Álcool e obesidade, causas de doença hepática

As doenças do fígado apresentam diferentes níveis de gravidade, de um extremo, onde encontramos a esteatose, que é benigna e reversível, passando pela inflamação hepática (esteato-hepatite não-alcoólica, NASH), hepatite, fibrose, cirrose e, chegados ao outro extremo, carcinoma hepatocelular (cancro do fígado). Assintomáticas nas suas formas menos graves, as doenças do fígado podem manifestar-se com icterícia, náuseas e febre nas suas formas avançadas.

O excesso de consumo de álcool é uma causa conhecida de doença hepática resultante da dieta (doença hepática alcoólica ou DHA), sendo o excesso de peso e a obesidade menos conhecidas. A esteatose metabólica (fígado gordo não alcoólico) que estas causas originam é a principal causa das doenças crónicas do fígado nos países desenvolvidos.

Disbiose intestinal, cofator na doença hepática

Parece que estes fatores de risco não são suficientes para induzir hepatopatias por si só. A existência de um desequilíbrio na microbiota intestinal também contribui. A evidência do mesmo está no facto de todos os doentes com doença hepática, independentemente da causa, apresentam disbiose e alterações na barreira intestinal. Quanto mais grave for a lesão do fígado, mais significativa a disbiose.

Probióticos, prebióticos e transplante fecal, três caminhos de investigação promissores

O tratamento atual para a doença hepática inclui alterações na dieta e estilo de vida (perda de peso e atividade física), com ou sem tratamento médico, que pode variar na complexidade (medicação, transplante hepático).

O papel da microbiota é agora claro, pelo que modificá-la com probióticos, prebióticos e transplante fecal constitui um caminho promissor para a investigação na prevenção e terapêutica.

Recomendado pela nossa comunidade

Uma microbiota no cerne da nossa saúde

A série MICROREVELE tem como objetivo sensibilizar para a importância da microbiota no nosso quotidiano. Depois de ter revelado no 1º episódio, os desequilíbrios da microbiota vaginal, a jornalista Louise Ekland interessa-se agora à microbiota intestinal. Mais conhecida pelo nome de “flora intestinal”, esta microbiota é composta por mais de 100 mil milhares de microorganismos (bactérias, leveduras, vírus) e é uma das microbiotas mais ricas do nosso corpo!

Contribui para a diarreia, mas não só!

Neste novo episódio da nossa série, Julie sofre de diarreia. Para esclarecê-la sobre esse distúrbio, Louise questionou o Dr. Alexis Mosca. Um verdadeiro ecossistema, a microbiota intestinal evolui ao longo da vida e varia de acordo com muitos fatores externos (dieta, antibióticos...) e fatores internos (origem geográfica...). A sua composição estaria associada a muitas doenças (diarreia associada a antibióticos, alergias etc. ).

O vírus do papiloma humano (HPV) é o agente infecioso mais comum transmitido sexualmente. Enquanto que para a maioria das mulheres o HPV desaparece de forma rápida, uma pequena parte das mulheres desenvolve uma infeção persistente com alto risco de se desenvolver em lesões pré-cancerígenas e cancro cervical. Certos fatores ambientais (fumar, contracetivos hormonais) e clínicos (genéticos, sistema imunitário, ou o facto de ser mãe) estão associados à progressão ou eliminação do HPV. Já foi demonstrado que a microbiota cérvico-vaginal (MCV) está relacionada com a prevalência da doença mas, a sua influência sobre a eliminação ou progressão do HPV na displasia moderada ou grave (CIN2+, CIN3+ (sidenote: Neoplasia intraepitelial cervical (CIN). CIN2+ está relacionado com lesões pré-cancerígenas de grau II ou displasia moderada, enquanto CIN3+ significa lesões pré-cancerígenas de elevado grau ou displasia grave. ) ) ainda é desconhecida.

Lactobacillus iners: um sinal da eliminação de HPV

Num ensaio clínico na Costa Rica em que se avaliou a vacina de HPV, os investigadores analisaram a composição microbiológica em amostras cervicais do grupo placebo¹. Os investigadores estudaram a microbiota de 237 mulheres com alto risco oncogénico de HPV (AR-HPV) e avaliaram as mudanças observadas um ano depois. Na primeira visita (V1), observou-se uma correlação entre o desaparecimento do vírus e a presença de L. iners. Por outro lado, observou-se uma correlação entre a progressão da doença e a presença de Gardnerella em V1, bem como com uma comunidade vaginal polimicrobiana na segunda visita (V2).

