La résistance aux antibiotiques est un défi majeur, dans lequel le microbiote vaginal pourrait jouer le rôle de réservoir de gènes de résistance. Telle est la conclusion d’une étude qui a recherché la présence de 14 gènes conférant une résistance aux macrolides, aux tétracyclines, aux bêta-lactamines ou aux quinolones, dans les microbiotes vaginaux de 105 étudiantes italiennes de 19 à 30 ans.

Résistances sous influence du mode de vie

Les microbiotes vaginaux des étudiantes relevaient surtout du CST (sidenote: Five community state types (CST) - CST I dominée par Lactobacillus crispatus, 
- CST II par L. gasseri,
- CST III par L. iners 
- CST V par L. jensenii
- et CST IV, plus diversifié, qui n'est pas dominé par des Lactobacillus mais par un ensemble de bactéries anaérobies comme Gardnerella, Atopobium, Prevotella, et Finegoldia. ) I dominé par L. crispatus (41,9%) et du CST III dominé par L. iners (30,5%). Côté gènes de résistance aux antibiotiques, les plus fréquemment détectés étaient liés aux tétracyclines et aux macrolides : tet(M) (présent chez 74,3% des femmes), erm(F) (72,2%), erm(B) (68,6%), erm(A) (66,7%) et tet(W) (65,7%). 

L’influence du style de vie, de la santé et de la consommation d'antibiotiques était largement confortée, la présence de résistances allant de pair avec :

• une diversité microbienne plus élevée du microbiote vaginal,
• le tabagisme, qui double le total de gènes de résistance,
• un IMC (sidenote: Indice de Masse Corporelle (IMC) L'Indice de Masse Corporelle évalue la corpulence d’un individu en estimant la masse grasse du corps calculée par un rapport entre le poids (kg) et le carré de la taille (m2). https://www.nhlbi.nih.gov/health/educational/lose_wt/BMI/bmicalc.htm https://www.euro.who.int/en/health-topics/disease-prevention/nutrition/a-healthy-lifestyle/body-mass-index-bmi ) plus élevé,
• une faible utilisation de contraceptifs oraux,
• une faible qualité du régime alimentaire, 
• la présence de Candida spp.,
• l'utilisation d'antibiotiques l'année précédente, tandis qu’une meilleure observance passée du traitement antibiotique et une conscience plus élevée des résistances étaient associées à de moindres gènes de résistance.

Des liens entre taxons bactériens et résistances aux antibiotiques

Le genre Lactobacillus semblait protecteur : plus L. crispatus/jenesenii/gasseri étaient présents, moins on observait de gènes de résistances, en particulier tet(M) et tet(Q). La règle souffrait néanmoins de quelques exceptions, avec des associations positives entre L. gasseri et erm(A), ou entre L. iners et tet(Q).

A l’inverse, plus le groupe Gardnerella-Prevotella était présent, plus les gènes de résistance aux macrolides et aux tétracyclines étaient observés. De même, plusieurs taxons associés à la vaginose bactérienne (Prevotella, Dialister, Finegoldia, Porphyromonas, Anaerococcus) allaient de pair avec davantage de gènes de résistance.

Un réservoir de résistances

Le microbiote vaginal semble donc représenter un réservoir dynamique de gènes de résistance aux antibiotiques, qui seraient transférés aux bactéries vaginales via des éléments génétiques mobiles tels que les plasmides (sidenote: Plasmide Petites molécules d’ADN mobiles qui peuvent passer d’une bactérie à une autre (au sein de la même espèce mais aussi entre espèces différentes). Source : https://www.pasteur.fr/fr/accueil/journal-recherche/actualites/mecanisme-defense-bacterie-escherichia-coli-fixe-resistance-antibiotique ) et transposons (sidenote: Transposons Séquence d'ADN qui présente la particularité de pouvoir se déplacer du chromosome bactérien vers un plasmide et d'un plasmide à un autre. Porteurs de gènes de résistance, les transposons jouent un rôle majeur dans la dissémination de gènes de résistances entre bactéries d'espèces éloignées. Source : https://www.vetofish.com/definition/transposon ) , faisant du vagin un site critique de dissémination de l'antibiorésistance. Certaines des bactéries vaginales étant typiques du microbiote intestinal, une translocation bactérienne du tractus gastro-intestinal vers le vagin est envisagée. 

Obésité, diabète de type 2, maladies cardiovasculaires, cancers : la consommation de sodas est incriminée dans de nombreux problèmes de santé, avec des effets parfois sous-estimés. Une liste qui pourrait s’allonger, et inclure désormais… la dépression (sidenote: Depression Depressive disorder (also known as depression) is a common mental disorder. It involves a depressed mood or loss of pleasure or interest in activities for long periods of time. A depressive episode is different from regular mood fluctuations. They last most of the day, nearly every day, for at least two weeks. A depressive episode can be categorized as mild, moderate, or severe depending on the number and severity of symptoms, as well as the impact on the individual’s functioning.

Source : https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/depression ) , à en croire les résultats intrigants d’une nouvelle étude ¹ allemande.  

