As orientações sobre a amamentação têm-se baseado, há muito, em escolhas binárias: amamentação versus leite em pó. Um estudo marcante publicado na revista Nature Communications, da autoria de Ferretti, Allert et al. desfaz completamente essa simplicidade ¹.

Recorrendo à metagenómica de tipo «shotgun» (sidenote: Sequenciamento metagenómico Método de sequenciamento de alta resolução que analisa todo o material genético de cada micróbio numa amostra. Ao contrário de técnicas mais antigas que apenas identificam famílias bacterianas, este método permite uma identificação precisa do nível da espécie e revela os genes funcionais que essas bactérias possuem. )  oem 507 amostras de 195 pares de mães e bebés, a equipa identificou bactérias não só ao nível da espécie, mas também ao nível da estirpe; a resolução genética necessária para comprovar a transmissão, e não apenas para a inferir. O que descobriram redefine a amamentação como uma intervenção microbiana ativa e específica de estirpes, com consequências mensuráveis para o resistoma (sidenote: Resistoma O conjunto completo de genes de resistência antimicrobiana (ARGs) presentes num microbioma. Neste estudo, o resistoma intestinal dos bebés foi significativamente influenciado pelo leite materno, mesmo nos bebés que nunca tinham recebido antibióticos. )  do bebé.

Quando uma espécie mantém o microbioma unido

A Bifidobacterium longum estava presente em 98,2% das amostras de fezes de bebés com um mês de idade, mas a prevalência, por si só, subestima o seu papel. Os bebés cujo intestino era dominado pela B. longum, e particularmente pela sua subespécie B. longum subsp. infantis, mantiveram uma composição do microbioma significativamente mais estável entre o primeiro e o sexto mês de vida do que aqueles cujo intestino era dominado por outras espécies.
O mecanismo é específico: a B. longum subsp. infantis possui o mecanismo enzimático para degradar os oligossacarídeos do leite materno (HMOs), o que lhe confere uma vantagem competitiva decisiva no intestino dos bebés amamentados.
A sua abundância relativa média aumentou de 3,2% aos um mês para 23,8% aos seis meses. Os bebés com intestinos não dominados por bifidobactérias apresentaram a maior volatilidade.

Doze transmissões confirmadas e o que revelam sobre o eixo intestino-leite

Doze casos de partilha a nível de estirpe entre o leite materno e o intestino do bebé; a mesma espécie, impressão genética idêntica; demonstram que o leite materno é uma via de transmissão genuína.
Os taxons partilhados abrangiam comensais (B. longum, B. bifidum), espécies associadas ao intestino (Phocaeicola vulgatus) e residentes orais típicos, tais como Streptococcus salivarius e Rothia mucilaginosa, sugerindo estas duas últimas uma colonização retrógrada da cavidade oral do bebé de volta para o leite durante a amamentação, um eixo bidirecional biologicamente plausível.

O mais notável foi a deteção de Klebsiella pneumoniae como uma estirpe comum confirmada. Nenhum recém-nascido apresentou manifestações clínicas, o que é consistente com a colonização comensal assintomática; no entanto, este achado indica que a vigilância do leite ao nível da estirpe, independente de culturas, pode contribuir para uma estratificação significativa do risco em contextos neonatais de alto risco, para além do que as análises de cultura padrão podem oferecer.

O modo de parto agrava ainda mais este quadro: 19,4% das estirpes intestinais dos bebés com um mês de idade persistiram até aos seis meses, e os bebés nascidos por via vaginal mantiveram significativamente mais dessas estirpes do que os nascidos por cesariana (p = 0,018), o que demonstra que o modo de parto influencia não só a colonização inicial, mas também a durabilidade da comunidade microbiana ao longo do primeiro semestre de vida.

O resistoma é hereditário e a amamentação pode modulá-lo

Todos os bebés apresentavam genes de resistência aos antibióticos (ARGs) ao fim de um mês, incluindo os 67% que não tinham registos de exposição a antibióticos antes, durante ou após o nascimento. Estavam presentes todas as classes de resistência à tetraciclina, MLS (macrolídeos-lincosamidas-estreptograminas), aminoglicosídeos e beta-lactâmicos. Isto não é um sinal de falha clínica; trata-se da ecologia de base do intestino neonatal humano, constituída através de mecanismos independentes da pressão seletiva dos antibióticos e, em grande parte, invisível aos exames clínicos padrão.

