Da nocicepção à dor pélvica crónica

A dor é definida como uma experiência sensorial e emocional desagradável, que pode ou não estar associada a lesões teciduais. Fala-se em dor crónica quando esta dura mais de três meses, resiste aos tratamentos e provoca uma alteração das capacidades funcionais, bem como das relações sociais. No caso das dores pélvicas crónicas viscerais, estas caracterizam-se por dores profundas, lancinantes e difusas, o que torna o seu diagnóstico complicado e impreciso. São particularmente frequentes nas mulheres e afetam várias especialidades de órgãos: gastroenterologia, ginecologia, urologia.

A dor pélvica crónica pode resultar de lesões orgânicas, como a endometriose, ou de síndromes funcionais caracterizadas por hipersensibilidade visceral, como a síndrome do intestino irritável (SII) ou a síndrome da bexiga dolorosa. Frequentemente, diversas patologias pélvicas dolorosas estão associadas no mesmo paciente. Outros pacientes podem apresentar dores incapacitantes sem que uma etiologia precisa tenha sido identificada. Normalmente, os especialistas em órgãos analisam a dor como a expressão de uma lesão única. O tratamento da lesão do órgão é certamente necessário, mas por vezes insuficiente para aliviar os doentes com dores pélvicas crónicas. Alguns pacientes apresentam uma sintomatologia particularmente rica, associando distúrbios da sensibilidade e da função de vários órgãos pélvicos concomitantemente. Esses fenómenos estão relacionados com mecanismos de sensibilização que surgem vários meses ou anos após o início das dores¹. Essa sensibilização é caracterizada por uma redução dos limiares de sensibilidade, induzindo dores intensificadas ou provocadas por estímulos de intensidade normalmente não nociceptiva (por exemplo, intolerância ao enchimento do reto). Também é descrita uma difusão da dor ao longo do tempo. Com efeito, a sensação dolorosa persiste apesar da interrupção da estimulação (por exemplo, dor pós-defecação). Por fim, também se verifica uma difusão da dor para além da zona estimulada (por exemplo, dor durante o enchimento do reto, provocando dores vesicais).

Do ponto de vista fisiopatológico, existem diferenças entre a dor fisiológica, adaptativa e a dor crónica. A dor aguda surge na sequência de um estímulo doloroso inicial (térmico, pressão, variação do pH ou substâncias algogénicas) que ativa os recetores das terminações das fibras nociceptivas periféricas. No caso das vísceras, a inervação sensorial é assegurada pelos nervos espinais, cujas terminações se situam na musculatura e/ou na mucosa dos órgãos e cujos corpos celulares estão localizados nos gânglios dorsais da medula espinal​​​​​​​ ². Em condições fisiológicas, a ativação dos recetores das fibras aferentes nociceptivas Aδ ou C gera um potencial de ação traduzido nos gânglios dorsais da medula espinal em informação nociceptiva. Essa informação é então transmitida aos neurónios espinais de segunda ordem do corno dorsal. Esses neurónios de segunda ordem transmitem as informações ao tálamo, nomeadamente através das vias espinotalâmicas e espinoreticulotalâmicas. Ao nível do tálamo, a mensagem será transmitida pelo terceiro neurónio a diferentes áreas corticais (córtex pré-frontal, cingulado, somestésico ou insular). É com este terceiro neurónio que a nocicepção se transforma em dor com as suas dimensões afetivo-emocionais, sensoriais, cognitivas e comportamentais.

Esta hipersensibilidade pode ser parcialmente explicada por alterações na permeabilidade intestinal, aumentando a passagem de antigénios alimentares ou bacterianos, levando a mecanismos inflamatórios com recrutamento de mastócitos e à libertação de mediadores pró-inflamatórios, como a histamina ou as proteases. Este ambiente inflamatório participa na hiperexcitabilidade das fibras nociceptivas, que por sua vez contribuem para a manutenção do microambiente inflamatório através da libertação de neuropéptidos (substância P : SP e péptido relacionado com o gene da calcitonina: CGRP). Esses estímulos repetidos levam a alterações fenotípicas e de excitabilidade dos neurónios nociceptivos dos dorsal root ganglion (DRG), denominados sensibilização periférica. Ao nível espinal, os PA repetidos provenientes dos neurónios dos DRG provocam um aumento da libertação de neuromediadores excitadores, como o glutamato ⁴. A longo prazo, isto conduz a um reforço sináptico através do aumento dos recetores glutamatérgicos, associado a uma deficiência dos sistemas inibidores, levando assim a uma sensibilização dos neurónios espinais⁴. Assim, a sensibilização central é um estado patológico do funcionamento da nocicepção relacionado com uma falha na sua regulação, com um reforço dos sistemas facilitadores e uma redução dos sistemas inibidores da dor.