Quand la science s’intéresse à votre canette

Pour en avoir le cœur net, une équipe de chercheurs a analysé les données de plus de 900 Allemands âgés de 18 à 65 ans, recrutés dans deux grandes villes (Marburg et Münster).
Parmi eux : 405 personnes (dont 2/3 de femmes) souffrant d’un trouble dépressif majeur et 527 témoins en pleine forme, d’âge et de sexe comparables.
Leur objectif : comprendre si la quantité de sodas consommées pouvait prédire un diagnostic de dépression ou la sévérité des symptômes.

Le rôle inattendu du microbiote intestinal

Les chercheurs ont continué de creuser, allant au-delà du simple lien “soda - dépression”. Ils ont regardé ce qui se passait du côté du microbiote intestinal, cet immense écosystème microbien qui influence digestion, immunité et même humeur… et dont la composition et l’équilibre varient avec notre alimentation, sodas compris.

Ils se sont en particulier penchés sur deux bactéries intestinales, suspectées par de précédents travaux d’être impliqués dans les troubles dépressifs majeurs :

• Eggerthella
• et Hungatella.

Résultat : chez les femmes de cette étude, la consommation de sodas est effectivement associée à une augmentation d’Eggerthella dans le microbiote ; Hungatella semble en revanche hors de cause.
A elle seule, la bactérie Eggerthella pourrait expliquer 3,8 % du lien entre sodas et dépression et 5% de celui entre sodas et sévérité des symptômes. 

Ainsi, la consommation de sodas semble liée aux troubles dépressifs majeurs (TDM), et la bactérie intestinale Eggerthella pourrait être impliquée, en affectant l’équilibre du microbiote.

Un résultat d’autant plus préoccupant que la consommation de ces boissons augmente dans le monde, surtout chez les enfants et les adolescents. Ces résultats représentent également un élément de plus en faveur de l’axe intestin-cerveau et du lien entre microbiote intestinal et maladies mentales.
Mais il y a tout de même une bonne nouvelle. Certaines approches alimentaires peuvent aussi soutenir un microbiote plus équilibré et contribuer à mieux réguler l’humeur. 

Découvrez comment certains aliments pourraient jouer un rôle protecteur en lisant notre article : 

Et si la santé ne se résumait pas à la génétique ? Et si elle dépendait de tout ce à quoi nous sommes exposés ? L'exposome représente la somme de tous les facteurs environnementaux, comportementaux et sociaux qui influencent notre biologie, de la conception à la mort. Dans cette playlist, des experts explorent comment l'exposome relie notre microbiote, notre environnement, notre mode de vie et nos émotions, offrant ainsi une nouvelle façon de comprendre et de prévenir les maladies chroniques. Des perturbateurs endocriniens et du stress à la nutrition, en passant par la médecine intégrative et les expositions précoces, découvrez comment ces facteurs interagissent pour façonner la santé tout au long de la vie.

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Comment éviter les expositions nocives pour notre santé ?

La vie moderne est pratique, mais pas toujours saine. Dans cette vidéo, découvrez comment nos choix quotidiens en matière d'alimentation, de mode de vie et d'environnement influencent notre bien-être à long terme et la santé des générations futures.

À travers le prisme de l'exposome, cette conférence nous rappelle que la véritable prévention commence par des habitudes de bon sens : manger des aliments authentiques et peu transformés, faire de l'exercice quotidiennement, protéger sa santé mentale et vivre de manière plus consciente, pour nous-mêmes et pour la planète.

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• Comment les habitudes modernes et les aliments ultra-transformés ont un impact sur la santé et l'inflammation.
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• Comment la petite enfance et l'éducation parentale façonnent la résilience tout au long de la vie.

Médecine environnementale et intégrative : une nouvelle façon de guérir ?

Les soins de santé modernes évoluent, allant au-delà des symptômes pour explorer comment notre environnement, notre mode de vie et l'équilibre entre le corps et l'esprit influencent les maladies chroniques.

Cette vidéo explique comment la médecine environnementale (comprendre nos expositions) et la médecine intégrative (combiner des approches non médicamenteuses fondées sur des preuves) fonctionnent ensemble pour améliorer la prévention et les résultats pour les patients.

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• Ce que signifient la médecine environnementale et la médecine intégrative dans les soins de santé actuels.
• La science qui sous-tend les pratiques non médicamenteuses validées : nutrition, activité physique, hypnose, méditation et acupuncture.
• Comment ces approches soutiennent le traitement du cancer, du diabète, de l'obésité et d'autres maladies chroniques.

Exposome et santé : le genre fait-il une différence ?

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• Comment les perturbateurs endocriniens ont un impact différent sur les hommes, les femmes et les enfants.
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• Pourquoi l'exposome doit inclure le genre pour faire progresser la prévention de précision.

Génome, épigénétique, exposome : en quoi sont-ils différents ?

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Comment introduire l'exposome en consultation médicale ?

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L'immunothérapie transforme l'oncologie, mais dans la plupart des tumeurs solides, les inhibiteurs de PD-1 (sidenote: Inhibiteurs de PD-1 Médicaments qui « libèrent » les lymphocytes T en bloquant le récepteur PD-1, ce qui permet au système immunitaire d'attaquer les tumeurs plus efficacement. ) échouent encore chez la majorité des patients. Notre histoire commence à un endroit dont tous les cliniciens connaissent l'importance, mais que peu savent encore « doser » : le microbiome intestinal. Les oncologues ont constaté que certains patients réagissaient durablement au traitement, tandis que d'autres, apparemment semblables sur le papier, ne réagissaient pratiquement pas. Une nouvelle étude publiée dans Nature ¹ pose une question simple mais cruciale : un seul micro-organisme intestinal peut-il reprogrammer les cellules dendritiques, les faire voyager de l'intestin jusqu'à la tumeur et améliorer l'efficacité des inhibiteurs de points de contrôle ? Et la réponse semble être « oui ».