O que este estudo acrescenta é o eixo de transmissão e, fundamentalmente, uma contramedida modificável. Os pares mãe-bebê partilharam significativamente mais ARGs do que os pseudo-pares permutados (p < 0,016). Os genes partilhados dominantes foram MACB (classe MLS), ACRD (aminoglicosídeo) e TETQ (tetraciclina). A partilha foi mais elevada nos dois pares com eventos confirmados de transmissão de estirpes, fornecendo uma explicação mecanicamente coerente. No entanto, os bebés com intestinos dominados por bifidobactérias transportavam significativamente menos ARGs do que aqueles dominados por outras espécies (p = 7,6×10−10).

A implicação para a prática é direta: apoiar a colonização por Bifidobacterium através da amamentação exclusiva e, quando indicado, de probióticos que contenham B. longum subsp. infantis, não só enriquece o microbioma, como também suprime o resistoma.

Já sabe que o leite materno é extraordinário. Mas os cientistas acabaram de revelar algo que vai além da nutrição: o seu leite está repleto de bactérias, e essas bactérias viajam diretamente para o intestino do seu bebé, instalam-se lá e começam a moldar a saúde dele logo nas primeiras semanas de vida.
Um importante novo estudo ¹ publicado na Nature Communications, que acompanhou 195 pares de mães e bebés ao longo de seis meses, utilizou tecnologia suficientemente avançada para distinguir as «impressões digitais» bacterianas individuais e rastreou-as, uma a uma, do leite até ao bebé.

 O pequeno morador que mantém tudo unido

Entre todas as bactérias que os cientistas encontraram, uma destacou-se: a Bifidobacterium longum. Estava presente no intestino de 98 em cada 100 bebés com um mês de idade.
Mas o que a torna notável não é apenas a sua prevalência, mas sim o que ela faz. Os bebés cujo intestino era dominado por esta espécie, especialmente por uma subespécie chamada B. longum subsp. infantis, apresentavam um microbioma intestinal que se manteve notavelmente estável ao longo dos meses seguintes.
Estabilizou-se, em vez de oscilar. Porquê? Porque esta bactéria desenvolveu uma capacidade especial para decompor os açúcares naturais do leite materno, açúcares que, ao que parece, existem precisamente para a alimentar.

Do seu leite ao intestino deles: uma linha direta de herança

É aqui que a investigação se torna verdadeiramente surpreendente. Utilizando uma técnica capaz de distinguir «gémeos» bacterianos — estirpes tão semelhantes que parecem idênticas nos testes convencionais —, os cientistas descobriram algo que nunca tinha sido confirmado com esta precisão: a mesma estirpe detetada no leite materno foi também encontrada, semanas mais tarde, a viver no intestino do bebé. Não se tratava apenas de uma espécie semelhante. Era a mesma identidade genética. As suas bactérias sabem onde o seu bebé está e vão por lá.

Descobriram também algo inesperado sobre a direção. Algumas bactérias partilhadas pertenciam a espécies normalmente encontradas na boca, sugerindo que, quando o bebé mama, os micróbios da boca da mãe voltam para o leite. A amamentação não é uma transmissão unidirecional. É uma interação entre dois microbiomas, fluindo em ambas as direções a cada mamada.
O modo de nascimento também deixa a sua marca aqui. Os bebés nascidos por via vaginal mantiveram as suas bactérias intestinais por um período significativamente mais longo; a sua comunidade microbiana aos seis meses parecia-se mais com a que tinham aos um mês.
Os bebés nascidos por cesariana apresentaram um quadro mais variável, com menos estirpes a persistir. Nenhuma das situações constitui um veredicto. Mas a forma como um bebé vem ao mundo molda o microbioma que ele carrega ao longo da vida.

Os genes com que o seu bebé nasceu 

Todos os bebés incluídos no estudo, incluindo os dois terços que nunca tinham recebido um único antibiótico, possuíam genes associados à resistência aos antibióticos. Isto pode parecer alarmante. Mas não é. Estes genes, conhecidos coletivamente como «resistoma», são uma característica normal e ancestral do intestino humano, muito mais antiga do que os próprios antibióticos. O que os cientistas se propuseram a compreender foi simplesmente: de onde vem o resistoma de um recém-nascido?