A microbiota, um potencial modulador da dor

Atualmente, os fatores responsáveis pela hipersensibilidade das fibras viscerais ainda são pouco conhecidos, mas podem envolver a microbiota intestinal (figure 1).

Figure 1 : Mecanismos da dor abdominal

O número de bactérias que colonizam o corpo humano (3,8·1013) é praticamente equivalente ao número de células humanas do hospedeiro na idade adulta (3,0∙10¹³) ⁵. A microbiota intestinal tem um papel fundamental na comunicação bidirecional entre o intestino e diferentes órgãos, incluindo o cérebro. Há vários anos que se fala do eixo microbiota-intestino-cérebro. Historicamente, os estudos centraram-se no papel da microbiota nos distúrbios gastrointestinais (síndrome do intestino irritável, doenças inflamatórias intestinais). Mais recentemente, reconheceu-se que a disfunção desse eixo estava envolvida na fisiopatologia de muitas outras patologias, como as doenças metabólicas (obesidade, diabetes) e neurológicas (autismo, doença de Parkinson, depressão).

A microbiota intestinal e o cérebro comunicam entre si por várias vias, como, por exemplo, o sistema nervoso vagal, o sistema imunitário ou vias humorais após modulação das funções enteroendócrinas. Além disso, as fibras aferentes nociceptivas podem ser diretamente moduladas por diferentes metabolitos bacterianos ⁶. Os principais mediadores identificados são os metabolitos bacterianos (por exemplo, ácidos gordos de cadeia curta, ácidos biliares secundários), os neurotransmissores ou neuromoduladores (por exemplo, GABA) e os produtos bacterianos (por exemplo, PAMP, derivados do triptofano). De facto, certas moléculas podem aumentar a excitabilidade neuronal através da ativação de nociceptores, da produção do nerve growth factor (NGF) e do aumento da inflamação local. No entanto, outras têm o efeito inverso (por exemplo, GABA) e podem inibir a transmissão da mensagem nociceptiva através da produção de opióides endógenos ou mediadores anti-inflamatórios.

Exemplos clínicos: síndrome do intestino irritável e endometriose

Síndrome do intestino irritável

A SII é caracterizada por distúrbios funcionais intestinais crónicos que associam principalmente dores abdominais e distúrbios do trânsito intestinal (diarreia, obstipação ou alternância entre os dois). Esta doença afeta entre 5% e 10% da população, principalmente mulheres jovens adultas. A fisiopatologia da SII não é totalmente compreendida, mas está bem estabelecido que existe uma alteração na comunicação intestino-cérebro na base dos distúrbios da motricidade digestiva e da hipersensibilidade visceral. A nível central, em pacientes com SII, observa-se uma alteração no processamento de informações, hipervigilância e aumento da ansiedade. Nos últimos anos, a microbiota intestinal foi proposta como um dos fatores etiológicos da SII⁷. De facto, vários estudos evidenciaram alterações na composição e diversidade da microbiota na SII.

Também foi observada uma redução na abundância do género Bifidobacterium nas amostras de fezes e mucosas de pacientes com SII, bem como um aumento do género Bacteroides. Também foi observado um aumento de agentes patogénicos, como as famílias Escherichia coli e Enterobacterium. Além disso, os pacientes com SII apresentavam um enriquecimento de certos taxons bacterianos, como Enterobacteriaceae, Streptococcus, Fusobacteria, Gemella e Rothia, bem como um empobrecimento dos géneros bacterianos reconhecidos como benéficos para a saúde, como Roseburia e Faecalibacterium. O papel causal dessas alterações na microbiota na SII foi fortemente sugerido após a capacidade, por transferência de fezes de pacientes com SII, de induzir parte dos sintomas dos pacientes em modelos pré-clínicos⁹. Além disso, o papel de vários mediadores produzidos pela microbiota intestinal, tais como LPS, ácidos gordos de cadeia curta e ácidos biliares secundários, foi evocado nas dores abdominais crónicas, na hipersensibilidade visceral e na inflamação intestinal¹⁰. Assim, a microbiota intestinal pode ser um cofator importante na dor abdominal crónica e na inflamação associada.

Endometriose

A endometriose é definida pelo enxerto de células endometriais fora da cavidade uterina, o que pode ser favorecido por uma inflamação pélvica crónica. Os principais sintomas relatados na endometriose são dores pélvicas crónicas, distúrbios gastrointestinais e infertilidade. Uma revisão sistemática analisou os estudos sobre a microbiota intestinal em mulheres com endometriose e dores pélvicas crónicas ¹¹. No total, foram incluídos na revisão 28 estudos clínicos e seis estudos em animais. Nos estudos em humanos e animais, foi encontrado um aumento da diversidade da microbiota intestinal nos grupos com endometriose. No entanto, não houve um consenso claro sobre a composição da microbiota associada à endometriose. Nenhum estudo analisou a composição ou diversidade em função das características da dor.

