Durante o sexo desprotegido, milhares de microrganismos também são compartilhados através do sêmen e das secreções vaginais. No entanto, durante anos, os pesquisadores examinaram minuciosamente a microbiota vaginal (que tem sido amplamente estudada), por um lado, e a microbiota do sêmen (que tem sido muito menos estudada), por outro, como se elas vivessem em dois planetas diferentes. A ideia de que elas poderiam interagir em um casal sexualmente ativo? Mal abordada por 14 pequenos estudos.

Dois mundos muito diferentes, mas abertos ao intercâmbio

A microbiota seminal dos homens é completamente diferente da microbiota vaginal das mulheres: é geralmente mais diversificada, tem uma concentração bacteriana mais baixa e um pH ligeiramente alcalino de 7,5... enquanto a microbiota vaginal é menos diversificada, dominada por lactobacilos e tem um pH ácido (uma consequência direta da abundância de lactobacilos, que secretam ácidos).

No entanto, sexo sem proteção significa troca de fluidos e bactérias. Casais femininos costumam compartilhar uma microbiota vaginal semelhante. Casais homossexuais masculinos (homens que fazem sexo com homens) se distinguem por uma microbiota retal única, rica em Prevotella e menos diversificada do que a dos homens heterossexuais.

Em casais heterossexuais, essas trocas podem ter consequências para a fertilidade. Isso vale tanto para mulheres quanto para homens. Por exemplo, uma maior abundância de Lactobacillus na microbiota seminal estaria associada a espermatozoides mais móveis e concentrados, mas também — por outro lado — a uma adesão de lactobacilos aos espermatozoides que reduziria a fertilidade.

ISTs e disbiose também estão no cardápio

O sexo desprotegido contribui para a transmissão de infecções sexualmente transmissíveis (ISTs), mas também perturba o equilíbrio da microbiota íntima (disbiose (sidenote: Disbiose Desequilíbrio na comunidade microbiana, caracterizado por uma redução das bactérias benéficas e aumento das espécies nocivas, potencialmente conducente a resultados adversos para a saúde. ) ).

Tomemos, por exemplo, a temida vaginose bacteriana, associada a uma diminuição do Lactobacillus e a um aumento de bactérias como a Gardnerella vaginalis. Em mulheres heterossexuais, o aumento do pH vaginal induzido pelo sêmen pode ser um fator desencadeante do desequilíbrio. Também é importante observar que a circuncisão altera a microbiota da pele do pênis, reduzindo sua diversidade e a presença de bactérias associadas à vaginose bacteriana. Se isso protege as mulheres ainda é motivo de debate científico.

Reprodução assistida

A microbiota no sêmen e na vagina também pode desempenhar um papel no resultado da FIV (sidenote: Fertilização in vitro (FIV) Técnica de assistência médica à reprodução durante a qual a fertilização ocorre no laboratório, em um tubo de ensaio (‘in vitro’), e não no útero da mulher: os óvulos retirados da mulher após a estimulação hormonal são colocados em uma solução nutritiva com espermatozóides retirados do homem. Os embriões assim concebidos em laboratório serão então transferidos para o útero da futura mãe através da vagina. Se um embrião se implantar, a gravidez começa. https://www.service-public.fr/particuliers/vosdroits/F31462
https://medclinics.com/fr/fiv/
https://www.fiv.fr/fecondation-fiv/ ) , com certas bactérias seminais (Acinetobacter) ou vaginais (L. crispatus) associadas a uma maior chance de sucesso. Por outro lado, as bactérias Prevotella e Porphyromonas nos pais reduzem as chances de sucesso.

A saúde reprodutiva de um casal parece, portanto, estar ligada à chamada microbiota semivaginal, que ainda é amplamente desconhecida. É hora de compreender melhor como essas microbiotas interagem, coexistem e, às vezes, entram em conflito. Porque sim, em um casal, as microbiotas íntimas também compartilham uma vida juntas.

O que está dentro deste tão afamado iogurte de coco?

Este iogurte é feito a partir da polpa e da água de coco orgânicos, fermentados com 16 estirpes probióticas personalizadas, incluindo Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium breve e Streptococcus thermophilus.

Quais são os benefícios para a saúde que ele alega oferecer? Será ele um verdadeiramente benéfico para a saúde?

Na sua página da Internet, a marca que o comercializa alega que o consumo do seu iogurte pode melhorar a digestão, reduzir
o inchaço, promover uma pele mais saudável e fortalecer o sistema imunitário. Embora os probióticos possam oferecer benefícios para a saúde, as evidências científicas que comprovam especificamente as alegações deste iogurte continuam a ser limitadas.

Sabemos que a polpa do coco é composta essencialmente por lípidos e que o respetivo iogurte fornece muito pouca proteína. Além disso, o óleo de coco é usado como cura para todos os tipos de doenças, como o combate a vírus e bactérias, o reforço da imunidade, a redução do colesterol, o apoio à função da tiroide e até mesmo a perda de peso ^1-4.

O óleo de coco contém ácidos gordos MCT de cadeia média, que são mais facilmente digeridos e menos absorvidos em comparação com os ácidos gordos de cadeia mais longa. No entanto, de todos os ácidos gordos saturados presentes no óleo de coco, os MCT constituem apenas metade. Alguns MCT, como o ácido láurico e o ácido cáprico, têm propriedades antifúngicas e antivirais, mas o objetivo de consumir alimentos é fornecer componentes que reforcem o sistema imunitário, que, por sua vez, combate os micróbios ⁴.

De que forma é que ele afeta a microbiota intestinal?

Os iogurtes probióticos contêm bactérias vivas que podem influenciar a microbiota intestinal. No entanto, a eficácia dos probióticos depende de vários fatores, incluindo as estirpes específicas utilizadas, a sua capacidade de sobreviver ao ácido do estômago e a composição do microbioma intestinal existente no indivíduo.