Un acteur caché dans la réponse à PD-1

Des chercheurs de l'Institut de recherche du Centre national de lutte contre le cancer de Tokyo ont suivi des patients atteints de cancers du poumon et de l'estomac qui recevaient un blocage de PD-1 et ont examiné le microbiome de leurs selles juste avant le traitement. Les répondeurs présentaient systématiquement une plus grande diversité bactérienne et, plus particulièrement, davantage de membres de la famille des Ruminococcaceae (sidenote: Ruminococcaceae Famille de bactéries intestinales souvent associée à un microbiome plus sain et plus varié et à une meilleure activation immunitaire. ) . Dans ce groupe, les chercheurs ont isolé une bactérie anaérobie d'apparence banale, une souche de Hominenteromicrobium mulieris qu'ils ont appelée YB328.

Les patients présentant des niveaux plus élevés d'YB328 avaient une survie sans progression plus longue dans plusieurs cohortes et types de cancer. À l'inverse, ceux qui présentaient des niveaux plus élevés de Parabacteroides vulgatus, un membre commun des Bacteroidaceae, avaient tendance à avoir de moins bons résultats. Lorsque ces micro-organismes ont été transférés chez des souris, les observations se sont confirmées : YB328 a transformé la thérapie PD-1 en un outil antitumoral beaucoup plus puissant, tandis que P. vulgatus a laissé les tumeurs largement intactes.

Compétition microbienne et imitation thérapeutique

Ce qui est tout aussi frappant, c'est ce qui se passe lorsque l'écologie œuvre contre nous. Chez les souris colonisées avec un microbiome « non répondeur », l'ajout d'YB328 peut restaurer l'efficacité de PD-1, mais seulement si des souches concurrentes telles que P. vulgatus ne bloquent pas sa prise de greffe (sidenote: Prise de greffe Établissement réussi d'une souche microbienne dans l'intestin et persistance de celle-ci après son introduction.
  ) . Un micro-organisme peut annuler les bénéfices d'un autre, un rappel à la dure réalité pour toute future stratégie de biothérapie.

Enfin, les auteurs montrent qu'un cocktail défini d'agonistes du TLR (sidenote: Agonistes du TLR Molécules qui activent des récepteurs de type Toll, stimulent les voies immunitaires innées et renforcent l'activation des cellules immunitaires. ) peut imiter une grande partie de l'effet d'YB328 sur la programmation des cDC1 et la synergie PD-1. Ces travaux repositionnent l'intestin non seulement comme une source de biomarqueurs, mais aussi comme un régulateur amont ajustable de la biologie des cellules dendritiques et de la réponse aux points de contrôle. Ceci ouvre la voie à des adjuvants guidés par le microbiome ou basés sur les TLR qui pourraient transformer un plus grand nombre de nos « non répondeurs » en des répondeurs durables.

Que contient ce yaourt ?

Il contient de la chair et de l’eau de noix de coco bio, fermentées avec 16 souches probiotiques, notamment Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium breve, et Streptococcus thermophilus.

Quels bénéfices pour la santé prétend-il offrir ? Est-il vraiment bénéfique pour la santé ?

Sur son site web, la marque qui commercialise ce produit prétend que sa consommation peut améliorer la digestion, réduire les ballonnements, favoriser une peau plus saine et renforcer le système immunitaire. Si les probiotiques peuvent offrir des bénéfices pour la santé, les preuves scientifiques à l’appui des revendications spécifiques de ce yaourt restent limitées.

On sait que la chair de noix de coco est principalement composée de lipides et ce type de yaourt apporte très peu de protéines. De plus, l’huile de coco est utilisée comme remède pour toutes sortes de problèmes, comme pour lutter contre les virus et les bactéries, renforcer l’immunité, réduire le cholestérol, stimuler la fonction thyroïdienne et même perdre du poids ^1-4.

L’huile de coco contient des acides gras MCT à chaîne moyenne, qui sont plus facilement digérés et moins absorbés que les acides gras à chaîne plus longue. Cependant, de tous les acides gras saturés contenus dans l’huile de coco, les MCT ne représentent que la moitié. Certains MCT, comme l’acide laurique et l’acide caprique, possèdent des propriétés antifongiques et antivirales ^1-3, mais l’objectif de la consommation alimentaire est d’apporter des composants qui renforcent le système immunitaire, qui va ensuite lutter contre les microbes ⁴.

De quelle manière impacte-t-il le microbiote intestinal ?

Les yaourts probiotiques contiennent des bactéries vivantes pouvant potentiellement avoir une influence sur le microbiote intestinal. Cependant, l’efficacité des probiotiques dépend de différents facteurs, notamment les souches spécifiques utilisées, leur capacité à survivre à l’acide gastrique et la composition du microbiote intestinal existant.