No estudo de Yuan, não houve diferença precoce após a indução da endometriose em comparação com um grupo de controlo. As diferenças surgiram 21 dias após o início da experiência e aumentaram posteriormente, com uma diminuição da diversidade e riqueza da microbiota no grupo com endometriose, um aumento dos géneros Bifidobacterium, Proteobacteria e Verrucomicrobia, uma diminuição dos filos Bacteroidetes e Firmicutes, bem como um aumento da relação Firmicutes/Bacteroidetes ¹². Por outro lado, tratamentos direcionados à microbiota, como a antibioterapia de amplo espectro, permitiram reduzir o volume e o peso das lesões de endometriose, induzindo uma diminuição da proliferação celular das lesões endometriais e dos marcadores inflamatórios (citocinas, macrófagos) ¹³. Além da inflamação, a microbiota intestinal pode contribuir para a fisiopatologia da endometriose devido ao seu papel na regulação do metabolismo estrogénico. De facto, existe uma microbiota específica que desempenha um papel central na regulação das hormonas e, mais particularmente, dos estrogénios, chamada estroboloma​​​​​​​ ¹¹. Este estroboloma contém bactérias que produzem betaglucuronidase. Esta enzima altera os estrogénios nas suas formas ativas. Assim, uma perturbação da microbiota intestinal pode estar na origem de um aumento dos níveis de estrogénios circulantes e favorecer o desenvolvimento de endometriose. No entanto, nestes estudos, a modulação da dor não foi estudada.

Perspetivas terapêuticas através da microbiota

O desenvolvimento de abordagens terapêuticas destinadas a modular a composição ou a função da microbiota intestinal é cada vez mais reconhecido como um complemento às terapias atuais no tratamento de patologias crónicas funcionais digestivas ou pélvicas. Essas abordagens visam, esquematicamente, restaurar uma microbiota equilibrada e funcional (por meio de intervenções nutricionais ou prebióticos) ou fornecer bactérias com efeitos benéficos para o hospedeiro (probióticos). Combinações específicas de probióticos, ou espécies e estirpes específicas ¹⁴, parecem ter efeitos benéficos sobre os sintomas globais da SII e as dores abdominais ¹⁵.Também são utilizadas abordagens simbióticas que combinam pré e probióticos. Além disso, abordagens baseadas no transplante de microbiota fecal sugerem um potencial terapêutico em patologias funcionais como a SII ¹⁶. Por outro lado, um número crescente de estudos sugere que a eficácia da resposta a esse transplante de microbiota fecal na SII ou aos tratamentos probióticos é influenciada pela composição da microbiota do paciente recetor.

De um modo geral, a eficácia destas abordagens no tratamento dos distúrbios funcionais pélvicos, embora comprovada em alguns casos, continua limitada pelo baixo número de pacientes incluídos nos estudos e, sobretudo, pela diversidade e variabilidade dos sintomas observados nessas patologias, conforme revelado numa recente revisão da literatura ¹⁵.

Para algumas mulheres muito expostas às infeções sexualmente transmissíveis (IST), a gestão das menstruações pode se tornar um desafio de saúde, mas também de sobrevivência económica.
Um estudo ¹ realizado no Quénia revela um fenómeno pouco documentado: o impacto da precariedade menstrual na flora vaginal das trabalhadoras sexuais.

Quando a menstruação torna-se um desafio económico

Nos contextos de grande pobreza, as mulheres não têm acesso a protetores menstruais clássicos. Assim, no Quénia, 47% das trabalhadoras sexuais utilizam soluções improvisadas para continuar a receber os seus clientes durante os seus períodos de regras.
Mais de 9 em cada 10 trabalhadoras sexuais limpam o interior da sua vagina com tecidos, algodão ou papel higiénico entre clientes.

Uma flora intestinal mais frágil

Na grande maioria dessas mulheres (quase 2 em 3), a microbiota vaginal é diversificada e, consequentemente, menos protetora comparada aos perfis nos quais os lactobacilos dominam. É associada a um risco mais elevado de infeções. Nas 407 mulheres acompanhadas nesse estudo:

• 24,7% haviam contraído o VIH,
• 42,2% apresentavam uma vaginose bacteriana,
• 21,9% sofriam de clamídia, gonorreia ou tricomoníase,
• apenas 20% não apresentavam nenhuma infeção.

Inversamente, as microbiotas amplamente dominadas pelos lactobacilos protetores, notadamente os Lactobacillus crispatus (CST-I), mais raros nessas mulheres, eram associados a uma melhor saúde vaginal e a menos IST ou vaginoses bacterianas.