A resposta, em grande parte, é o leite materno. As mães e os seus bebés partilhavam entre si muito mais genes de resistência do que os pares sem laços de parentesco, o que constitui uma prova clara de que a alimentação é uma via de transmissão. Mas eis o que mais importa: os bebés cujo intestino era dominado por Bifidobacterium, precisamente a bactéria que o leite materno cultiva, apresentavam um número substancialmente menor de genes de resistência do que aqueles com outras comunidades microbianas. 

E se existisse uma relação bidirecional entre o sono e o intestino? Para ir além das simples investigações de correlação, uma revisão mergulha na literatura que explora o eixo microbiota-intestino-cérebro e o seu papel na regulação do sono, com o objetivo de resumir os mecanismos potenciais que ligam a composição e as funções do microbiota intestinal a perturbações do sono.
 

Distúrbios do sono e eixo intestino-cérebro

Vários distúrbios do sono estão associados a alterações na composição do microbioma intestinal e dos seus metabolitos:

- Os insónios apresentam uma redução da diversidade microbiana, com (embora isso varie de estudo para estudo) a diminuição de algumas bactérias (como as Ruminococcaceae) a estar correlacionada com uma diminuição dos seus metabolitos (menos ácidos biliares secundários, produzidos pelas bactérias a partir dos ácidos biliares do fígado).

- Uma menor diversidade também é observada em pacientes com apneia obstrutiva do sono, e uma transplantação de microbiota fecal (FMT) de indivíduos com hipóxia pode alterar os ciclos de sono de animais saudáveis.

- O trabalho noturno e o jet lag também provocariam alterações notáveis no microbioma, aumentando a permeabilidade intestinal e a inflamação.

- A narcolepsia poderia estar relacionada com um desequilíbrio entre microbiomas imunossupressores e imunostimuladores.

- No síndrome das pernas inquietas, uma proliferação bacteriana no intestino delgado pode estar envolvida.

Comunicação bidirecional

O artigo também apresenta três grandes vias de comunicação bidirecional através das quais o eixo microbiota-intestino-cérebro coordenaria o sono:

- Vias metabólicas e endócrinas: os ácidos biliares secundários e os ácidos gordos de cadeia curta produzidos pelas bactérias influenciam o sono através da circulação sistémica. Além disso, o microbioma produz ou regula moléculas-chave do ciclo sono-vigília, como o GABA, a serotonina, o triptofano e a melatonina.

- Vias neurais: as bactérias intestinais e os seus metabolitos afetam o sistema nervoso entérico e interagem com as vias do nervo vago para influenciar as regiões e circuitos cerebrais relacionados com o sono. Além disso, o microbioma e os seus metabolitos modulam a resposta ao stress e a ritmicidade da corticosterona, influenciando a hiperatividade do estado de vigília.

- Vias imunitárias: a privação de sono desencadeia inflamação sistémica e intestinal, comprometendo a barreira intestinal e afetando o sistema nervoso central.

Alterar o microbioma para melhorar o sono

Como os tratamentos convencionais para os distúrbios do sono frequentemente apresentam efeitos secundários, as terapias que visam o microbioma representam estratégias promissoras:

• Os probióticos podem melhorar o sono ao regular as vias neuroquímicas e reduzir os níveis de hormonas de stress. Estirpes como a Lactobacillus e a Bifidobacterium demonstraram benefícios clínicos em pessoas com insónias e stress.
• Os prébióticos (sidenote: Prebióticos Os prebióticos são fibras alimentares específicas não digeríveis que têm efeitos benéficos na saúde. São utilizados de forma seletiva pelos micro-organismos benéficos da microbiota do indivíduo. Os produtos específicos que combinam probióticos e prebióticos chamam-se produtos simbióticos. Gibson GR, Hutkins R, Sanders ME, et al. Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14(8):491-502. Markowiak P, Śliżewska K. Effects of Probiotics, Prebiotics, and Synbiotics on Human Health. Nutrients. 2017;9(9):1021. ) e os simbióticos (sidenote: Simbióticos Em biologia, é associação estreita e mutuamente benéfica entre dois ou mais organismos diferentes. ) (pré + probióticos) podem melhorar as pontuações subjetivas de sono e prolongar as fases de sono profundo.
• A FMT oferece taxas promissoras de remissão da insónia, especialmente em pacientes com COVID prolongado ou fibromialgia.

