнительных исследованиях секвенирования.