Alguns estudos sugerem que os triglicéridos de cadeia média (MCT), encontrados no coco, podem afetar a composição do microbioma. No entanto, a investigação sobre produtos probióticos à base de coco ainda está numa fase inicial. Além disso, embora o óleo de coco contenha compostos antimicrobianos como o ácido láurico (convertido em monolaurina no organismo), isso não se traduz necessariamente em benefícios gerais para a saúde intestinal ^1-3.

Um estudo interessante com ratos que investigou os efeitos de diferentes óleos alimentares na microbiota intestinal descobriu que o consumo de óleo de coco levou à redução da diversidade bacteriana, ao aumento dos marcadores de endotoxemia metabólica, à doença hepática gordurosa e a níveis mais elevados de colesterol LDL ⁵. Embora os estudos em animais forneçam informações essenciais, são necessários mais ensaios clínicos em humanos para determinar os efeitos reais deste iogurte para a saúde intestinal.

Do ponto de vista alimentar, vale a pena considerar estes novos produtos probióticos?

Convém lembrar que os alimentos têm como principal objetivo fornecer nutrientes, vitaminas e minerais. Os laticínios de coco, como o iogurte, não têm uma alta densidade nutricional ^{1, 3}.

Embora o que iogurte probiótico apresente uma abordagem inovadora para fornecer bactérias benéficas, o seu elevado teor de gordura, baixos níveis de proteína e custo devem ser considerados ao recomendá-lo como opção alimentar. Alimentos tradicionais ricos em probióticos, como o iogurte, o kefir e os vegetais fermentados, oferecem benefícios semelhantes com um perfil nutricional mais equilibrado. Uma alimentação variada e equilibrada, pobre em alimentos processados e rica em vegetais, frutas, grãos integrais e legumes, apoia a diversidade do microbioma.

Mulheres transgénero: uma flora neovaginal específica

Algumas mulheres transgénero corrigem a incongruência de género de se sentirem mulheres no fundo do seu ser, apesar da presença física de genitais masculinos e de serem referidas como homens, submetendo-se a uma “vaginoplastia de inversão peniana”. Por outras palavras, transformando cirurgicamente o seu pénis numa vagina. Por muito bem-sucedida que seja a cirurgia, a pele desta vagina recém-construída combinará pele do pénis e um enxerto de pele do escroto e/ou de outra(s) zona(s) (estômago, virilha, etc.). De que forma é que isto afeta a saúde? A microbiota vaginal contribui de forma crucial para uma boa saúde vaginal nas mulheres cisgénero.

E os investigadores americanos voltaram agora a sua atenção para a flora íntima das mulheres transgénero submetidas a cirurgia: poderá a composição da microbiota neovaginal explicar certos problemas, incluindo a questão frequentemente referida do corrimento vaginal? É uma questão que vale a pena colocar e que foi agora respondida graças a um estudo que compara a microbiota vaginal de mulheres transgénero submetidas a vaginoplastia com a de mulheres cisgénero. Os resultados? Têm uma microbiota muito diferente. A flora vaginal das mulheres cisgénero não é muito diversificada e é dominada em grande parte por lactobacilos, que criam um ambiente ácido que repele os agentes patogénicos. A das mulheres transgénero tem menos de 3% destes preciosos aliados e é muito mais diversificada. A diversidade na vagina não é um sinal de boa saúde, muito pelo contrário. Observa-se em mulheres cisgénero que sofrem de vaginose bacteriana, o que aumenta o risco de infeções sexualmente transmissíveis (incluindo VIH/SIDA) e de aborto.

Como é que este novo ecossistema microbiano é criado? Ou, mais precisamente, quais são as bactérias que constituem a microbiota neovaginal das mulheres transgénero operadas? Elas resultam sem dúvida da flora da pele (pénis, escroto, etc.) utilizada durante a cirurgia. No entanto, a transmissão oral-genital e genital-genital parece também estar envolvida. Com efeito, foi
demonstrado que a flora neovaginal das mulheres transgénero operadas inclui espécies bacterianas típicas não só da pele e do aparelho digestivo, mas também da boca. Uma vez que as relações sexuais influenciam a probabilidade de uma bactéria chamada E. faecalis, existe também uma transferência genital.

Por outro lado, enquanto a proliferação de lactobacilos protetores nas mulheres cisgénero pode ser explicada pelas hormonas, o estado hormonal das mulheres transgénero (comparável ao das mulheres cisgénero devido ao tratamento) parece não fazer qualquer diferença. Serão necessários mais estudos sobre um maior número de mulheres transgénero para compreender melhor a sua saúde neovaginal.

^{Winston McPherson G, Goldstein Z, Salipante SJ, et al. The Vaginal Microbiome of Transgender and Gender Nonbinary Individuals. Transgend Health 2024; 9: 205-11.}

A microbiota intestinal regula os comportamentos semelhantes à insónia através do eixo intestinocérebro

Embora se saiba que o sono tem uma ligação bidirecional com a microbiota intestinal, os mecanismos subjacentes têm sido largamente desconhecidos. No entanto, parece que os metabolitos derivados do intestino podem afetar alguns comportamentos no hospedeiro, como o comportamento semelhante à ansiedade. Além disso, alguns estudos clínicos relataram alterações na microbiota intestinal em indivíduos com insónia crónica.
 