Os investigadores procederam à modelação da progressão da doença através da combinação de dados clínicos (idade, fumar, genótipo do vírus, etc.) com dados de MCV obtidos nas V1 e V2. A análise bioinformática sugere que Gardnerella está envolvida no desenvolvimento de lesões pré-cancerígenas. No entanto, o seu papel parece ser indireto, induzindo um aumento da diversidade bacteriana o que, por sua vez, leva à progressão da infeção até causar lesões pré-cancerígenas.

Uma estratégia para prevenir a progressão do HPV?

Algumas semanas antes, uma outra equipa de investigadores publicou resultados similares². Ambos os estudos sugerem que a disbiose vaginal pode facilitar a progressão de HPV oncogénico até causar lesões pré-cancerígenas. Estes estudos também mostram que o MCV contem biomarcadores que permitem a identificação de doentes em risco. Se estudos futuros confirmarem o papel do MCV na evolução da infeção por HPV, poderemos contemplar o desenvolvimento de estratégias terapêuticas para a prevenção da progressão da doença baseadas na modulação do MCV.

Os transplantes alogénicos de células estaminais hematopoiéticas, ou aloenxertos (sidenote: Resposta imunitária dirigida contra as células hospedeiras iniciada por células transplantadas do dador ) , são uma opção de tratamento para o cancro hematológico. No entanto, os riscos envolvidos são significativos, em especial a doença potencialmente letal do enxerto contra o hospedeiro (sidenote: Enxerto contra o hospedeiro  Immune response directed against host cells initiated by cells transplanted from the donor ) . Torna-se difícil prever quando é que estas complicações podem surgir num dado doente. A microbiota intestinal, que desempenha um papel na imunidade e cujo equilíbrio é perturbado em doentes que estejam a fazer TCEH, pode provar-se útil neste sentido.

Um estudo multicêntrico em três continentes

Uma equipa procurou caracterizar as potenciais ligações entre a composição microbiana e o prognóstico pós-transplante, testando ao mesmo tempo se os seus achados eram dependentes do local de atendimento do doente. Apesar das alterações na microbiota intestinal já terem sido ligadas a TCEH e ao seu prognóstico, continuava a não ser claro se essas ligações eram consistentes. Foi feito então um estudo com 1362 doentes com aloenxertos (média de 53 anos de idade) de quatro centros médicos (Nova Iorque e Durham, EUA; Regensburg, Alemanha; Sapporo, Japão), permitindo comparações entre centros.

Sobrevivência ligada à diversidade pós-operatória da microbiota

O estudo mostrou que uma maior diversidade da microbiota intestinal (diversidade α), medida 7 21 dias depois do transplante (período de desenvolvimento dos neutrófilos), estava associada a um risco de morte inferior (aproximadamente 30%-50% mais baixo, dependendo do centro e modelo) nos 24 meses depois do transplante. Em alguns subgrupos de doentes, a maior diversidade também estava associada a uma redução da mortalidade associada ao transplante e da mortalidade associada à doença do enxerto contra o hospedeiro.

Alguns taxa estão sobre-representados no contexto pós-operatório

A perda de diversidade na microbiota também foi associada à sobre-representação de certos taxa dos géneros Enterococcus, Klebsiella, Escherichia, Staphylococcus e Streptococcus. Esta predominância de um táxon específico na microbiota de doentes transplantados já foi reportada num estudo anterior. Embora não tenha sido observada em todos os doentes, foi-o nos quatro centros. Resumindo, os aloenxertos estão frequentemente associados a uma alteração da microbiota e a perfis microbianos característicos.

Microbiota pré-operatória: uma ferramenta preditiva?

Os investigadores também observaram o perfil microbiano de doentes antes do transplante. Ao comparar os doentes com indivíduos saudáveis do grupo controlo, os investigadores mostraram que a sua microbiota já apresentava uma disbiose pré-transplante. Além disso, no centro de Nova Iorque, uma maior diversidade pré-operatória previu resultados bem-sucedidos. Por fim, estes resultados podem levar ao desenvolvimento de estratégias clínicas para melhorar o prognóstico pós-transplante, regulando a microbiota em dois momentos chave, antes do transplante ou durante o período de desenvolvimento dos neutrófilos.