O papel das proteções menstruais

O acompanhamento dessas trabalhadoras sexuais mostra que a utilização de proteções menstruais inadequadas parece estar associada a uma modificação da microbiota vaginal, ou até mesmo a uma disbiose.
Estes resultados, no entanto, devem ser interpretados com cautela: muitos fatores estão inter-relacionados — precariedade, número de clientes, condições de trabalho — e as diferenças diminuem quando estes enviesamentos são considerados. 
Porém, essas tendências levantam algumas suspeitas junto aos investigadores. Principalmente porque algumas bactérias patogénicas associadas à vaginose bacteriana, como a Prevotella bivia ou a Mobiluncus curtisii, são mais frequentes nas utilizadoras de proteções periódicas precárias.

Soluções ainda em exploração

Diante dessas constatações, os investigadores exploram pistas de intervenção. A ideia: melhorar o acesso a proteções adaptadas para melhorar a saúde vaginal. Entre as soluções estudadas encontram-se os discos menstruais flexíveis que podem ser utilizados durante o ato sexual e a longo prazo (até 10 anos), o que poderá reduzir custos, limitar certas práticas de risco e melhorar o conforto e a higiene íntima destas mulheres.

Depois da moda dos testes genéticos, surge uma nova vaga de autodiagnósticos: os testes da microbiota intestinal. 
A ideia é simples: analisar as bactérias presentes nos nossos intestinos a partir de uma amostra fecal coletada por meio de um kit de colheita e enviada pelos correios.

Obtém-se, assim, diretamente, um “perfil de saúde intestinal”, sem passar por um médico, para detetar uma eventual disbiose. Em outras palavras, essas bactérias são transformadas em indicadores que supostamente refletiriam o equilíbrio da flora intestinal. 
Um mercado em pleno crescimento, estimulado pelas descobertas científicas dos últimos anos que dão destaque aos laços entre a microbiota e diversas doenças digestivas e metabólicas, como a obesidade ou certos cancros e distúrbios da saúde mental, mas também pelo seu papel essencial no desenvolvimento do sistema imunitário -  sem esquecer as fake news transmitidas pelas redes sociais.
Tudo isso num contexto confuso entre esses autotestes para fazer em casa e a investigação sobre os testes médicos em condições clínicas.

Resultados muito pouco confiáveis

Esses testes feitos em casa são confiáveis? Uma equipa de investigadores ³ quis verificá-los avaliando 7 serviços comerciais. Para isso, utilizaram uma amostra fecal padronizada, normalmente usada pelos laboratórios como referência, e enviaram-na três vezes a cada empresa, utilizando cada kit completo conforme as orientações fornecidas, como faria um consumidor antes do seu envio ao laboratório.

O resultado vai fazer com que desista de realizar esses testes! De facto, apresenta diversas falhas:

• os métodos de análise diferem demasiadamente entre as empresas em todas as etapas, modalidades de colheita da amostra, até à análise informática dos resultados e a avaliação da composição da microbiota intestinal.
• os resultados variam significativamente de uma empresa para outra: um único género bacteriano (o Streptococcus) foi encontrado por todas as empresas. Em alguns casos, as diferenças são da mesma ordem de grandeza que as variações naturais observadas entre os indivíduos! Ainda mais surpreendente, uma mesma empresa pode obter resultados diferentes a partir de uma mesma amostra enviada três vezes para análise.
• quanto à interpretação dos resultados, cada empresa utiliza as suas próprias bases de referência. Resultado: as conclusões podem variar de uma prestação para outra, inclusive dentro de uma mesma empresa, que pode julgar um mesmo perfil “saudável”, depois “não saudável” na análise seguinte! As conclusões apresentam recomendações contraditórias apresentadas, portanto, como “personalizadas” no relatório entregue ao consumidor.

Apelo para cautela e a aplicação de melhorias

Estas divergências levantam um sério problema, com riscos de atraso no diagnóstico de pacientes à procura de respostas, que se automedicariam com base em informações falsas, nomeadamente quando procuram compreender melhor certas doenças ou um distúrbio intestinal persistente.

Além disso, como não conseguem conter a demanda dos consumidores, os autores do estudo apelam para a aplicação de melhorias para que um simples resultado de teste não se torne um instrumento de diagnóstico médico:

• reforçar a qualidade analítica dos métodos,
• ser prudente na interpretação dos resultados, 
• propor diretrizes comuns para todo o setor (das empresas de testes a todos os eventuais parceiros envolvidos).

Objetivo: harmonizar as práticas e restaurar a confiança dos utilizadores e das autoridades de saúde.

Distúrbios da saúde mental, cancros, obesidade etc.: a microbiota intestinal humana foi associada a diversas patologias desde o início dos anos 2000. Amplamente retransmitidos pelos meios de comunicação, estes trabalhos incitam os consumidores a “testarem” a sua saúde intestinal. Um mercado potencialmente lucrativo para os vendedores de autotestes: o próprio consumidor realiza a recolha de amostra fecal em casa, envia-a ao laboratório e recebe os resultados diretamente.