Wang et al. procuraram clarificar a forma como a microbiota intestinal pode moldar o comportamento do sono. Para isso, estudaram o comportamento sono-vigília em ratinhos isentos de agentes patogénicos específicos (SPF) e isentos de germes (GF). Os ratos GF estão isentos de TODOS os microrganismos, incluindo os que se encontram habitualmente no intestino, ao passo que os ratos SPF estão isentos de uma lista específica de agentes patogénicos através de testes de rotina. O registo do eletroencefalograma (EEG)-eletromiograma (EMG) ambulatório de 24 horas mostrou que os ratos GF tinham um tempo de vigília e de sono REM mais reduzido do que os ratos SPF. Para identificar metabolitos específicos que estão envolvidos nas alterações comportamentais relacionadas com o sono mediadas pela microbiota intestinal, os autores estudaram amostras de fezes e de tecido do hipotálamo utilizando metabolómica orientada. Verificou-se que o ácido gordo de cadeia curta derivado da microbiota intestinal, o butirato, foi o modulador mais significativo do comportamento do sono. Além disso, a administração oral de tributirina, um precursor da administração de butirato, levou a uma redução significativa de 39,50% da vigília e a um aumento de 77,99% do sono REM. O mecanismo subjacente parece ser o facto de a tributirina inibir a atividade dos neurónios orexina do hipotálamo lateral.

Ao estudar os seres humanos, os autores também observaram uma diminuição de 39 produtores de butirato nos doentes com insónia em comparação com os controlos. Por fim, os autores mostraram também que os ratinhos GF que receberam microbiota de doentes com insónia apresentavam perturbações do sono, que eram recuperadas pela toma de um suplemento de butirato. Em conclusão, o estudo sublinha o potencial do butirato como agente terapêutico para atenuar as perturbações do sono

^{Wang Z, Wang Z, Lu T, et al. Gut microbiota regulate insomnia-like behaviors via gut-brain metabolic axis. Mol Psychiatry 2025; 30: 2597-611.}

A toxina distensora citoletal derivada de Campylobacter jejuni promove a metástase do cancro colorretal

Várias bactérias pró-tumorigénicas, como a Escherichia coli genotóxica (E.coli) e a Bacteroides fragilis enterotoxigénica
(B. fragilis), têm sido associadas à promoção de metástases de cancro. Além disso, verificou-se que os Campylobacter produtores de toxina distensora citoletal (CDT) são mais abundantes nos tecidos tumorais do que nos tecidos normais adjacentes. No entanto, a relação entre as bactérias produtoras de genotoxinas e a metástase do cancro é pouco conhecida. Os autores deste estudo obtiveram tecidos primários de cancro colorretal (CRC) de 34 doentes sem quimioterapia (fase TNM I e IIA) com metástases à distância no prazo de 3 anos (grupo com metástases) e de 37 doentes que permaneceram sem metástases (grupo sem metástases) durante 3 anos de seguimento. Verificaram um enriquecimento significativo de Campylobacter no grupo com metástases e que os doentes com Campylobacter intratumoral tinham um prognóstico significativamente pior. Também confirmaram os seus resultados utilizando uma coorte de validação e uma base de dados disponível publicamente. A CDT é o principal fator de virulência responsável pela patogénese mediada por Campylobacter e, nas células hospedeiras, induz danos no ADN e paragem do ciclo celular. O grupo com metástases expressou mais a subunidade CDT bioativa cdtB e o antigénio de invasão B de Campylobacter (ciaB), um fator de virulência específico de C. jejuni. In vitro, C. jejuni aumentou significativamente a migração celular e a capacidade de invasão de várias linhas celulares de CRC. Num modelo de ratinho, a administração de C. jejuni aumentou a capacidade de migração e invasão em comparação com os controlos e, noutro modelo, aumentou significativamente as metástases hepáticas. No seu conjunto, estes resultados provam que o C. jejuni intestinal promove a metástase do CRC. Curiosamente, a capacidade pró-metástase foi atenuada na ausência de CdtB. Mecanisticamente, parece que a CDT ativou a via de sinalização JAK-STAT, levando à expressão de genes MMP e à metástase tumoral.

^{He Z, Yu J, Gong J, et al. Campylobacter jejuniderived cytolethal distending toxin promotes colorectal cancer metastasis. Cell Host Microbe 2024; 32: 2080-91.}

Doença de Crohn quiescente, micróbios sulfidogénicos e vias metabólicas do enxofre – as consequências funcionais

Na doença inflamatória intestinalquiescente, não existe inflamação ativa. No entanto, os doentes relatam sintomas persistentes, especialmente na doença de Crohn (CD). O microbioma está alterado em doentes com a DC quiescente com sintomas persistentes (qCD + S). Especificamente, foi demonstrado que os doentes com qCD + S têm mais micróbios sulfidogénicos e vias genéticas microbianas do metabolismo do enxofre. No entanto, o significado funcional destas alterações permanece desconhecido. Neste estudo observacional multicêntrico, foi realizada a sequenciação metagenómica por shotgun e o perfil metabolómico das fezes dos doentes com qCD + S. Além disso, foram incluídos doentes com doença de Crohn ativa (aCD), com doença de Crohn quiescente sem sintomas GI persistentes (qCD-S) e com síndrome do intestino irritável com predominância de diarreia (IBS-D), que foram comparados com os doentes com qCD + S.

Os autores referem que os metabolitos fecais das vias da cisteína/metionina, dos ácidos biliares e dos ácidos gordos se encontravam entre os mais abundantes nos doentes com qCD + S em relação a outros grupos. As diferenças persistiram mesmo quando a inflamação, ou seja, os níveis de calprotectina eram mais baixos. A glicina, a serina e a treonina; a glutationa; e a cisteína e a metionina foram as vias mais enriquecidas na qCD + S, e estas são vias metabólicas importantes do enxofre no intestino humano. Para além dos metabolitos, muitos genes bacterianos do metabolismo do enxofre foram desregulados em qCD + S. Ao integrar os conjuntos de dados metagenómicos e metabolómicos, os autores descobriram ainda que a taurina e a hipotaurina; o nicotinato e a nicotinamida; a cisteína e a metionina; e a glicina, a serina e a treonina eram as principais vias metabólicas associadas aos micróbios enriquecidos na qCD + S. Uma vez que as concentrações elevadas de H2S inibem as funções mitocondriais do hospedeiro, os resultados sugerem ligações entre metabolitos derivados de micróbios e a função mitocondrial do hospedeiro em doentes com qCD + S. Em conjunto, os resultados deste estudo sugerem que as estratégias para diminuir os micróbios sulfidogénicos e as vias metabólicas associadas ao enxofre podem representar uma nova estratégia para melhorar a qualidade de vida na doença de Crohn quiescente com sintomas persistentes.