Os anticorpos monoclonais inibidores da resposta imunitária revolucionaram o tratamento do cancro, no entanto estes apenas funcionam num número reduzido de doentes e podem produzir uma série de efeitos secundários (por exemplo a fatiga, reações cutâneas, desequilíbrios endócrinos e hepatotoxicidade). Para além disto, e embora algumas combinações de inibidores possam ser mais efetivas, estes podem ser mais tóxicos, dai a relutância no seu uso. De forma a dar uma opção terapêutica que seja mais localizada, durável e menos invasiva é crucial melhorar o seu método de administração. Devido ao seu método de colonização e crescimento preferencial dentro dos tumores, as bactérias podem ser a solução ideal para a distribuição do tratamento de forma localizada.

Uma dose única para um efeito prolongado

Com isto em vista, uma equipa concebeu bactérias probióticas capazes de libertar nanocorpos inibidores de forma localizada. Estes têm como alvo dois recetores membranares – o recetor CTLA-4 dos linfócitos e o recetor PD-L1 dos tumores – que estão envolvidos nos mecanismos de defesa ativados pelo tumor para prevenir o ataque das células T. Especificamente, uma única injeção intravenosa ou intratumoral leva as bactérias probióticas até ao centro do tumor, onde se multiplicam até uma densidade critica e destroem as células tumorais através da libertação continua e efetiva de nanocorpos terapêuticos na zona do tumor.

Efetivos mesmo contra os tumores mais graves

A equipa de investigadores procedeu à injeção dos probióticos em animais modelo (ratos) de linfoma e cancro colorretal. Para os linfomas, uma única injeção intravenosa ou intratumoral com as bactérias probióticas que “carregam” o tratamento foi mais eficaz do que a imunoterapia padrão, levando a uma regressão completa do tumor e à prevenção de metástases tanto em modelos em estado inicial como avançado. Mas então e aqueles cancros conhecidos por serem resistentes à imunoterapia, tal como o cancro colorretal? Uma única dose intratumoral de uma combinação de nanocorpos e fatores de crescimento (GM-CSF, usado para melhorar a resposta anticancerígena) foi o suficiente para reduzir o tumor sem qualquer efeito secundário.

Bactérias: o transporte ideal do futuro?

Ao fornecer um “transportador”, as bactérias, esta investigação deverá ajudar a desenvolver a imunoterapia pois apresenta muitas vantagens: várias possibilidades de combinação de terapêuticas, produção continua de substâncias terapêuticas, toxicidade minimizada, tratamento localizado junto aos pontos de controlo e, claro está, o seu uso num número alargado de doentes com cancro.

Enquanto várias espécies da microbiota intestinal estão relacionadas com o cancro colorretal (CCR), ainda não foi demonstrado de forma clara o papel das bactérias no surgimento de mutações carcinogénicas. Por exemplo, certas bactérias, incluindo estirpes genotóxicas de E. coli, são mais comummente encontradas nas fezes de doentes com CCR do que nas de indivíduos saudáveis (60% vs 20%). Estas bactérias contêm uma unidade de ADN chamada pks (operão peptídeo sintetase policetídeo não ribossomal) que codifica enzimas para a síntese de colibactina, uma toxina capaz de danificar o ADN.

Uma assinatura ex vivo…

Através de injeções repetidas no lúmen ao longo de cinco meses, um grupo de investigadores expuseram organoides (sidenote: Organoides PT Organoides são novos modelos ex vivo de órgãos, entre os modelos in vivo e as culturas de células in vitro. As células estaminais ou células parcialmente diferenciadas das quais são obtidas, auto-organizam-se espontaneamente em tecidos funcionais num meio adaptado tridimensional ) do intestino humano a E. coli genotóxica (pks+ E. coli). A sequenciação do genoma do organoide antes e após esta exposição mostrou que a colibactina induz a mutação (recombinação entre as duas estirpes de ADN) numa localização específica do genoma. Esta mutação foi depois “corrigida” (isto é, resolvida) pelas células do organoide através de substituição de base única (SBU) ou inserção/deleção (I/D), baseada em padrões reconhecidos. Estes dois tipos de resoluções, chamados SBU-pks e ID-pks, não são observados em organoides expostos a estirpes não genotóxicas de E. coli nem a um corante simples. Como tal, representam a assinatura da exposição a pks+ E. coli.