A ciência estaria a caminho de uma medicina de precisão do sono?

O vitiligo, uma doença cutânea autoimune, caracteriza-se pela destruição dos melanócitos, o que leva ao aparecimento de manchas despigmentadas. No entanto, o stress oxidativo cutâneo — um fator-chave na progressão da doença — parece ser influenciado pela microbiota intestinal. Aqui está uma análise de um estudo que examina os mecanismos envolvidos.¹

O stress oxidativo associado à microbiota intestinal

A primeira etapa do trabalho dos investigadores consistiu na análise das lesões em doentes e num modelo murino. Isso revelou, nas áreas despigmentadas, uma sobreexpressão de genes associados ao stress oxidativo e às respostas às espécies reativas de oxigénio (ROS). Isto confirma que estes processos são cruciais na patogénese da doença.

Próximo passo: os investigadores descobriram que os ratos com vitiligo apresentam uma acumulação significativa de ROS na pele, bem como anomalias mitocondriais nos seus melanócitos. A eliminação da microbiota intestinal com antibióticos reduziu a acumulação anormal de ROS e as anomalias mitocondriais nos melanócitos, resultando numa melhoria significativa da despigmentação. Assim, a microbiota intestinal parece regular diretamente o estado de stress oxidativo da pele.

Da microbiota intestinal à pele

Estudos posteriores realizados por cientistas revelam que a microbiota de ratos com vitiligo apresenta um desequilíbrio (aumento de Clostridiales e diminuição de Verrucomicrobiae). A transferência desta microbiota disbiótica (através da coabitação de animais ou de transplante fecal) agrava a despigmentação. Por outro lado, a administração de probióticos retarda a progressão da doença, sugerindo uma potencial abordagem terapêutica.

Mas como é que a microbiota intestinal está ligada à pele? A análise metabolómica de tecidos fecais, sanguíneos e cutâneos de ratos identificou um fator-chave: o ácido hipúrico, um metabolito derivado da microbiota, acumula-se excessivamente nas fezes, no soro e na pele de ratos com vitiligo. Injeções de ácido hipúrico são suficientes para reproduzir o acúmulo de ROS e agravar a despigmentação em camundongos. E em humanos? Verificou-se que os níveis séricos de ácido hipúrico são mais elevados em pacientes com vitiligo.

Uma hipótese mecanicista

Isto leva à seguinte hipótese: em ratos com vitiligo, a barreira da mucosa intestinal encontra-se enfraquecida (devido a uma redução das células caliciformes responsáveis pela produção de muco e a uma diminuição da espessura da mucosa), o que aumenta a permeabilidade intestinal. Esta maior permeabilidade facilitaria a passagem do ácido hipúrico para a corrente sanguínea e, posteriormente, para a pele. O ácido hipúrico induziria o stress oxidativo ao ligar-se diretamente a duas proteínas (NOS2 e MAPK14); esta interação molecular direta promoveria, então, a produção de ROS nos tecidos cutâneos.

Assim, a disbiose intestinal orquestraria o stress oxidativo cutâneo no vitiligo através do ácido hipúrico. Estes resultados sugerem também que os probióticos podem desempenhar um papel no abrandamento da progressão da doença.

A microbiota intestinal tem-se revelado um modulador fundamental da imunoterapia contra o cancro, mas os seus mecanismos precisos na terapia com células CAR-T continuam a ser pouco conhecidos. Um estudo multicêntrico convincente¹ publicado na revista Clinical Cancer Research demonstra agora que um metabolito microbiano específico, o butirato (sidenote: Butirato Um ácido gordo de cadeia curta produzido pelas bactérias intestinais através da fermentação da fibra alimentar. ) , pode constituir tanto um biomarcador prognóstico como uma potencial alavanca terapêutica para doentes com linfoma não-Hodgkin (LNH) submetidos a tratamento com células CAR-T contra o CD19.