^{Golob J, Rao K, Berinstein JA, et al. Why Symptoms Linger in Quiescent Crohn’s Disease: Investigating the Impact of Sulfidogenic Microbes and Sulfur Metabolic Pathways. Inflamm Bowel Dis 2025; 31: 763-76.}

Mecanismos

A microbiota inclui uma grande variedade de bactérias, vírus, fungos e outros microrganismos que se revelaram cruciais para a homeostase imunológica, hormonal e metabólica do seu hospedeiro. Muitas vezes, referimo-nos a ela como um “órgão escondido”.

Quando este ecossistema é perturbado (disbiose), pode contribuir para uma grande variedade de doenças, desde doenças gastrointestinais a distúrbios metabólicos e neurológicos sistémicos ¹.

Ao nascer, o intestino do recém-nascido é estéril, mas é rapidamente colonizado por microrganismos do ambiente, incluindo Enterobacteria, Enterococci, Lactobacilli e Bifidobacteria. A microbiota intestinal sofre alterações dinâmicas e graduais desde a infância até à idade adulta, moldadas por vários fatores internos e externos. Estas alterações microbianas são fundamentais para estabelecer um microbioma estávele resiliente que dá apoio à saúde ao longo da vida. Em adultos saudáveis, calcula-se que a microbiota intestinal inclua mais de 1000 espécies de bactérias. É importante referir que esta comunidade microbiana pode influenciar a farmacodinâmica dos medicamentos, metabolizando diretamente os medicamentos ou modificando as respostas metabólicas e imunitárias do hospedeiro.

Os medicamentos administrados por via oral viajam pelo trato gastrointestinal (GI), com a sua absorção e metabolismo influenciados em cada fase. Os medicamentos que não são completamente absorvidos no trato GI superior podem chegar ao cólon. Por sua vez, o microbioma intestinal participa ativamente na transformação química desses medicamentos, afetando a sua farmacocinética, bioatividade e toxicidade potencial.

Existem vários mecanismos envolvidos na forma como os medicamentos afetam a microbiota intestinal, incluindo:

1 / efeitos diretos (os antibióticos podem matar algumas espécies da microbiota, incluindo espécies nocivas e benéficas, dando origem a desequilíbrios na microbiota intestinal);

2 / alteração da motilidade intestinal (determinados medicamentos podem retardar a motilidade intestinal, o que pode levar ao crescimento excessivo de bactérias nocivas);

3 / modulação da função imunológica (vários medicamentos podem interagir com a imunidade intestinal, o que, por sua vez, pode afetar a microbiota intestinal);

4 / alterações no pH do intestino (o equilíbrio do pH desempenha um papel significativo no trato gastrointestinal, o que afeta o crescimento e a sobrevivência de diferentes tipos de espécies da microbiota intestinal. Alguns medicamentos podem alterar o valor do pH do intestino, o que afeta a proliferação de diferentes micróbios, afetando assim a composição geral da microbiota intestinal);

5 / interferência no metabolismo microbiano (vários medicamentos podem interferir no metabolismo microbiano, o que pode ter um efeito na microbiota intestinal);

6 / alterações na dieta (certos medicamentos podem alterar o ambiente alimentar no intestino. Isso pode influenciar a microbiota intestinal, alterando a disponibilidade de nutrientes e outros compostos que a microbiota intestinal usa para crescer e sobreviver) ^2-4.

As interações entre o microbioma intestinal e os medicamentos são moldadas não só pela atividade microbiana, mas também pela genética do hospedeiro, pelas exposições ambientais e pela sua interação, o que representa um desafi o complexo para a terapia personalizada. Estudos de associação do genoma completo (GWAS) identifi caram variantes genéticas humanas, especialmente em genes relacionados com a imunidade, o metabolismo e a digestão (por exemplo, lectinas do tipo C e lactase), que infl uenciam a composição da microbiota intestinal.

Os exemplos do irinotecano e do citocromo p450

O irinotecano, um medicamento anticancerígeno, é reativado no intestino por enzimas microbianas, causando diarreia grave, um dos principais efeitos colaterais da quimioterapia. Certas bactérias intestinais, particularmente espécies produtoras de β-glucuronidase, como Escherichia coli, Clostridium e Bacteroides, produzem enzimas que convertem o SN-38G de volta à sua forma ativa SN-38 no intestino. Essa reativação é tóxica para as células epiteliais intestinais, causando lesões na mucosa, infl amação e diarreia grave de início tardio ³.

O microbioma intestinal pode infl uenciar profundamente as enzimas metabolizadoras de medicamentos do hospedeiro, um fator emergente na medicina personalizada. As enzimas do citocromo P450, particularmente a CYP3A4, são moduladas por compostos derivados do intestino. Os ácidos gordos de cadeia curta (AGCC) podem modular a expressão génica das enzimas por meio de mecanismos epigenéticos. Enquanto isso, os ácidos biliares secundários interagem com recetores nucleares como FXR, CAR e PXR, alterando o metabolismo dos medicamentos ³.