…confirmado em humanos

Resta saber se as assinaturas de SBU-pks e ID-pks estão presentes em tumores humanos. Com base em dados de mais de 5000 tumores abrangendo dezenas de tipos de cancros diferentes, ambas as assinaturas são muito mais comummente encontradas em metástases derivadas de CCR do que de qualquer outro tipo de cancro. Além disso, uma análise de sete cohorts de doentes com CCR demonstrou que 2,4% das mutações que mais frequentemente levam a CCR eram colibactina-induzidas. Muitas destas mutações afetaram o gene APC, que inibe a proliferação celular descontrolada.

Uma forma de prevenir o CCR?

Outra equipa já tinha encontrado estas assinaturas em criptas do cólon de indivíduos saudáveis. Isto sugere que a mutagénese tem lugar no cólon de indivíduos saudáveis que alojam estirpes genotóxicas de pks+ E. coli, o que aumenta o risco de CCR. Esta cohort também incluiu alguns casos de carcinoma urogenital e cancro da cabeça e pescoço com assinatura pks, o que sugere que a pks+ E. coli pode também manifestar-se fora do cólon. Neste seguimento, a deteção e supressão de pks+ E. coli, tal como a reavaliação de estirpes de probióticos com pks, pode reduzir o risco de cancro num alargado número de indivíduos.

No ano de 2003, o genoma humano já tinha sido descodificado. Em 2008, a descodificação de genomas foi iniciada para as populações microbiológicas dos humanos (projetos MetaHIT e HMP (sidenote: Projeto do Microbioma Humano (Human Microbiome Project) ) ), seguido de uma análise das suas funções a nível da saúde (IHMC (sidenote: Consórcio Internacional do Microbioma Humano (International Human Microbiome Consortium) ) ). Estas bases de dados são essenciais para perceber a estrutura e função das comunidades microbiológicas e o seu papel nas doenças, no entanto estão maioritariamente focadas na microbiota intestinal. Uma mudança deu-se no início de 2020 com a publicação de VIRGO, um catálogo de genes da microbiota vaginal. (sidenote: Catálogo integrado de genes não redundantes vaginais (Vaginal integrated non-redundant gene catalog) )

VIRGO: o mais completo catálogo de genes vaginais

O catálogo VIRGO foi construído usando dados de metagenómica (n = 264) e dados de genomas completos (n = 308) obtidos de amostras e isolados urogenitais. Até ao momento, a base de dados foca-se maioritariamente em bactérias, mas contem também algumas sequências de genes de vírus e fungos. Estão catalogados quase um milhão de genes não redundantes* de bactérias, tendo sido classificados pela sua função e taxonomia. VIRGO abrange mais de 95% da microbiota vaginal humana e pode ser usada para vários grupos étnicos (sidenote: América do Norte, África e Ásia ) , tornando possível a caracterização de genes e a análise da sua abundância e expressão no ambiente vaginal. Já foi demonstrado que existe uma diversidade intraespecífica muito maior do que o inicialmente pensado, levando a questionar a ideia de que o Lactobacillus poderá ser dominante.

VOG: famílias de proteínas agrupadas por função

Os genes identificados no catálogo VIRGO foram traduzidos e agrupados por família de proteínas num segundo catálogo, VOG (Vaginal Orthologous Groups – Grupos de Ortólogos Vaginais). Os investigadores usaram este catálogo para procurar novas variantes de proteínas. Conseguiram identificar uma substituição previamente desconhecida de alanina para valina na sequência proteica de uma toxina secretada por Gardnerella vaginalis. Este catálogo irá tornar possível a identificação de novas variantes de cada proteína, sugerir um significado biológico para essas mesmas variantes e colocar novas hipóteses.

Uma ferramenta rápida e precisa

O catálogo VIRGO é uma ferramenta rápida, precisa e multifacetada para a caraterização da microbiota vaginal: proporciona uma visão global dos grupos de bactérias na vagina e tem um desenho focado nos genes, permitindo uma caraterização por função e taxonomia; é também escalável, altamente sensível – tornando possível a caracterização de bactérias que sejam pouco abundantes -, e é uma ferramenta simples que permite avaliar a variedade genética e a diversidade intraespecífica. Será particularmente valiosa para os utilizadores com conhecimentos a nível informático limitados, com um grande volume de dados para sequenciar e/ou recursos computacionais limitados.