Quando os antibióticos afetam mais do que apenas a infeção

O estudo envolveu 84 doentes com LNH em quatro centros e confirmou o que coortes americanas e alemãs recentes sugeriram: a exposição a antibióticos não profiláticos antes da infusão de CAR-T prejudica significativamente a sobrevivência livre de progressão. Os doentes que receberam duas ou mais linhas de antibióticos não profiláticos apresentaram resultados significativamente piores, tendo os antibióticos de alto risco — incluindo meropenem, cefazolina, ceftriaxona e piperacilina-tazobactam — demonstrado as associações negativas mais fortes.

Os ácidos gordos de cadeia curta surgem como o elo que faltava

A análise taxonómica revelou um padrão notável: os doentes que responderam à terapia CAR-T apresentavam abundâncias relativas significativamente mais elevadas de bactérias produtoras de ácidos gordos de cadeia curta (sidenote: Bactérias produtoras de AGCC Taxa bacterianas que metabolizam substratos alimentares em ácidos gordos de cadeia curta, incluindo acetato, propionato e butirato. ) . Especificamente, taxas como Prevotella, Ruminococcus, Butyricicoccus e a família Clostridiaceae estavam mais presentes nos doentes que alcançaram respostas completas ou parciais. Os não-respondedores, por outro lado, apresentaram níveis elevados de bactérias do ácido láctico, incluindo Lactobacillales e Enterococcus. A consequência funcional tornou-se clara quando os investigadores mediram os metabolitos séricos. Os doentes com níveis mais elevados de butirato circulante no início do estudo demonstraram uma sobrevivência livre de progressão e uma sobrevivência global superiores. Uma análise multivariada confirmou o butirato como um fator prognóstico independente, com níveis baixos a conferirem um risco de progressão mais de seis vezes superior.

O butirato reprograma as células CAR-T para uma maior capacidade de destruição

Para validar o papel direto do butirato, os investigadores expuseram as células CAR-T a concentrações fisiologicamente relevantes in vitro. As células CAR-T estimuladas pelo butirato apresentaram um aumento na expressão de marcadores de ativação, maior eficiência de transdução e uma tendência para fenótipos de memória central, características associadas a uma persistência superior. 

Funcionalmente, estas células geraram uma lise específica significativamente maior de alvos de linfoma em múltiplas relações efetor-alvo. O sequenciamento do transcriptoma completo revelou a regulação positiva de 145 genes envolvidos na citotoxicidade, na responsividade às quimiocinas e na proliferação de células T, enquanto os genes associados à senescência foram regulados negativamente. A análise de enriquecimento de vias confirmou o aumento da sinalização inflamatória e da função citotóxica. Notavelmente, a suplementação oral com butirato num modelo de rato com xenoenxerto reduziu significativamente a carga tumoral e prolongou a sobrevivência em comparação com os controlos, demonstrando a prova de conceito in vivo. 

A conclusão a retirar disto não é a de suplementar imediatamente todos os doentes, mas sim reconhecer que o eixo microbiota-butirato representa um determinante modificável da eficácia das CAR-T que merece uma avaliação prospetiva.

O desenvolvimento do cancro do fígado tem sido atribuído principalmente a fatores de risco bem estabelecidos, incluindo a hepatite viral, o consumo excessivo de álcool e as doenças metabólicas. No entanto, um estudo inovador de caso-controlo aninhado, publicado no International Journal of Cancer, analisou 867 casos de cancro do fígado e 867 controlos emparelhados em 12 coortes dos Estados Unidos, revelando que os marcadores imunológicos de translocação bacteriana (sidenote: Translocação bacteriana A passagem de bactérias viáveis ou de produtos bacterianos, tais como lipopolissacarídeos e flagelinas, através da barreira intestinal para a circulação sistémica. Quando a função da barreira intestinal é comprometida, a translocação bacteriana desencadeia a ativação imunitária e a inflamação crónica, que podem contribuir para a hepatocarcinogénese. ) , medidos em média 12 anos antes do diagnóstico, estão independentemente associados ao risco de cancro do fígado¹.

Carcinoma hepatocelular versus colangiocarcinoma

Quando as análises foram estratificadas por subtipo de cancro do fígado, surgiu uma distinção crucial. As concentrações de LBP apresentaram uma associação positiva com o carcinoma hepatocelular, com uma razão de odds de 1,77 por cada duplicação, mas não revelaram qualquer associação com o colangiocarcinoma intra-hepático, com uma razão de odds de 0,67. Este achado sugere uma potencial especificidade na via de translocação bacteriana para o desenvolvimento do carcinoma hepatocelular.