Certaines études suggèrent que les triglycérides à chaîne moyenne (medium-chain triglycerides, MCT) retrouvés dans la noix de coco pourraient affecter la composition du microbiote. Néanmoins, la recherche sur les produits probiotiques à base de noix de coco n’en est qu’à ses débuts. En outre, si l’huile de coco contient des composés antimicrobiens tels que l’acide laurique (transformé en monolaurine dans l’organisme), cela ne se traduit pas nécessairement par des bénéfices pour la santé intestinale ^1-3.

Une étude intéressante conduite chez le rat pour évaluer les effets de différentes huiles alimentaires sur le microbiote intestinal a montré que la consommation d’huile de coco entraînait une réduction de la diversité bactérienne, une augmentation des marqueurs de l’endotoxémie métabolique, une stéatose hépatique, et une augmentation des taux de LDL-cholestérol ⁵.. Même si les études chez
l’animal apportent des informations, des essais cliniques chez l’Humain sont nécessaires pour déterminer les effets réels de ce yaourt sur la santé intestinale.

De votre point de vue de diététicienne, ces nouveaux produits probiotiques méritent-ils l’attention qu’on leur porte ?

Rappelez-vous que la nourriture est essentiellement destinée à nous apporter des nutriments, des vitamines et des minéraux. Les produits laitiers à la noix de coco, comme le yaourt, n’ont pas une densité nutritionnelle importante ^{1, 3}.

Bien que ce yaourt probiotique présente une approche innovante pour apporter des bactéries bénéfiques, sa teneur élevée en matières grasses, son faible taux de protéines et son coût doivent être pris en compte ^{2, 6}. Les aliments traditionnels riches en probiotiques, comme le yaourt, le kéfir et les légumes fermentés, apportent des bénéfices similaires avec un profil nutritionnel plus équilibré. Une alimentation variée et équilibrée, contenant peu d’aliments transformés et riche en légumes, en fruits, en céréales complètes et en légumineuses, renforce la diversité du microbiote.

Femmes transgenres : une flore néovaginale spécifique

Se sentir femme au plus profond de son être alors que l’on porte physiquement des organes génitaux masculin et que l’on nous désigne homme… Une incongruence de genre que corrigent certaines femmes transgenres en recourant, « à une néo-vaginoplastie par inversion de peau pénienne ». Autrement dit, en transformant chirurgicalement leur pénis en vagin. Quelle que soit la qualité de la chirurgie pratiquée, la peau de ce vagin nouvellement construit reste une combinaison de peau de l’ancien pénis et d’une greffe de peau issue du scrotum et/ou d’autres zones (ventre, aine…). Quid des conséquences en termes de santé ? Le microbiote vaginal est un élément clé de la santé vaginale des femmes cisgenre.

Des chercheurs américains se sont intéressés à la flore intime des femmes transgenres opérées : la composition du microbiote neovaginal pourraient-il expliquer certains problèmes, comme les pertes vaginales fréquemment rapportées ?

La question méritait d’être posée et a trouvé réponse grâce à une étude qui a comparé le microbiote vaginal de femmes transgenres ayant subi une néo-vaginoplastie à celui de femmes cisgenres. Les résultats ? Des microbiotes bien différents. Alors que la flore vaginale des femmes cisgenres est peu diversifiée et largement dominée par des lactobacilles, garant d’un milieu acide qui repousse les pathogènes, celle des femmes transgenres renferme moins de 3 % de ces précieux alliés et est bien plus diversifiée. Or, côté vagin, la diversité n’est pas signe d’une bonne santé, bien au contraire : elle est en effet observée chez les femmes cisgenres souffrant de vaginose bactérienne, qui accroît les risques d’infections sexuellement transmissibles (y compris le VIH-sida) et de fausses couches. Quel est l’origine de ce nouvel écosystème microbien ? 

Ou plus exactement quelles bactéries composent le microbiote des néo-vagins des femmes transgenres opérées ? Sans doute via la flore de la peau (pénis, scrotum…) utilisée lors de la chirurgie. Mais pas seulement. Des transmissions oraux-génitales et génitales-génitales semblent également à l’oeuvre. D’ailleurs, ce sont des espèces bactériennes typiques de la peau ou du tube digestif, mais également de la bouche, qui ont été observées dans la flore néovaginale des femmes transgenres opérées. Leurs relations sexuelles augmentant la fréquence d’une bactérie appelée E. faecalis, des transferts génitaux sont également à l’oeuvre.

En revanche, alors que les hormones expliquent la recrudescence des lactobacilles protecteurs chez les femmes cisgenres, le statut hormonal des femmes transgenres (comparable à celui des femmes cisgenres grâce à un traitement) semblait ici ne rien changer à l’affaire. Des études complémentaires sur un plus grand nombres de femmes transgenres seront nécessaires pour mieux comprendre leur santé néovaginale.

^{Winston McPherson G, Goldstein Z, Salipante SJ, et al. The Vaginal Microbiome of Transgender and Gender Nonbinary Individuals. Transgend Health 2024; 9: 205-11.}

Le microbiote intestinal régule l’insomnie via l’axe intestin-cerveau

Si lien bidirectionnel est établi entre le sommeil et le microbiote intestinal, ses mécanismes sous-jacents sont largement méconnus. Il semble cependant que des métabolites produits dans les intestins soient en mesure d’affecter certains comportements chez l’hôte, comme l’anxiété. Des études cliniques ont par ailleurs fait état d’altérations du microbiote intestinal chez des personnes souffrant d’insomnie chronique.