^{* não cria uma sequência duplicada para a mesma proteína}

A bexiga não é um ambiente estéril e a recente descoberta da microbiota urinária gerou novas linhas de investigação. Sob esta perspetiva, foi realizado um estudo transversal num grande centro médico dos Estados Unidos, que incluiu 224 mulheres adultas que não sofrem de incontinência, com uma idade média de 48 anos e, na sua maioria, caucasianas (66%) e com excesso de peso (IMC* médio de 29,96 kg/m2). As participantes realizaram um exame físico para um potencial prolapso e completaram um questionário (bexiga hiperativa, qualidade de vida, peso, idade, etc.). Uma amostra de urina foi obtida, com recurso a um cateter, de forma a caracterizar a sua microbiota urinária.

Os dois métodos escolhidos

Compararam-se três métodos diferentes de análise: o método padrão, a cultura expandida quantitativa de urina ou protocolo EQUC (grande volume de urina, incubação sobre diversas condições, incubação prolongada) e a sequenciação de RNA. Com o método padrão, foram detetadas bactérias em 13 amostras (6%), com o protocolo EQUC em 115 amostras (51%) e com a sequenciação de RNA em 141 amostras (63%), das quais 89 eram comuns com o protocolo EQUC. O protocolo EQUC e/ou a sequenciação de RNA parecem ser os melhores métodos, enquanto que o método padrão não é recomendado devido à quantidade de falsos negativos que produz.

Os diferentes tipos de microbiota urinária

Os resultados obtidos mostram que a microbiota na bexiga é variável, permitindo a definição de tipos de microbiota baseados na predominância (> 50%) de um grupo taxonómico. O tipo de microbiota mais comum é o dominado por Lactobacillus (19%), sem diferenças relacionadas com a idade, menopausa, ter ou não filhos, relações sexuais ou até mesmo a etnia (embora se saiba que a microbiota de mulheres com etnia africana é normalmente dominada por lactobacilli). De seguida observou-se Streptococcus, misto (sem nenhum grupo taxonómico predominante), Gardnerella e Escherichia tipos de microbiota. O tipo Gardnerella foi o mais comum entre mulheres mais jovens (média de 36 anos) e a Escherichia nas mulheres com mais idade (média de 60 anos). O tipo de microbiota misto foi frequentemente observado em mulheres afro-americanas (46%).

Causas e consequências?

Uma possível explicação para os vários tipos de microbiota são as hormonas, especialmente por ser conhecido o seu efeito benéfico no crescimento de Lactobacillus na vagina e no trato urinário inferior. De qualquer forma, as suas consequências biológicas ainda são desconhecidas. Os diferentes tipos de microbiota podem conferir proteção ou dar origem a uma predisposição a distúrbios urinários, incluindo incontinência, hiperatividade ou infeções. De qualquer forma, os peritos insistem que o tratamento médico deve preservar ou restaurar a microbiota urinária nativa, especialmente lactobacilli, pois uma alteração nesta comunidade microbiológica poderá aumentar a suscetibilidade à infeção.

^{* Índice de massa corporal}

Os doentes com insuficiência renal sofrem frequentemente de distúrbios metabólicos graves. A diabetes é a principal causa de doença renal em estádio final e subsequente transplante renal (TR), enquanto 20% dos doentes normoglicémicos anteriormente ao TR desenvolveram diabetes pós-transplante renal (DMPT) no prazo de um ano da operação. O tratamento imunossupressor feito pelos doentes após TR é largamente responsável por isso, já que se sabe que é indutor de resistência à insulina, mas isso não explica o porquê de alguns doentes serem mais resistentes ao desenvolvimento de DMPT do que outros.

Suspeita-se da microbiota intestinal

Uma equipa francesa comparou a microbiota fecal de 50 indivíduos com insuficiência renal antes e (3 a 9 meses) depois do TR. 16 indivíduos tinham diabetes tipo 2 (DMT2) já antes do transplante, 15 desenvolveram DMPT e os restantes 19 (indivíduos controlo) não eram diabéticos antes nem depois do TR. Os investigadores focaram-se em nove marcadores bacterianos* já associados a diabetes, ou a distúrbios metabólicos, em ratinhos e/ou doentes que não receberam transplante renal.