Modelos animais já demonstraram anteriormente que a acumulação de lipopolissacarídeos ativa a sinalização do recetor toll-like 4 (sidenote: Receptor Toll-like 4 Um recetor de reconhecimento de padrões que identifica o lipopolissacarídeo e desencadeia vias de sinalização inflamatória. Estudos em animais demonstraram que a ativação do TLR4 pelo lipopolissacarídeo bacteriano promove a inflamação hepática e acelera o desenvolvimento do carcinoma hepatocelular, estabelecendo uma ligação mecânica entre a translocação bacteriana e o cancro do fígado. ) , promovendo a inflamação hepática e a formação de tumores. A natureza prospetiva deste estudo, com biomarcadores medidos anos antes do diagnóstico, sugere que a elevação do LBP representa um fator etiológico precoce na hepatocarcinogénese, em vez de ser meramente uma consequência de uma doença hepática subjacente. As associações foram geralmente consistentes entre os subgrupos e mantiveram-se significativas mesmo após a exclusão de participantes com infeção por hepatite B ou C.

Os resultados destacam o eixo intestino-fígado (sidenote: Eixo intestino-fígado A relação bidirecional entre o trato gastrointestinal e o fígado, mediada pelo sistema venoso portal, que transporta nutrientes e produtos bacterianos do intestino para o fígado. ) como uma via modificável no desenvolvimento do cancro do fígado, exigindo investigação adicional sobre intervenções que mantenham a integridade da barreira intestinal.

A pele é uma barreira fundamental: protege o nosso organismo dos temíveis raios ultravioleta do sol, das diversas substâncias químicas com que entramos em contacto e dos microrganismos com que nos deparamos. Para ajudar nessa tarefa, ela abriga uma microbiota cutânea, um conjunto de microrganismos que desempenham um papel fundamental na nossa imunidade. Mas qual é o efeito dos cremes hidratantes e protetores solares que aplicamos regularmente neste pequeno mundo? Para identificar e compreender a influência destas rotinas na nossa microbiota cutânea e na saúde da nossa pele, uma equipa de investigadores analisou o rosto de 10 homens e 27 mulheres¹.

A sua rotina de beleza altera a sua microbiota

No que diz respeito à pele, todos temos pontos em comum (como, por exemplo, o facto de albergarmos bactérias como Cutibacterium acnes e Staphylococcus epidermidis, se acreditarmos na pele dos 37 participantes deste estudo) e diferenças (uma diversidade muito variável das espécies que vivem na nossa epiderme). A nossa rotina de cuidados faciais parece ter um impacto significativo neste pequeno mundo: a abundância relativa das espécies da microbiota cutânea é maior nos participantes que utilizam apenas um creme hidratante, em comparação com os adeptos da combinação creme hidratante + protetor solar. Algumas espécies bacterianas também parecem depender da rotina de cuidados: se duplicar a hidratação da pele com um protetor solar, estará sem dúvida a favorecer bactérias como Corynebacterium sanguinis e Brachybacterium nesterenkovii.

Efeito da exposição solar

Outro elemento que influencia significativamente este mundo microscópico da sua pele é a exposição solar, que é suficiente para alterar a abundância de microrganismos benéficos, como a levedura Malassezia restricta ou a bactéria S. epidermidis. Gosta de apanhar sol e usa regularmente um hidratante? O seu estilo de vida provavelmente favorece o crescimento de espécies protetoras, como a S. epidermidis, que mantêm sob controle patógenos como a S. aureus. E quando falamos de sol, pensamos inevitavelmente em hiperpigmentação: de acordo com este estudo, o uso de protetor solar parece não ter relação com as bactérias associadas à hiperpigmentação (Corynebacterium spp.). Estes resultados ainda precisam de ser confirmados em coortes mais amplas.

Uma coisa é certa: quando amanhã aplicar o seu hidratante ou protetor solar, pense nas minúsculas bactérias, fungos e outros vírus que coabitam discretamente na superfície da sua pele para o seu bem!