Wang et al. ont cherché à déterminer comment le microbiote intestinal pouvait façonner le comportement de sommeil. À cette fin, ils ont étudié le comportement de veille-sommeil chez des souris exemptes d’organismes pathogènes spécifiques (EOPS) et des souris axéniques. Les souris axéniques sont indemnes de TOUT micro-organisme, y compris ceux typiquement présents dans les intestins, alors que les souris EOPS sont dépourvues des organismes pathogènes figurant sur une liste spécifique. L’électroencéphalogramme (EEG)-électromyogramme (EMG) ambulatoire de 24 heures a montré que les souris axéniques présentaient une durée d’éveil et de sommeil paradoxal réduite par rapport aux souris EOPS.

Pour identifier les métabolites spécifiques impliqués dans les modifications de comportement de sommeil médiées par le microbiote intestinal, les auteurs ont étudié des échantillons de selles et de tissu hypothalamique par métabolomique ciblée. Leur analyse a montré que le butyrate, un acide gras à chaîne courte issu du microbiote intestinal, constituait le modulateur le plus important du comportement de sommeil.

De plus, l’administration par voie orale de tributyrine, un précurseur du butyrate, a entraîné une réduction significative de 39,50 % de l’éveil et une augmentation de 77,99 % du sommeil paradoxal. Le mécanisme sous-jacent semble être une inhibition par la tributyrine de l’activité des neurones à orexines dans l’hypothalamus latéral. En étudiant les humains, les auteurs ont également observé une diminution de 39 bactéries productrices de butyrate chez les patients insomniaques versus les témoins. Pour finir, les auteurs ont également montré que les souris axéniques qui avaient reçu le microbiote des patients insomniaques présentaient des troubles du sommeil, qui ont disparu après supplémentation en butyrate. Pour conclure, cette étude met en évidence le potentiel du butyrate comme agent thérapeutique pour diminuer les troubles du sommeil.

^{Wang Z, Wang Z, Lu T, et al. Gut microbiota regulate insomnia-like behaviors via gut-brain metabolic axis. Mol Psychiatry 2025; 30: 2597-611.}

La toxine cytolétale distendante produite par Campylobacter jejuni favorise les métastases dans le cancer colorectal

Plusieurs bactéries pro-tumorigènes, telles que les Escherichia coli (E. coli) génotoxiques et les Bacteroides fragilis (B. fragilis) entérotoxigènes, ont été associées aux métastases cancéreuses. De plus, il a été montré que les Campylobacter productrices de toxine cytolétale distendante (cytolethal distending toxin, CDT) étaient enrichies dans les tissus tumoraux comparativement aux tissus adjacents normaux. Cependant, le lien entre bactéries productrices de génotoxines et métastases cancéreuses est mal compris. Les auteurs ont prélevé des tissus de cancer colorectal (CCR) primitif chez 34 patients naïfs de chimiothérapie (stades TNM I et IIA) ayant présenté des métastases à distance dans les 3 ans (groupe avec métastases) et chez 37 patients restés indemnes de métastases (groupe sans métastases) au cours du suivi de 3 ans. Ils ont mis en évidence un enrichissement significatif en Campylobacter dans le groupe avec métastases et un pronostic significativement plus sombre chez les patients présentant des Campylobacter intratumorales. Ils ont également confirmé leurs observations à l’aide d’une cohorte de validation et d’une base de données publique. La CDT est le principal facteur de virulence en cause dans la pathogenèse médiée par Campylobacter et, dans les cellules de l’hôte, elle induit des dommages à l’ADN et un arrêt du cycle cellulaire. Le groupe avec métastases a davantage exprimé la sous-unité bioactive de la CDT (cdtB) et l’antigène B d’invasion de Campylobacter (ciaB), un facteur de virulence spécifique à C. jejuni.

In vitro, C. jejuni a significativement augmenté la capacité de migration et d’invasion de plusieurs lignées cellulaires de CCR. Dans un modèle murin, l’administration de C. jejuni a augmenté la capacité de migration et d’invasion par rapport aux témoins et dans un autre, elle a significativement augmenté les métastases hépatiques. Globalement, ces résultats prouvent que les C. jejuni intestinales favorisent les métastases dans le CCR. Il est intéressant de noter que la capacité pro-métastatique était atténuée en l’absence de CdtB. Du point de vue du mécanisme, il semble que la CDT a activé la voie de signalisation JAK-STAT, conduisant à l’expression de gènes MMP et à des métastases tumorales.

^{He Z, Yu J, Gong J, et al. Campylobacter jejuniderived cytolethal distending toxin promotes colorectal cancer metastasis. Cell Host Microbe 2024; 32: 2080-91.}

Maladie de Crohn quiescente, micro-organismes sulfidogènes et voies métaboliques du soufre : conséquences fonctionnelles

Dans la maladie inflammatoire chronique de l’intestin en phase quiescente, il n’y a pas d’inflammation active. Cependant, les patients font état de symptômes persistants, en particulier ceux atteints de la maladie de Crohn (MC). Il est établi que le microbiote est altéré chez les patients en phase quiescente de la MC qui présentent des symptômes persistants (MCq + S). En particulier, les patients présentant une MCq + S possèdent davantage de micro-organismes sulfidogènes et de voies des gènes microbiens du métabolisme du soufre. Cependant, la signification fonctionnelle de ces modifications reste inconnue. Dans cette étude observationnelle multicentrique, un séquençage shotgun métagénomique et un profilage métabolomique des selles des patients présentant une MCq + S ont été réalisés. De plus, des patients présentant une maladie de Crohn active (MCa), une maladie de Crohn quiescente sans symptômes GI persistants (MCq-S) et un syndrome de l’intestin irritable avec diarrhée prédominante (SII-D) ont été inclus et comparés aux patients présentant une MCq + S.