Estratégias para reduzir os danos colaterais dos medicamentos no microbioma ⁵

Para proteger o microbioma intestinal, uma estratégia fundamental é evitar, sempre que possível, medicamentos conhecidos por perturbar o equilíbrio microbiano. Minimizar a interação direta entre medicamentos e micróbios intestinais pode reduzir os efeitos negativos. Em contrapartida, as abordagens restauradoras visam reparar as comunidades microbianas após a perturbação. Estas incluem intervenções dietéticas, probióticos, produtos bioterapêuticos vivos e transplante de microbiota fecal. As intervenções dietéticas atuam como terapias direcionadas à microbiota. As fi bras alimentares, por exemplo, promovem o crescimento de bactérias produtoras de AGCC, que são essenciais para a função imunológica, o desenvolvimento epitelial e a manutenção de um ambiente intestinal anaeróbico. Probióticos como Saccharomyces boulardii CNCM I-745, Lactobacillus reuteri e Bifi dobacterium spp. apoiam a resistência à colonização, a modulação imunológica e a integridade da barreira intestinal. Os pós-bióticos, compostos por micróbios
inativados ou os respetivos componentes, também proporcionam benefícios à saúde sem a necessidade de organismos vivos. Enquanto isso, os produtos bioterapêuticos vivos representam uma nova categoria de intervenções médicas que utilizam micróbios vivos especifi camente concebidos para tratar ou prevenir doenças, distintos dos suplementos tradicionais ⁵.

Restaurar a comunidade microbiana envolve mais do que simplesmente recolonizar bactérias. Requer restabelecer um ecossistema equilibrado que apoie as funções imunológicas, metabólicas e de barreira. As estratégias para proteger o microbioma durante a terapia medicamentosa dividem-se em duas categorias principais: abordagens preventivas que minimizam a perturbação induzida por medicamentos e abordagens restauradoras que visam reconstruir a diversidade e a função microbiana após a ocorrência de danos ⁵.

A seleção da estratégia certa requer uma abordagem baseada na precisão, adaptada ao medicamento, ao contexto da doença e ao paciente. O sucesso depende de uma compreensão profunda dos princípios ecológicos e bioquímicos que regem as interações entre a microbiota e os medicamentos. A investigação contínua é essencial para orientar a recuperação e proteção efi cazes do microbioma
intestinal durante e após a terapia medicamentosa.

O intestino disbiótico nas perturbações funcionais da dor abdominal em crianças

As perturbações funcionais da dor abdominal (FAPDs), também designadas por perturbações gastrointestinais funcionais (FGIDs), representam uma das principais etiologias da dor abdominal crónica na população pediátrica que envolve a interação entre fatores reguladores nos sistemas nervoso entérico e central ¹. O sistema de classifi cação atual, ROME IV, distingue vários FGIDs com predominância de dor com base nos seus padrões reconhecíveis de sintomas, tais como a dispepsia funcional (DF), a síndrome do intestino irritável (SII), a enxaqueca abdominal e a FAP não especifi cada (FAP-NOS) ². Durante as duas últimas décadas, diversos estudos investigaram as possíveis causas e mecanismos subjacentes ao aparecimento, mas a fi siopatologia clara ainda não foi revelada, apesar das descobertas da neurogastroenterologia pediátrica em termos de motilidade intestinal, moléculas de sinalização,
alterações na microbiota ou mecanismos epigenéticos ³. As modifi cações da microbiota intestinal, conhecidas como intestino disbiótico, podem desempenhar um papel nas perturbações funcionais da dor abdominal através da imunidade intestinal e da alteração da integridade ^{4, 5}. Vários estudos relataram um nível mais baixo de diversidade microbiana em doentes com perturbações funcionais da dor abdominal ^{6, 7} e espécies como os Lactobacilli e as Bifidobacteria estão fortemente alteradas ⁸. Assim, foi reunido um conjunto crescente de dados clínicos sobre a utilização de probióticos no tratamento de perturbações funcionais, embora faltem dados de estudos sobre crianças ⁹.

Informações sobre a investigação

A análise da microbiota em 18 doentes com FGIDs forneceu dados sobre a disbiose intestinal no momento do diagnóstico e as suas alterações ao longo de um período de três meses de tratamento com estirpes específi cas de probióticos e prebióticos (figura 1).

Indivíduos. Idade 4-14 anos e diagnóstico de perturbações funcionais da dor abdominal (dispepsia funcional e síndrome do cólon irritável) de acordo com os critérios de ROME IV.

Intervenção. Seis estirpes bacterianas Lactobacillus rhamnosus R0011, Lactibacillus casei R0215, Bifi dobacterium lactis BI-04, Lactobacillus acidophilus La-14, Bifi dobacterium longum BB536, Lactobacillus plantarum R1012) e 210 mg de fructo-oligossacarídeos-inulina. Foi administrada uma cápsula por via oral, diariamente, durante 12 semanas, e a medicação foi fornecida pelos profissionais de saúde.

Resultados clínicos. Os doentes foram avaliados quanto à gravidade do desconforto abdominal, dispepsia, flatulência e dor epigástrica numa escala ordenada de dez pontos (classificação numérica)

As amostras de fezes foram colhidas dos participantes antes e depois do tratamento, utilizando um kit especial de laboratório com dois recipientes esterilizados, que foram depois levados para o laboratório em condições que dependiam do tempo decorrido entre a colheita e a entrega no laboratório: se o intervalo fosse inferior a 24 horas, ambos os recipientes eram armazenados e transportados em condições de refrigeração a 4 °C; se o período entre a eliminação das fezes e a entrega no laboratório fosse superior a 24 horas,
um recipiente era armazenado congelado a -80 °C até à análise e o outro era refrigerado a 4 °C. As amostras de fezes foram analisadas utilizando o teste Colonic dysbiosis-basic profile (SBY 1) realizado pela Synlab-Germany. A composição da microbiota foi expressa em número de unidades formadoras de colónias (CFU) para várias espécies bacterianas e fúngicas aeróbias/anaeróbias. A análise forneceu dados sobre o pH fecal, IgA em μg/ mL (intervalos normais 510-2.040 μg/ mL), lactoferina μg/mL (intervalos normais < 7,2), calprotectina em mg/kg (intervalos normais < 50,0 negativo, 50-99 intermediário, > 100 positivo).