A imunoterapia por bloqueio de pontos de controlo (ICB) (sidenote: Imunoterapia por bloqueio de pontos de controlo (ICB) Terapias que procuram remover os mecanismos que inibem a resposta do sistema imunitário às células cancerígenas. Os pontos de controlo visados incluem a morte programada-1 (PD-1), a morte programada-ligante 1 (PDL-1) e a proteína 4 associada aos linfócitos T citotóxicos (CTLA-4). A remoção destes freios permite que o sistema imunitário reconheça e ataque as células cancerígenas.
  ) melhora significativamente a sobrevivência ao cancro, mas a sua eficácia varia muito de paciente para paciente. Estudos revelaram uma ligação entre certas bactérias intestinais e a eficácia, mas as espécies incriminadas são inconsistentes de um estudo para outro. E se não fossem tanto as espécies, mas sim os metabolitos que elas produzem que fizessem toda a diferença? Essa é a hipótese, confirmada, de uma equipa holandesa¹.

As espécies bacterianas variam

A análise de 781 amostras fecais de pacientes com cancro tratados com ICB mostra que a composição das espécies bacterianas varia significativamente entre os pacientes e entre os estudos. Além disso, a diversidade bacteriana não parece estar relacionada com a resposta ao tratamento. Por fim, o perfil da flora intestinal em termos de espécies bacterianas não permite distinguir claramente os pacientes que respondem ao tratamento daqueles que não respondem.

A disbiose metabólica está associada a um mau prognóstico

Os resultados são muito diferentes quando se analisa o metabolismo da microbiota intestinal, e não a sua composição bacteriana. Estas funções revelam-se relativamente estáveis entre os pacientes e entre os estudos. Os pacientes que não respondem ao tratamento apresentam uma disbiose funcional mais acentuada do que os que respondem. Além disso, quanto mais a flora mantém um perfil metabólico próximo ao de uma microbiota saudável, melhor é a resposta à ICB.

Esses resultados são confirmados em uma coorte prospectiva. Assim, uma alteração nas funções metabólicas da microbiota intestinal parece estar associada a uma resposta ruim à imunoterapia.

As vias envolvidas

Por fim, os investigadores identificaram diferentes vias metabólicas envolvidas na resposta ao tratamento, incluindo a via do fosfato de metileritritol (MEP). Esta via, específica das bactérias, produz fosfoantigénios (por exemplo, HMBPP) e ativa os linfócitos Vδ2 envolvidos na imunidade antitumoral. Está fortemente associada a uma melhor resposta ao ICB em diferentes tipos de cancro. Os investigadores fornecem uma prova mecanicista: as bactérias capazes de produzir HMBPP (intermediário da via MEP) estimulam a atividade antitumoral dos linfócitos T Vδ2.

Uma via inversa, inibidora, também é revelada: a produção microbiana de riboflavina está associada à resistência à ICB, induz uma supressão da imunidade mediada por outro tipo de linfócitos T (células MAIT, Mucosal-Associated Invariant T cells) e está associada a uma menor sobrevivência.

Assim, a capacidade metabólica da microbiota parece ser um determinante importante da resposta ao ICB. Será que a compreensão e a modulação dessas funções microbianas abrirão caminho para novas intervenções terapêuticas, combinando microbiota e imunoterapia para melhorar a eficácia dos tratamentos anticancro?

Será que os produtos “light”, adoçados com edulcorantes, são úteis quando se pretende perder peso? É difícil encontrar uma resposta definitiva para essa pergunta, uma vez que os pareceres e os dados científicos sobre o assunto divergem: para alguns, são prejudiciais à saúde e à microbiota; para outros, não têm efeito nenhum; e, para outros ainda, são benéficos.

Com mais de mil milhões de pessoas obesas e 43% dos adultos com excesso de peso em todo o mundo¹, esta questão merece, no entanto, ser abordada com seriedade.

Edulcorantes: anjos ou demónios?

Num novo estudo², um grupo de cientistas europeus analisou o assunto para tentar chegar a conclusões com base em dados concretos. A equipa estudou o impacto do consumo de produtos adoçados com edulcorantes na preservação da perda de peso, na saúde (colesterol, glicemia, pressão arterial, etc.), bem como na microbiota.

Para este estudo, foram recrutadas 277 pessoas obesas ou com excesso de peso que tinham perdido previamente e em média 10 kg na sequência de uma dieta hipocalórica de dois meses. 
 