Diferenças pré e pós transplante

Antes do TR, Lactobacillus sp era detetado com menos frequência em indivíduos de controlo (60%) do que em doentes com DMPT (87,5%) ou em doentes com DMT2 pré-transplante (100%). Após o TR, a sua abundância relativa aumentou por um fator de 20 ou 25 nos grupos DMPT e DMT2, respetivamente. Por outro lado, Akkermansia muciniphila diminuiu por um fator de 2500 no grupo DMPT e 50000 no grupo DMT2. No entanto, estas alterações não foram observadas em indivíduos pós-transplantados do grupo controlo. Por último, antes do TR, a abundância relativa de Faecalibacterium prausnitzii era 30 vezes inferior em doentes com DMT2 do que nos do grupo controlo.

A disbiose pré-transplante é responsável por DMPT?

As conclusões dos autores? A disbiose antes do TR (caraterizada, entre outras coisas, pela presença de lactobacilos) pode predispor os doentes ao desenvolvimento de DMPT, no seguimento do consumo de fármacos imunossupressores que favorecem o seu desenvolvimento. Estudos prospetivos em larga escala, que não se limitem aos nove marcadores bacterianos considerados aqui, tornarão possível descrever em maior detalhe o papel da microbiota intestinal no desenvolvimento de DMPT.

^{* Rácio Firmicutes/Bacteroidetes, grupo Bacteroides-Prevotella, Lactobacilos, Bifidobacteria, Akkermansia muciniphila, Faecalibacterium prausnitzii, Escherichia coli, Clostridium coccoides e Clostridium leptum.}

Todos os anos, a puberdade precoce afeta 20 em cada 10000 raparigas em todo o mundo e a obesidade infantil aumenta o risco de que ocorra. Desde 2010, tem-se dado mais atenção aos efeitos da microbiota intestinal na homeostase energética e na obesidade. Embora muitos fatores possam influenciar a microbiota intestinal (a utilização de antibióticos, etc.), a amamentação parece desempenhar um papel essencial no seu desenvolvimento. Investigadores têm manipulado a dieta de ratinhos fêmeas a amamentar para determinar a influência da dieta no risco de obesidade e de puberdade precoce nos seus descendentes. Durante três semanas após o nascimento das suas ninhadas, ratinhos fêmea foram alimentados com uma dieta normocalórica (DNC) contendo 12% de gordura ou com uma dieta rica em gordura (DRG) contendo 60% de gordura. 21 dias após o nascimento, as crias foram desmamadas, alimentadas com uma dieta calórica normal e distribuídas aleatoriamente por jaulas que continham quatro ratinhos de mães com DNC, quatro ratinhos de mães com DRG ou dois ratinhos de mães com DNC e dois ratinhos de mães com DRG. O objetivo era medir o impacto desta coabitação e aferir se reverteu alguns dos efeitos da dieta materna rica em gordura nas crias.

Impacto da dieta materna durante a amamentação

Uma dieta materna rica em gordura durante a lactação influenciou o desenvolvimento da microbiota das crias. Por exemplo, houve um aumento na proporção de Streptococcaceae e de Peptostreptococcaceae na microbiota intestinal de ratinhos jovens. Adicionalmente, as crias descendentes de mães com DRG tinham uma uma microbiota significativamente mais pobre. A dieta materna rica em gordura também provocou obesidade infantil, puberdade precoce, irregularidades nos ciclos menstruais e distúrbios no metabolismo da glucose nos ratinhos fêmea da descendência. No entanto, a puberdade precoce não foi observada em machos.

Os efeitos da partilha da microbiota

Os ratinhos são animais coprófagos, partilham microbiota por via orofecal. Após a coabitação com as crias descendentes de mães com DCN, as crias de mães com DRG viram diminuir a abundância da sua microbiota, revertendo os efeitos da dieta materna rica em gordura. Isto também protegeu as fêmeas contra a puberdade precoce e a resistência à insulina. Contudo, não foi observado nenhum efeito protetor ao nível do peso nem da gordura corporal nos descendentes de mães com DRG.

Uma nova abordagem terapêutica para distúrbios metabólicos?

De acordo com os autores, a amamentação desempenha um papel crítico no desenvolvimento das funções metabólicas e reprodutivas normais da descendência. A resistência à insulina associada à disbiose da microbiota aumenta a probabilidade de puberdade precoce, resultante de uma dieta materna rica em gordura. Consequentemente, a microbiota representa um novo alvo terapêutico no tratamento de doenças metabólicas e reprodutivas.