Les auteurs indiquent que les métabolites fécaux au sein des voies de la cystéine/ méthionine, des acides biliaires et des acides gras étaient parmi les plus différentiellement abondants chez les patients présentant une MCq + S versus les autres groupes. Ces différences ont persisté même lorsque l’inflammation, définie par le taux de calprotectine, était plus faible. Les voies de la glycine, de la sérine et de la thréonine ; du glutathion ; et de la cystéine et de la méthionine étaient les plus enrichies dans la MCq + S, et celles-ci constituent des voies métaboliques du soufre importantes dans les intestins humains. En plus des métabolites, de nombreux gènes bactériens du métabolisme du soufre étaient dérégulés dans la MCq + S. En intégrant les ensembles de données métagénomiques et métabolomiques, les auteurs ont par ailleurs montré que les voies de la taurine et de l’hypotaurine ; du nicotinate et du nicotinamide ; de la cystéine et de la méthionine ; et de la glycine, de la sérine et de la thréonine étaient les principales voies métaboliques associées aux micro-organismes enrichis dans la MCq + S.

Comme des concentrations élevées d’H2S inhibent les fonctions mitochondriales de l’hôte, ces résultats suggèrent des liens entre les métabolites d’origine microbienne et la fonction mitochondriale de l’hôte chez les patients présentant une MCq + S. En fin de compte, les résultats de cette étude suggèrent que les stratégies visant à diminuer les micro-organismes sulfidogènes et les voies métaboliques du soufre associées pourraient constituer une nouvelle approche pour améliorer la qualité de vie dans la maladie de Crohn quiescente avec symptômes persistants.

^{Golob J, Rao K, Berinstein JA, et al. Why Symptoms Linger in Quiescent Crohn’s Disease: Investigating the Impact of Sulfidogenic Microbes and Sulfur Metabolic Pathways. Inflamm Bowel Dis 2025; 31: 763-76.}

Mécanismes

Le microbiote comprend une grande variété de bactéries, de virus, de champignons et d’autres microorganismes essentiels à l’homéostasie immunologique, hormonale et métabolique de leur hôte. Nous l’appelons souvent « l’organe caché ».

Lorsque cet écosystème est perturbé (dysbiose), de nombreuses maladies peuvent apparaître, allant des troubles gastro-intestinaux aux troubles métaboliques et neurologiques systémiques ¹.

À la naissance, l’intestin du nouveau-né est stérile, mais il est rapidement colonisé par des microorganismes présents dans l’environnement, notamment des Enterobacteria, des Enterococci, des Lactobacilli et des Bifidobacteria. Le microbiote intestinal subit des changements dynamiques et graduels, de la petite enfance jusqu’à l’âge adulte, sous l’influence de nombreux facteurs internes et externes. Ces changements microbiens sont essentiels à la formation d’un microbiome stable et résilient, qui favorise la bonne santé de tout au long de sa vie. Chez les adultes en bonne santé, on estime que le microbiote comprend plus de 1 000 espèces de bactéries. Il convient de noter que cette communauté microbienne peut influencer la pharmacodynamique des médicaments, en métabolisant directement les médicaments ou en modifiant les réponses métaboliques et immunitaires de l’hôte.

Les médicaments administrés par voie orale traversent le tube digestif ; au cours de ce processus, leur absorption et leur métabolisme sont influencés à chaque étape. Les médicaments qui ne sont pas complètement absorbés dans le tube digestif supérieur peuvent atteindre le côlon. Le microbiome intestinal participe alors activement à la transformation chimique de ces médicaments, affectant leur pharmacocinétique, leur bioactivité et leur toxicité potentielle.

Plusieurs mécanismes sont impliqués dans l’action des médicaments sur le microbiote intestinal, notamment :

1 /des effets directs (les antibiotiques peuvent éliminer certaines espèces du microbiote, qu’elles soient nocives ou bénéfiques, ce qui entraîne un déséquilibre du microbiote intestinal) ;

2 / une altération de la motilité intestinale (certains médicaments peuvent ralentir la motilité intestinale, ce qui peut entraîner une prolifération des bactéries nocives) ;

3 / une modulation de la fonction immunitaire (plusieurs médicaments peuvent interagir avec l’immunité intestinale, ce qui peut alors affecter le microbiote intestinal) ;

4 / des modifications du pH de l’intestin (l’équilibre du pH joue un rôle essentiel dans le tube digestif et peut affecter la croissance et la survie de différents types d’espèces du microbiote intestinal ; certains médicaments peuvent modifier le pH intestinal, ce qui influence la prolifération de différents microbes et affecte alors la composition globale du microbiote intestinal) ;

5 / des interférences avec le métabolisme microbien (plusieurs médicaments peuvent interférer avec le métabolisme microbien, ce qui peut affecter le microbiote intestinal) ;

6 / des changements alimentaires (certains médicaments peuvent modifier l’environnement alimentaire dans l’intestin ; cela peut alors influencer le microbiote intestinal en modifiant la disponibilité des nutriments et autres composés dont le microbiote a besoin pour se développer et survivre) ^2-4.