Na análise microbiana fecal, verificou-seum aumento da proporção de géneros bacterianos associados a benefícios para a saúde (por exemplo, Bifidobacterium e Lactobacillus), tanto para a IBS-C como para a IBS-D (IBS-C: 31,1 ± 16,7% vs. 47,7 ± 13,5%, p = 0,01; IBS-D: 35,8 ± 16,2% vs. 44,1 ± 15,1%, p = 0,01). Por outro lado, verificou-se que os géneros de bactérias nocivas, incluindo Escherichia, Clostridium e Klebsiella, diminuíram após o tratamento (21,3 ± 16,9% vs. 16,3 ± 9,6%, p = 0,02). Não foram encontradas particularidades nas crianças com DF.

Na linha de base, antes de qualquer intervenção simbiótica, os perfis de Bifidobacterium eram significativamente diferentes entre IBS-C e IBS-D (87,14 ± 23,19 vs. 71,37 ± 12,24; p = 0,02), com contagens mais baixas em IBS-D. A administração simbiótica teve um efeito significativo nos perfis bacterianos desde a linha de base até ao fim do tratamento em ambos os grupos IBS-C e IBS-D (Tabela 1).

Consequências práticas

Os sintomas clínicos na população estudada diminuíram mais após o tratamento, com significado estatístico, sugerindo que influenciar a disbiose intestinal pode também reduzir o fardo dos doentes e melhorar os resultados clínicos.

No geral, 14 (78%) doentes relataram sucesso no tratamento (definido como ausência de dor). A proporção de doentes com alívio adequado dos sintomas foi maior no grupo IBS-D do que no grupo IBS-C; no entanto, a diferença não foi estatisticamente significativa (74,4% vs. 61,9%, P = 0,230). Em ambos os grupos IBS-C e IBS-D, as pontuações na escala de Bristol melhoraram significativamente
após a intervenção (linha de base vs. após o tratamento; 2,8 ± 0,6 vs. 3,9 ± 0,9, P = 0,03, 6,1 ± 0,9 vs. 4,1 ± 1,0, P = 0,01, respetivamente). A distensão abdominal e a flatulência melhoraram significativamente nos grupos IBS-C e IBS-D (IBS-C: 6,5 ± 2,8 vs. 3,7 ± 1,8, P = 0 01; IBS-D: 5,9 ± 2,2 vs. 2,9 ± 1,8, P = 0,01).

O que é que já sabemos sobre isto?

A desnutrição infantil é um problema grave de saúde pública e uma das principais causas de mortalidade antes dos cinco anos de idade. A desnutrição aguda moderada (MAM – malnutrition aiguë modérée) está associada a um atraso no desenvolvimento neurocognitivo, mas a relação ainda é pouco conhecida. Também está associada a uma disbiose da microbiota intestinal (MI), cuja formação é retardada e marcada por um enriquecimento das espécies Bifi dobacterium e Escherichia. Essas perturbações da MI
podem ter um impacto no desenvolvimento cerebral através do eixo intestino-cérebro, devido a problemas de absorção de nutrientes ou de acumulação de metabolitos tóxicos. Essa comunicação entre órgãos pode ser mediada indiretamente pelos lípidos plasmáticos, pois os lípidos são o constituinte essencial do cérebro e são modulados por metabolitos da MI, como os ácidos biliares. 

Quais são as principais conclusões deste estudo?

Este estudo foi realizado na região de Mirpur, no Bangladesh, e comparou 159 crianças com MAM com 75 controlos bem nutridos com 12 meses de idade. A MAM foi defi nida por uma relação peso/altura entre -2 e -3 pontuações-z. O grupo de MAM estava significativamente associado a fatores sociodemográfi cos (hábitos de higiene, modo de parto e tratamento da água – chaleira).

A MAM foi associada a uma diversidade alfa bacteriana diminuída (Shannon), a uma prevalência e abundância aumentadas de Rothia mucilaginosa e Streptococcus salivarius (figura 1) e a uma relação Bacteroidetes/Firmicutes aumentada. As análises funcionais do MI não apresentaram diferenças.

O eletroencefalograma (EEG) demonstrou uma diminuição signifi cativa das frequências beta (12-30 Hz) e gama (30-45 Hz) ao nível das regiões temporal e frontal em crianças com MAM. Também foi observada uma diminuição signifi cativa das pontuações de comunicação expressiva, de motricidade fi na e global, bem como da vocalização.

Após correção do tipo de parto, do sexo e da duração da amamentação exclusiva, a MAM foi associada a alterações do lipidoma plasmático, com uma abundância relativa aumentada de 128 (16%) compostos e diminuída de 189 (24%) (figura 2).

A integração de dados multimodais demonstrou que os melhores preditores de MAM aos 12 meses foram: 1) os lípidos plasmáticos (AUROC = 0,95 ± 0,05); 2) as medidas cerebrais e comportamentais (pontuação de Wolke, EEG, pontuação de Bayley) (AUROC = 0,73 ± 0,05, 0,71 ± 0,10, 0,68 ± 0,07, respetivamente); 3) o perfi l taxonómico, funcional e dos metabolitos previstos do microbioma fecal (AUROC = 0,56 ± 0,07, 0,53 ± 0,07, 0,52 ± 0,06). De notar a importância dos dados relacionados com o microbioma fecal para prever a MAM na análise multimodal, apesar do baixo desempenho do microbioma fecal (figura 3).

A análise multimodal das redes permitiu prever que um cluster de B. fragilis, de vias de fermentação do piruvato, de ceramidas plasmáticas, de EEG e de comunicação expressiva estava fortemente correlacionado com um bom estado nutricional aos 12 meses. Por último, o efeito mais forte como interação entre espécies foi observado entre R. mucilaginosa e S. salivarius, cuja presença combinada aumentou a previsão de MAM aos 12 meses.

Quais são as consequências práticas?

Este estudo demonstra a importância do MI no estado nutricional do lactente. A presença de bactérias orais comensais gram-positivas e anaeróbias facultativas, como R. mucilaginosa e S. salivarius, pode estar na origem de uma desregulação dos ácidos biliares. Isso pode dar origem a alterações lipídicas significativas para o desenvolvimento cerebral.