7 autotestes questionados

Uma equipa ² comparou o desempenho de 7 serviços de testes da microbiota intestinal, submetendo a cada um três exemplares de uma amostra fecal humana padronizada, que normalmente é utilizada pelos laboratórios para as suas calibrações. 

Primeira constatação: os métodos dos testes da microbiota variam muito entre as empresas (modalidades de colheita, sequenciação, análise), não há um padrão comum. 

Segundo limite: os resultados variam significativamente de uma empresa para outra.

• Das 7 empresas testadas, 3 detetaram a presença de Clostridioides difficile na amostra padronizada, enquanto as outras 4 declararam a sua ausência
• Um único género (Streptococcus) foi detetado em todos os métodos, enquanto o Roseburia apresenta a maior discordância.
• As discrepâncias entre os resultados para uma mesma amostra são tão grandes que às vezes ultrapassam a variabilidade biológica entre os indivíduos! 
• Enfim, os resultados de uma mesma empresa foram às vezes discordantes... ao analisarem três vezes a mesma amostra padrão.

Último problema: a interpretação dos resultados.
Na ausência de uma definição universal para uma microbiota saudável, cada empresa utiliza os seus próprios valores de referência para diversas bactérias essenciais. Ao ponto de apresentarem conclusões diferentes.
Pior ainda: dentro de cada empresa, os resultados podem variar de acordo com os replicados, levando, algumas vezes, a recomendações contraditórias (microbiota considerada “saudável” ou “não saudável” conforme o replicado). Todas estas divergências inter e intra empresas levam a interpretações e conselhos de saúde incoerentes.

As recomendações dos autores

Conscientes de que existe uma demanda de pacientes em busca de respostas a seus distúrbios, os autores recomendam dois eixos principais de melhoria:

• Reforçar a validade clínica: melhor enquadrar as interpretações de saúde citando obrigatoriamente a literatura para justificar as afirmações e recomendações, distinguindo, ali, as simples relações de correlações das verdadeiras relações causais. 
• Melhorar o desempenho analítico e a transparência através dos padrões de controlo de qualidade (materiais de referência, comunidades microbianas conhecidas, limiares mínimos de leitura). 

Sublinham também a necessidade de elaborar linhas diretrizes comuns para a indústria, inspiradas em outras áreas do diagnóstico para harmonizar as práticas e reforçar a confiança dos utilizadores e das autoridades.

A sua boca é o lar de centenas de espécies de bactérias, uma cidade invisível bem movimentada que faz muito mais do que refrescar o hálito. Modela a forma como o seu sistema imunitário reage e, como a boca se abre diretamente para as vias respiratórias, modela também os pulmões que ficam logo abaixo. Investigadores chineses ¹ quiseram saber o que acontece com essa cidade quando o ozónio, afiado poluente iluminado pelo sol, começa a subir sobre os nossos céus urbanos e a flutuar por ali.

Duas horas de ozono bastam para tudo mudar

Vinte e nove jovens adultos saudáveis passaram duas horas dentro de uma câmara selada a respirar ar filtrado ou ozónio a um nível aproximadamente equivalente ao de um dia de verão com smog, neblina formada pela poluição. Duas semanas mais tarde, inverteram. Ninguém sabia que ar estava a respirar.A diferença foi impressionante: após a sessão de ozono, a capacidade pulmonar caiu abruptamente, o volume de ar que os participantes conseguiam expirar com força diminuiu cerca de 12% e a velocidade dessa expiração caiu em 14%. Não era abstrato.
Tiveram o sentimento de subirem escadas e perceberem, pela primeira vez, que estavam a contar os degraus.

A resposta está na sua boca

Os cientistas recolheram amostras das bochechas e gargantas. O ozónio tinha afinado a comunidade microbiana oral em mais de um quinto, espécies inteiras, que simplesmente desapareceram após uma única exposição.
O número de uma bactéria chamada Treponema medium mais que dobrou e destacou-se como a mais clara prova do dano causado pelo ozónio. O seu aumento acompanhou de perto a queda da capacidade respiratória, a sugerir que a boca não é apenas uma espetadora, mas uma mensageira, que transporta sinais de poluição para os pulmões.

Porque os homens tiveram mais dificuldade

Curiosamente, os homens foram os que mais sofreram. A pontuação dos seus pulmões caiu, a das mulheres quase não mudou. Os micróbios orais dos homens também se reorganizaram de forma mais dramática. As razões estão ainda a ser apuradas, mas estudos em animais sugerem uma configuração imunitária específica por sexo que torna as vias respiratórias masculinas mais reativas a gases oxidantes. Contudo, como o grupo de mulheres era menor, essas diferenças relacionadas ao género devem ser confirmadas.
A lição a ser considerada não consiste em entrar em pânico, mas considerar esta perspetiva. O ar que não pode ver está a conversar com os organismos que não pode sentir, e essas conversas estão a reescrever a sua respiração.