Les interactions entre le microbiome intestinal et les médicaments sont déterminées non seulement par l’activité microbienne, mais aussi par la génétique de l’hôte, les expositions environnementales et leurs interactions, ce qui complexifie la mise en place de thérapies personnalisées. Les études d’association pangénomique (GWAS) ont permis d’identifier des variants génétiques humains, en particulier dans les gènes liés à l’immunité, au métabolisme et à la digestion (ex. : lectines de type C et lactase), qui influencent la composition du microbiote intestinal.

Exemple de l’irinotécan et du cytochrome P450

L’irinotécan, un médicament anticancéreux, est réactivé dans l’intestin par des enzymes microbiens, provoquant des diarrhées sévères (l’un des effets secondaires majeurs de la chimiothérapie). Certaines bactéries intestinales, en particulier les espèces productrices de β-glucuronidase comme Escherichia coli, Clostridium et Bacteroides, produisent des enzymes qui reconvertissent le SN-38G en SN-38
actif dans l’intestin. Or, cette réactivation est toxique pour les cellules épithéliales intestinales, ce qui provoque des lésions de la muqueuse, une inflammation et des diarrhées sévères différées ³.

Le microbiome intestinal peut avoir une influence profonde sur les enzymes métabolisant le médicament chez l’hôte. Il s’agit là d’un nouveau facteur à prendre en compte dans les thérapies personnalisées. Les enzymes du cytochrome P450, en particulier CYP3A4, sont modulées par des composés dérivés de l’intestin.

Les acides gras à chaîne courte (AGCC) peuvent moduler l’expression des gènes enzymatiques par des mécanismes épigénétiques. Par ailleurs, les acides biliaires secondaires interagissent avec les récepteurs nucléaires tels que FXR, CAR et PXR, altérant ainsi le métabolisme des médicaments ³.

Stratégies visant à réduire les dommages collatéraux produits par les médicaments
sur le microbiome ⁵

Pour protéger le microbiome intestinal, l’une des stratégies principales consiste à éviter autant que possible les médicaments connus pour perturber l’équilibre microbien. En réduisant au maximum les interactions directes entre les médicaments et les microbes intestinaux, les effets négatifs peuvent également être réduits. À l’inverse, les approches réparatrices visent à restaurer les communautés microbiennes après la perturbation. Elles comprennent les modifications alimentaires, la consommation de probiotiques et de produits biothérapeutiques vivants et la transplantation de microbiote fécal. Les modifications alimentaires agissent comme des thérapies ciblant le microbiote. Par exemple, les fibres alimentaires favorisent la croissance des bactéries productrices d’AGCC, qui sont essentielles à la fonction immunitaire, au développement épithélial et au maintien d’un environnement intestinal anaérobique. Les probiotiques tels que Saccharomyces boulardii CNCM I-745, Lactobacillus euteri et Bifidobacterium spp. favorisent la résistance des colonies, la modulation immunitaire et l’intégrité de la barrière intestinale. Les postbiotiques, composés de microbes inactivés ou de leurs composants, offrent également des bienfaits pour la santé, sans nécessiter d’organismes vivants. Par ailleurs, les produits biothérapeutiques vivants représentent une nouvelle catégorie d’interventions médicales utilisant des microbes vivants spécialement conçus pour traiter ou prévenir les maladies, bien distincts des compléments traditionnels ⁵.

La restauration de la communauté microbienne ne se limite pas à la recolonisation des bactéries. Elle nécessite le rétablissement d’un écosystème équilibré qui soutient les fonctions immunitaires et métaboliques, ainsi que la barrière intestinale. Les stratégies visant à protéger le microbiome pendant un traitement médicamenteux se divisent en deux grandes catégories : les approches préventives qui limitent les perturbations induites par les médicaments et les approches réparatrices qui visent à reconstruire la diversité et la fonction microbiennes après les dommages ⁵.

Pour opter pour la bonne stratégie, il est essentiel d’adopter une approche à la fois précise et adaptée au médicament, au contexte de la maladie et au patient. La réussite dépend de la compréhension approfondie des principes écologiques et biochimiques qui régissent les interactions entre le microbiote et les médicaments. La poursuite des recherches est essentielle pour guider la restauration et la protection efficaces du microbiome intestinal pendant et après un traitement médicamenteux.

La dysbiose intestinale dans les troubles douloureux abdominaux fonctionnels de l’enfant