Além disso, é importante salientar o benefício da B. fragilis relativamente às vias de fermentação no estado nutricional aos 12 meses.

O que é que já sabemos sobre isto?

As terapias baseadas no microbioma intestinal (probióticos, bioterapêuticos vivos, pré-sinbióticos, transplantes fecais) visam restabelecer uma microbiota saudável, mas o seu sucesso varia de uma população para outra. Para otimizar estas abordagens, precisamos de uma defi nição consensual de um microbioma “saudável”, uma tarefa difícil devido à grande variabilidade interindividual. No entanto, as meta-análises mostram que as taxas estão sistematicamente empobrecidas ou enriquecidas em várias doenças, sugerindo que os micróbios podem ser posicionados ao longo de um continuum de ligações com a saúde do hospedeiro ^{2, 3}. As espécies no topo desta classifi cação teriam o maior potencial: i) como agentes terapêuticos diretos ou alvos de enriquecimento; ii) como marcadores de efi cácia clínica. Os autores propõem, portanto, a criação de um índice de prioridade que integre três critérios: associação positiva com a saúde, contribuição para a estabilidade da microbiota e forte “interação” da comunidade. Este índice poderia ser utilizado para selecionar e avaliar racionalmente futuras estratégias terapêuticas microbianas, com base em vastos conjuntos de dados públicos.

Quais são as principais conclusões deste estudo?

A partir de uma coorte de descoberta que inclui 39.926 microbiomas intestinais de 127 coortes (dados transversais e longitudinais
que abrangem 42 países e 28 doenças diferentes), os autores desenvolveram uma classifi cação de 201 taxas de microbiota intestinal prevalentes (detetadas em ≥ 5% das amostras em ≥ 50% das coortes estudadas), o “índice HACK” (Health-Associated Core Keystone Index), atribuindo-lhes uma pontuação baseada em três propriedades quantifi cáveis: i) prevalência/associação comunitária em indivíduos não doentes; ii) estabilidade temporal; e iii) associação negativa com a doença.

O índice HACK foi calculado como o produto de duas pontuações: i) a média das pontuações de associação de uma taxa para cada uma das três propriedades; e ii) uma pontuação de recompensa que avalia a semelhança (ou distribuição equilibrada) destas três pontuações entre elas. A análise das taxas mais bem classifi cadas por esta ordem revelou 17 taxas com um índice HACK de ≥ 75% (figura 1). Todas estas taxas tiveram pontuações ≥ 70% para as três propriedades. Estes incluem Faecalibacterium prausnitzii, um
marcador bem conhecido da saúde do microbioma ⁴, seguido de Bacteroides uniformis. A lista também inclui várias espécies dos géneros Roseburia, Alistipes e Eubacterium, bem como Coprococcus catus.

Os autores demonstraram então a reprodutibilidade das pontuações individuais e do índice HACK como um todo, recalculando as pontuações de associação individualmente em cada coorte, utilizando diferentes métodos de sequenciação (Shotgun ou 16S) e diferentes tipos de população (urbana industrializada vs. outra), e depois num conjunto de validação adicional constituído por 14 coortes adicionais, totalizando 5498 microbiomas.

Para além da sua ligação mais estreita com a saúde e a estabilidade da microbiota, certas taxas com um índice HACK elevado estão associadas a uma resposta favorável a várias intervenções terapêuticas relacionadas com a microbiota, como a dieta mediterrânica ou a imunoterapia contra o cancro.

Ao analisar as anotações funcionais ao nível do genoma obtidas a partir de 32.005 genomas que abrangem 122 das 201 taxas, os autores identificaram 150 famílias de funções especificamente enriquecidas e conservadas nos genomas de taxas com um índice HACK elevado. Isto representa uma vasta gama de funções: produção de butirato/propionato com propriedades anti-inflamatórias,
síntese de diversas vitaminas, biossíntese de aminoácidos neuroativos como o triptofano, bem como dos seus derivados anti-inflamatórios benéficos como os indóis ou os sulfatos de condroitina. Estas funções podem ser exploradas para compreender os mecanismos subjacentes.

Quais são as consequências práticas?

Os índices HACK foram calculados a partir de uma coorte global de 45.000 microbiomas intestinais, abrangendo os seis principais continentes, num dos estudos mais exaustivos realizados até à data. Estes índices representam um passo em frente na definição racional das prioridades das espécies microbianas intestinais como potenciais terapêuticas baseadas em microbiomas. Além disso, as
funcionalidades associadas aos índices HACK poderiam ajudar a identificar vias e capacidades metabólicas ligadas à saúde geral e à estabilidade do microbioma.

A microbiota intestinal atua como um órgão metabólico, apoiando a digestão, a imunidade e a homeostase ¹. No entanto, a sua interação com os medicamentos é bidirecional: os medicamentos podem perturbar o equilíbrio microbiano, enquanto os micróbios podem alterar a atividade dos medicamentos. Isto torna o microbioma um fator significativo, mas muitas vezes negligenciado, no risco de reações adversas a medicamentos (RAM) ^{2, 3}. As enzimas microbianas intestinais podem transformar os medicamentos em formas mais tóxicas, aumentando a exposição dos tecidos e os efeitos nocivos. Existem evidências crescentes que destacam a variabilidade microbiana como um fator-chave das diferenças individuais na resposta aos medicamentos e nas RAM ^2,4. A integração da farmacomicrobiómica na avaliação de risco, juntamente com dados genéticos e clínicos, pode ajudar a prever a suscetibilidade a danos relacionados com medicamentos e orientar estratégias de prevenção personalizadas.