Durante 10 meses, os participantes foram submetidos a um regime alimentar equilibrado e saudável, relatativamente pobre em produtos açucarados e contendo menos de 10% da energia sob a forma de açúcares livres, conforme o recomendado pela Organização Mundial de Saúde³. Não foram impostas quaisquer restrições quanto à quantidade.

 Os participantes foram divididos em dois grupos:

• o grupo dos “edulcorantes”, no qual todos os alimentos e bebidas doces continham adoçantes artificiais, e
• o grupo do “açúcar”, onde esses produtos continham açúcar genuíno.

O que mostram os resultados?

Um impacto positivo inesperado na microbiota

Ainda mais interessante: a microbiota dos voluntários do grupo dos “edulcorantes” apresentou um aumento significativo de bactérias produtoras de ácidos gordos de cadeia curta (AGCC (sidenote: Ácidos Gordos de Cadeia Curta (AGCC) Os Ácidos Gordos de Cadeia Curta são uma fonte de energia (carburante) das células do indivíduo, interagem com o sistema imunitário e estão envolvidos na comunicação entre o intestino e o cérebro. Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25. ) ) com efeitos benéficos. Os investigadores constataram, nomeadamente, a ativação de determinados processos metabólicos associados a uma melhor utilização das gorduras e a uma maior saciedade. Todos estes efeitos são potencialmente favoráveis a um melhor controlo do peso.

Apenas se observaram alguns sintomas gastrointestinais (inchaço, flatulência, fezes mais moles...) no grupo dos “edulcorantes”. 

Para os autores, este estudo demonstra que o uso prolongado de edulcorantes, no âmbito de uma alimentação saudável e com baixo teor de açúcar, ajuda a manter os resultados da perda de peso, e isso sem efeitos negativos para a saúde ou para a microbiota intestinal. 

Algo bastante empolgante! 

Aspartame, sucralose, acessulfame... Será que os edulcorantes hipocalóricos podem ser usados na alimentação para controlar o excesso de peso ou a obesidade? O assunto é controverso.

Dados científicos contraditórios

Se, por um lado, alguns estudos geraram receios que levaram a OMS a desaconselhar a sua utilização para a perda de peso e para melhorar a saúde¹, por outro, vários ensaios clínicos de longa duração revelaram que estes aditivos têm, na pior das hipóteses, efeitos neutros e, no melhor dos casos, efeitos vantajosos em relação a estes aspetos.

Quanto à microbiota, o problema é idêntico: há estudos que indicam que têm efeitos prejudiciais em determinados elementos da microbiota intestinal relacionados com a resposta glicémica, há outros que demonstram o contrário e outros ainda que concluem que são principalmente as bebidas açucaradas as que afetam a microbiota e os metabolitos associados ao risco de diabetes.

Um estudo em situação real para resolver a controvérsia

Para tentar esclarecer esta questão, uma equipa de investigadores recrutou 341 pessoas obesas ou com excesso de peso (índice de massa corporal médio de 31) — 70% mulheres, com uma média de idades de 47 anos — residentes na Dinamarca, na Grécia, em Espanha e nos Países Baixos. O objetivo fixado foi o de testar o efeito real da substituição do açúcar por edulcorantes após uma perda de peso. 

Os voluntários começaram por seguir uma dieta hipocalórica durante 2 meses. Em seguida, os que conseguiram perder mais de 5% do seu peso corporal (277 pessoas) mudaram para uma alimentação saudável e equilibrada, sem restrições, durante os 10 meses seguintes. 

Metade deles consumiu produtos adoçados com edulcorantes em vez de produtos com alto teor de açúcar (grupo “Edulcorante”) ; a outra metade recebeu produtos açucarados convencionais com menos de 10% do aporte calórico total, de acordo com as recomendações da OMS (grupo “Açúcar”).

Os investigadores analisaram a variação do peso corporal e dos marcadores cardiometabólicos de todos os participantes, assim como a composição da microbiota de uma amostra de 137 pessoas dos dois grupos. 

Conclusão

Este estudo rigoroso (multicêntrico, de longa duração, em condições reais...) confirma que a utilização prolongada de edulcorantes, no âmbito de uma alimentação saudável e com baixo teor de açúcar, pode contribuir para a perda de peso sem ter efeitos negativos, nem nos parâmetros cardiometabólicos, nem na microbiota intestinal. 

Para bom entendedor...