No interior do corpo de todas as mulheres há uma pequena comunidade de bactérias, praticamente invisível, que vive em equilíbrio na vagina. Quando ela apresenta uma predominância de lactobacilos, serve de defesa contra as infeções da mesma forma que uma sebe densamente compacta evita a entrada de ervas daninhas.
Investigadores italianos pretenderam descobrir algo inédito sobre essa proteção viva: será que ela também preserva secretamente instruções genéticas para resistir aos antibióticos? E, em caso afirmativo, o que é que, na vida corrente, alimenta esse arquivo?

Um currículo escrito no ADN bacteriano

A equipa pediu a 105 mulheres jovens em boa saúde, nenhuma delas grávida nem medicada com antibióticos no mês anterior, que recolhessem com cotonetes amostras da sua microbiota vaginal, com o objetivo de procurar 14 diferentes genes de resistência.
O resultado foi impressionante. Cinco desses genes, incluindo os que protegem as bactérias contra duas das famílias de antibióticos mais receitadas, as do tipo eritromicina (gen erm(F)) e as do tipo tetraciclina (gen tet(M)), foram detetados em mais de dois terços das participantes.
A maioria das mulheres, sem o saber, traz consigo um pequeno manual de instruções para resistirem aos antibióticos habitualmente prescritos, guardado dentro de bactérias em que nunca tinham pensado.

Quando mais diversidade significa menos saúde

Aqui, a história contraria o que muitos de nós pensamos. A nível intestinal, uma microbiota diversificada é normalmente sinónimo de uma microbiota saudável. Na vagina, costuma ser o contrário: quando uma única espécie bacteriana, o Lactobacillus crispatus, prospera, estamos perante uma situação de equilíbrio. 

Os investigadores descobriram que: 

• quanto mais populosa e diversificada se torna a comunidade vaginal, mais ela se inclina a favor de Gardnerella, Prevotella e outras bactérias associadas à disbiose, e mais se acumulam os genes de resistência.
• em contrapartida, o L. crispatus revelou-se relacionado com um menor número de genes de resistência, quase como se fosse uma espécie de guardião que os mantivesse afastados.

Escolhas quotidianas às quais os genes respondem

O que leva ao aumento do número de genes? O tabagismo aumenta em três vezes a probabilidade de se possuir determinado gene de resistência específico. O aumento do índice de massa corporal contribuiu para o agravamento desse número. As infeções vaginais por fungos surgem associadas a um valor de resistência global quase quatro vezes superior. Até mesmo os antibióticos não utilizados do ano anterior deixam vestígios.
O que é que parece impedir o avanço? Contracetivos orais, uma dieta de estilo mediterrânico e, basicamente, compreender como funcionam os antibióticos e por que razão é importante completar o tratamento.

Os inibidores dos pontos de restrição imunológica (sidenote: Imunoterapia por bloqueio de pontos de controlo (ICB) Terapias que procuram remover os mecanismos que inibem a resposta do sistema imunitário às células cancerígenas. Os pontos de controlo visados incluem a morte programada-1 (PD-1), a morte programada-ligante 1 (PDL-1) e a proteína 4 associada aos linfócitos T citotóxicos (CTLA-4). A remoção destes freios permite que o sistema imunitário reconheça e ataque as células cancerígenas.
  ) , também conhecidos como checkpoints imunológicos (ICI para Immune Checkpoint Inhibitors), melhoraram o prognóstico do cancro do pulmão de não pequenas células (CPNPC) e do melanoma cutâneo, porém mais de metade dos pacientes apresentam resistência.

O transplante de microbiota fecal (TMF ou FMT para fecal microbiota transplant) poderia permitir a superação desta resistência às terapias anti–PD-1 (sidenote: Anti-PD-1 imunoterapia baseada em inibidores dos pontos de controlo (checkpoints) do sistema imunitário, que elimina a inativação pelo tumor do sistema de reconhecimento ligado à proteína PD-1 presente na superfície dos linfócitos T. A eficácia do sistema imunitário contra as células tumorais é restabelecida. ) : ensaios com murinos conclusivos, dois ensaios clínicos de fase 1, trouxeram uma primeira prova do conceito; depois, o ensaio de fase 1 MIMIC demonstrou a segurança do TMF proveniente de doadores saudáveis para reduzir a resistência primária ao anti–PD-1 nos pacientes com melanoma cutâneo.

Eficácia confirmada na fase 2

O que explica o interesse do ensaio multicêntrico de fase 2 FMT-LUMINate, que avalia o TMF proveniente de doadores saudáveis, associado a um anti–PD-1 único para o CPNPC (n = 20), ou a uma dupla imunoterapia (anti–PD-1 + anti–CTLA-4 (sidenote: Anti-CTLA-4 inibidor dos pontos de controlo do sistema imunitário que visa o ponto de controlo CTLA-4 ) ) para o melanoma cutâneo (n = 20). Os pacientes elegíveis receberam uma dose de TMF antes da imunoterapia. Dez doadores voluntários saudáveis (10 participaram da coorte CPNPC e 6 da coorte melanoma) forneceram amostras de fezes.