Perturbação da microbiota induzida por medicamentos: antibióticos e outros

Os antibióticos são bem conhecidos por perturbar a microbiota intestinal, reduzindo a diversidade, alterando a composição e promovendo estirpes resistentes (tabela 1) ^{5, 6}. Van Zyl et al. descobriram que os antibióticos, especialmente as quinolonas e os β-lactâmicos, perturbam de forma consistente as comunidades microbianas em todo o corpo, com regimes combinados a causar disbiose prolongada e aumento da carga patogénica ⁵. Da mesma forma, Maier et al. mostraram que diferentes classes de antibióticos têm efeitos distintos nas bactérias intestinais, com macrolides e tetraciclinas a causar perdas sustentadas em anaeróbios e medicamentos como amoxicilina e ceftriaxona a mudar as populações para Proteobacteria. Apesar da variabilidade individual, surgiu uma tendência comum: depleção de anaeróbios obrigatórios (por exemplo, Firmicutes) e enriquecimento de micróbios facultativos e potencialmente
patogénicos ⁶.

Além dos antibióticos, muitos medicamentos não antibióticos, incluindo IBP, metformina, AINE, antipsicóticos e estatinas, também alteram a microbiota intestinal (tabela 2, figura 1) ^{7, 8}. Os medicamentos influenciam a microbiota intestinal por meio de vários mecanismos (ação antimicrobiana direta, alteração do pH, modulação do ácido biliar, alterações na motilidade intestinal e secreção de muco ⁹).

Até 25% dos medicamentos prescritos de forma comum têm atividade antimicrobiana mensurável.

A microbiota intestinal modifica o metabolismo dos medicamentos

A microbiota intestinal pode biotransformar medicamentos terapêuticos, alterando a sua atividade, eficácia e toxicidade (figura 2, tabela 3) ^12-14. Zimmermann et al. mapearam o metabolismo microbiano através da triagem de 271 medicamentos orais contra 76 estirpes bacterianas intestinais, descobrindo que 176 foram metabolizados por pelo menos uma estirpe. De forma notável, Bacteroides dorei e B. uniformis metabolizaram quase 100 medicamentos. Mais de 40 enzimas microbianas foram identificadas, mediando uma ampla gama de reações, incluindo a redução, hidrólise, descarboxilação, desalquilação e desmetilação ¹².

Javdan et al. desenvolveram uma plataforma personalizada (MDM-Screen) para avaliar o metabolismo microbiano de medicamentos
usando microbiota ex vivo de doadores individuais. Ao testar 575 medicamentos, descobriram que 13% eram metabolizados por micróbios intestinais, incluindo muitas interações anteriormente não reconhecidas. Essas transformações (como a hidrólise, redução e desacetilação) podem ativar, inativar ou aumentar a toxicidade do medicamento. O estudo também revelou uma variabilidade interindividual significativa e identificou genes microbianos essenciais (por exemplo, uridina fosforilase, β-glucuronidase) aassociados a vias metabólicas específicas ¹⁵.

A eficácia de alguns medicamentos pode depender mais da composição da microbiota do que da genética do hospedeiro.

Consequências clínicas: rumo à medicina personalizada

As interações entre a microbiota e os medicamentos têm implicações clínicas importantes, uma vez que as diferenças individuais na microbiota intestinal podem explicar a variabilidade na resposta aos medicamentos e nos efeitos secundários. É importante sublinhar que não é apenas a composição da microbiota, mas também a sua estabilidade funcional, que influencia os resultados do tratamento.

Estas descobertas ressaltam a necessidade de integrar a genómica humana e microbiana nas avaliações farmacológicas. No desenvolvimento de medicamentos, a simulação in silico das interações entre a microbiota e os medicamentos tornou-se fundamental. Dodd e Cane propuseram uma estrutura detalhada que combina sistemas in vitro (por exemplo, bibliotecas de estirpes, comunidades derivadas de fezes), ferramentas genéticas (ensaios de ganho/perda de função) e metagenómica para identificar genes microbianos
envolvidos no metabolismo dos medicamentos. Modelos de ratos gnotobióticos ajudam ainda mais a separar os efeitos microbianos dos efeitos do hospedeiro na farmacocinética.

À medida que se avança nesta área, a prescrição informada pela microbiota está a emergir como uma forma de personalizar os tratamentos e de reduzir os efeitos adversos. No futuro, a farmacomicrobiómica poderá orientar as escolhas e as dosagens
de medicamentos com base em biomarcadores microbianos, permitindo uma medicina verdadeiramente personalizada ¹⁷.

A personalização do tratamento poderá um dia exigir uma impressão digital da microbiota.

Preservar e restaurar a microbiota: uma fronteira terapêutica

Proteger a microbiota intestinal durante a terapia medicamentosa é uma estratégia promissora para reduzir os efeitos adversos e preservar a eficácia. Embora os probióticos e prebióticos apresentem alguns benefícios contra a disbiose induzida por medicamentos, a sua eficácia varia. Os probióticos direcionados, adaptados a efeitos específicos de medicamentos, e o transplante de microbiota fecal (FMT), particularmente para infeções recorrentes por C. difficile, oferecem opções mais fiáveis.

Estão a ser investigadas ferramentas de precisão, como inibidores enzimáticos microbianos (por exemplo, bloqueadores da β-glucuronidase para a toxicidade do irinotecano), probióticos de bioengenharia, medicamentos que preservam a microbiota e intervenções baseadas na dieta. Estão em curso ensaios clínicos para explorar simbióticos personalizados para regimes medicamentosos, a fim de melhorar os resultados com o mínimo de perturbação da microbiota. Pós-bióticos, como o butirato, também estão a ser avaliados por seus efeitos anti-inflamatórios e de apoio à barreira intestinal.

A integração de estratégias direcionadas à microbiota na farmacologia irá exigir ferramentas avançadas, multiómicas, uma aprendizagem automática e uma modelagem de sistemas de microbioma, para prever e gerir as interações entre microbiota e medicamentos de forma eficaz.

A manipulação da microbiota intestinal pode aumentar o sucesso do tratamento e reduzir as complicações