Os resultados demonstraram a eficácia clínica do TMF:

• ao combiná-lo com uma terapia anti–PD-1 para tratar o CPNPC, a taxa de resposta objetiva (TRO ou ORR para objective response rate) (sidenote: Taxa de resposta objetiva (TRO) Proporção de pacientes que respondem (que apresentaram uma resposta completa ou parcial), em oposição aos pacientes que apresentam uma doença estável ou uma progressão da doença. ) era de 80% (16 de 20 pacientes), ultrapassando o objetivo principal predefinido de 64%. Sem o TMF, a TRO varia entre 39 e 45%.
• ao combiná-lo com um anti–PD-1 e um anti–CTLA-4 para tratar o melanoma, a TRO era de 75% (15/20) vs 50-58% sem o TMF.

Desaparecimento de bactérias nocivas

Depois do TMF, a microbiota intestinal dos pacientes era modificada, sem estreita similaridade com o doador. Mas, acima de tudo, os autores mostram que a resposta clínica não está ligada a aquisição de novas bactérias do doador  e dependem, principalmente, do desaparecimento de bactérias presentes no paciente antes do tratamento, em particular espécies como a Enterocloster citroniae, a E. lavalensis, a Clostridium innocuum – Enterocloster e a Clostridium spp., conhecidas por estarem associadas a uma resposta errónea à imunoterapia e, às vezes, a perfis inflamatórios desfavoráveis.

Esta perda de certas bactérias modifica o metabolismo microbiano, com uma redução das vias do triptofano envolvidas na imunossupressão, e cria um ambiente imunitário mais favorável com mais células T citotóxicas e menos células reguladoras.

Avaliação da segurança do TMF

No que diz respeito à segurança, o TMF foi bem tolerado nos pacientes com CPNPC que recebiam o anti-PD-1 sem efeitos secundários de grau ≥ 3.

Por outro lado, na coorte melanoma que recebia uma dupla imunoterapia, foram observados efeitos secundários em 65% dos pacientes, assim como uma frequência de miocardite mais elevada do que se espera em pacientes que receberam um TMF proveniente de um doador cuja microbiota estava reforçada em Prevotella, dentre as quais a Segatella copri (sidenote: Segatella copri Segatella copri : denominada precedentemente Prevotella copri clado A., a P. copri não é uma espécie única homogénea, mas um complexo composto por 4 linhagens genéticas distintas (clados A, B, C e D) que apresentam uma grande diversidade funcional. Estas diferentes linhagens são frequentemente encontradas juntas nas populações não ocidentais (presença dos 4 clados, exceto às vezes o D), mas são claramente menos presentes nas populações ocidentais (presença de A e B, A ou nenhuma). A redução de P. copri nas populações ocidentais estaria ligada às mudanças no modo de vida e na alimentação no advento da modernização.
Fonte: Tett A, Huang KD, Asnicar F et al. The Prevotella copri Complex Comprises Four Distinct Clades Underrepresented in Westernized Populations. Cell Host Microbe. 2019 Nov 13;26(5):666-679.e7. ) . Estes efeitos secundários não eram observados em pacientes com CPNPC tratados com anti–PD-1 único e que receberam um TMF do mesmo doador. Haveria, assim, uma interação entre as espécies microbianas (que envolve a Prevotella) e o tipo de imunoterapia (dupla imunoterapia PD-1/CTLA-4).

O vitiligo afeta até uma em cada cinquenta pessoas no mundo. Surge como manchas claras e despigmentadas, onde as células produtoras de pigmento da pele, os melanócitos, ficaram silenciosas ou morreram. Durante décadas, dermatologistas têm-se concentrado em tratar a própria pele com cremes de esteroides, lâmpadas ultravioletas e, cada vez mais, lasers. Apesar disso, as manchas frequentemente reaparecem. Uma equipa de investigadores chineses ¹ suspeitaram que o problema real pudesse começar noutro sítio totalmente diferente: no intestino.

Um sinal de longa distância entre o abdómen e a pele

Através dum modelo de rato com vitiligo, a equipa mostrou que, ao eliminarem as bactérias intestinais dos animais com antibióticos, as manchas de despigmentação encolheram e o nível de stress oxidativo da pele, uma espécie de enferrujamento celular que danifica os melanócitos, caiu drasticamente.

Mas quando colocaram diferentes grupos de ratos com vitiligo juntos na mesma gaiola permitindo que os seus micróbios se misturassem, os animais mais jovens alojados com ratos mais velhos desenvolveram manchas piores do que as dos ratos que haviam sido mantidos separados. Parecia que o intestino se punha a controlar, discretamente, o que estava muito além do seu alcance.

Apresentamos-lhe o ácido hipúrico, o improvável mensageiro

Ao analisar centenas de moléculas presentes nas fezes, no sangue e na pele, os cientistas acabavam sempre por chegar ao mesmo suspeito: o ácido hipúrico, um pequeno ácido que os micróbios intestinais ajudam a produzir a partir de compostos vegetais presentes nos alimentos. No rato com vitiligo, o ácido hipúrico foi acumulado na pele cerca de cinco vezes acima dos níveis normais. Ao ser injetado no rato saudável, reproduziu o mesmo dano químico. Facto ainda mais revelador: quando os investigadores analisaram o sangue de 15 pessoas com vitiligo ativo, os seus níveis de ácido hipúrico eram quase o dobro dos de voluntários saudáveis.

Uma barreira permeável e uma sugestão de tratamento surpreendente

Como uma molécula intestinal chega à pele em tais quantidades? Os ratos com vitiligo apresentavam um número menor de células caliciformes, as minúsculas «fábricas» que revestem o intestino com um muco protetor. Com esse revestimento interno enfraquecido, o ácido hipúrico penetrou mais facilmente na corrente sanguínea e espalhou-se pelo organismo, ligando-se, em última instância, a duas proteínas presentes nas células da pele, a NOS2 e a MAPK14, que intensificam os danos oxidativos.

Surge então uma reviravolta promissora: a administração de uma mistura probiótica aos ratos retardou visivelmente a sua despigmentação. Para uma doença que comporta uma carga emocional silenciosa para milhões de pessoas, é uma nova direção que vale a pena observar. Ensaios em humanos deverão confirmá-lo, mas esta descoberta abre portas para tratamentos de vitiligo que nunca haviam sido imaginados.

Nascimento por via vaginal, presença de irmãos, animais, vida em zonas rurais : são algumas das exposições precoces que moldam o desenvolvimento do sistema imunológico. Tudo aconteceria, então, muito cedo: a presença de IgE específicas de uma certa sensibilidade alimentar no sangue dos lactentes seria um indicador precoce de tolerância imunológica alterada e um desenvolvimento subsequente de condições alérgicas. E se a microbiota intestinal desempenhasse um papel fundamental?

Bifidobacterium aldh+ típicas de lactentes

Os investigadores examinaram as mudanças na flora intestinal de 56 lactentes suecos nascidos a termo e acompanhados até aos 5 anos de idade, provenientes da coorte Alladdin ¹. Os que haviam sido amamentados apresentavam uma microbiota amplamente dominada por Bifidobacterium com o gene da desidrogenase dos lactatos aromáticos (aldh), incluindo o B. bifidum e o B. longum, bem como B. infantis e o B. breve. A enzima aldh catalisa a etapa final da conversão de aminoácidos aromáticos em lactatos aromáticos (incluindo o 4-hidroxifenilactato 4-OH-PLA). Esses lactatos aromáticos modulam a imunidade do hospedeiro, sem que se saiba se participam da regulação da IgE.

Uma ligação entre bifidobactérias e a IgE

O que explica a próxima pergunta da equipa: esta abundância precoce de bifidobactérias aldh+ está associada à sensibilização alérgica e às IgE circulantes? Dados de 146 crianças da mesma coorte mostram que as bifidobactérias aldh+ são mais abundantes em crianças sem IgE específicas para alérgenos alimentares. Por outro lado, as bifidobactérias aldh- são mais abundantes em crianças com essas IgE. Esta associação é confirmada na coorte alemã PAPS ².
Assim, os níveis de lactatos aromáticos produzidos por bifidobactérias aldh+ intestinais durante a fase de lactação estão inversamente associados às IgE circulantes específicas de alérgenos durante a primeira infância. Mas também à dermatite atópica aos 2 anos de idade.

Efeito protetor de um metabólito bifidobacteriano

O metabólito microbiano 4-OH-PLA, que inibe especificamente a produção de IgE (sem efeito sobre a IgG) explicaria 40% da associação inversa entre a presença de bifidobactérias aldh+ e os níveis circulantes de IgE.
A combinação protetora, no entanto, parece estar limitada a uma janela imunológica precoce (antes dos 5 meses de idade da criança), quando o 4-OH-PLA é mais abundante no intestino do lactente. Com a introdução de alimentos sólidos, os seus níveis diminuem drasticamente.

Assim, um eixo precoce microbiota intestinal-metabólitos bacterianos-imunidade, confirmando a relevância dos primeiros 1000 dias, parece desempenhar um papel na sensibilidade alérgica. Como tal, o parto vaginal, a presença de irmãos e a amamentação materna exclusiva foram associados a níveis mais elevados de 4-OH-PLA nas fezes aos 2 meses de vida, enquanto a introdução precoce da fórmula os reduziu. Mais um argumento a favor da amamentação, sempre que possível.