Les troubles douloureux abdominaux fonctionnels (TDAF), également appelés troubles gastro-intestinaux fonctionnels (TGIF), représentent l’une des principales étiologies des douleurs abdominales chroniques dans la population pédiatrique, impliquant des interactions entre des facteurs de régulation dans les systèmes nerveux entérique et central ¹. Le système de classification actuel, ROME IV, distingue plusieurs TGIF avec douleurs prédominantes en fonction des types de symptômes, à savoir la dyspepsie fonctionnelle (DF), le syndrome de l’intestin irritable (SII), la migraine abdominale et les douleurs abdominales fonctionnelles non spécifiques (DAF-NS) ². Au cours des deux dernières décennies, de nombreuses études ont recherché les causes possibles et mécanismes sousjacents de ces troubles mais la physiopathologie précise doit encore être établie, malgré les observations réalisées en neurogastro-entérologie pédiatrique concernant la motricité intestinale, les molécules de signalisation, les modifications du microbiote ou les mécanismes épigénétiques ³. Les modifications du microbiote intestinal, désignées par le terme « dysbiose intestinale », pourraient jouer un rôle dans les troubles douloureux abdominaux fonctionnels via l’altération de l’immunité et de l’intégrité intestinales ^{4, 5}. Plusieurs études ont fait état d’une diminution de la diversité microbienne chez les patients atteints de troubles douloureux abdominaux fonctionnels ^{6, 7} et d’une forte altération d’espèces telles que Lactobacilli et Bifidobacteria ⁸. Un nombre croissant de données cliniques sont donc recueillies sur l’utilisation des probiotiques dans la prise en charge des troubles fonctionnels, même si les données chez l’enfant sont insuffisantes ⁹.

Description de l’étude

L’analyse du microbiote de 18 patients atteints de TGIF a fourni des données sur la dysbiose intestinale au moment du diagnostic et sur son évolution sur une période de trois mois de traitement avec des souches spécifiques de probiotiques et de prébiotiques (figure 1).

Population étudiée. Patients âgés de 4 à 14 ans, présentant un diagnostic de troubles douloureux abdominaux fonctionnels (dyspepsie fonctionnelle et syndrome de l’intestin irritable) conformément aux critères ROME IV.

Intervention. Six souches bactériennes (Lactobacillus rhamnosus R0011, Lactibacillus casei R0215, Bifidobacterium lactis BI-04, Lactobacillus acidophilus La-14, Bifidobacterium longum BB536, Lactobacillus plantarum R1012) et 210 mg de fructo-oligosaccharides-inuline. Une gélule a été administrée par voie orale chaque jour pendant 12 semaines, le médicament étant fourni par les professionnels
de santé.

Critère de jugement clinique. Les patients ont été évalués afin de déterminer la sévérité de la gêne abdominale, de la dyspepsie,
des flatulences et des douleurs épigastriques sur une échelle (numérique) ordinale en 10 points.

Des échantillons de selles ont été recueillis chez les participants avant et après le traitement à l’aide d’un kit spécial comportant deux récipients stériles, et transportés au laboratoire dans des conditions différentes selon le temps écoulé entre le recueil et la livraison au laboratoire : si ce délai était inférieur à 24 heures, les deux récipients étaient stockés et acheminés dans des conditions réfrigérés à 4 °C ; si le temps écoulé entre l’évacuation des selles et la livraison au laboratoire dépassait 24 heures, un récipient était stocké à l’état congelé à – 80 °C jusqu’à l’analyse, et l’autre était réfrigéré à 4 °C. Les échantillons de selles ont été analysés à l’aide du test Colonic dysbiosis-basic profile (SBY 1) réalisé par Synlab Allemagne. La composition du microbiote a été exprimée en nombre d’unités formant colonie (UFC) pour différentes espèces fongiques et bactériennes aérobies/anaérobies. L’analyse a fourni des données sur le pH fécal, les IgA en μg/mL (valeurs normales 510–2 040 μg/mL), la lactoferrine en μg/mL (valeurs normales < 7,2), la calprotectine en mg/kg (valeurs normales < 50,0 négative, 50–99 intermédiaire, > 100 positive).

L’analyse microbienne fécale a montré une augmentation de la proportion des genres bactériens associés à des bénéfices pour la santé (p. ex. Bifidobacterium et Lactobacillus), à la fois pour le SII-C et le SII-D (SII-C : 31,1 ± 16,7 % vs 47,7 ± 13,5 %, p = 0,01 ; SII-D : 35,8 ± 16,2 % vs 44,1 ± 15,1 %, p = 0,01). À l’inverse, les genres de bactéries nocives, à savoir Escherichia, Clostridium et Klebsiella, étaient diminués après le traitement (21,3 ± 16,9 % vs 16,3 ± 9,6 %, p = 0,02). Aucune particularité n’a été observée chez les enfants atteints de DF.

À l’inclusion, avant toute intervention symbiotique, les profils de Bifidobacterium étaient significativement différents entre le SII-C et le SII-D (87,14 ± 23,19 vs 71,37 ± 12,24 ; p = 0,02), avec des nombres plus faibles dans le SII-D. L’administration du symbiotique a eu un effet significatif sur les profils bactériens entre l’inclusion et la fin du traitement dans les deux groupes SII-C et SII-D (Tableau 1).

Conséquences en pratique

Les symptômes cliniques de la population de l’étude ont diminué de manière statistiquement significative après le traitement, suggérant que le fait d’agir sur la dysbiose intestinale pourrait également permettre de réduire le fardeau des patients et améliorer les scores cliniques.

En tout, 14 (78 %) patients ont rapporté une réussite du traitement (définie par l’absence de douleurs). La proportion de patients connaissant un soulagement adéquat des symptômes était plus élevée dans le groupe SII-D que dans le groupe SII-C ; cependant, la différence n’était pas statistiquement significative (74,4 % vs 61,9 %, p = 0,230). Dans les deux groupes SII-C et SII-D, les scores à l’échelle de Bristol étaient significativement améliorés après l’intervention (inclusion vs après traitement ; 2,8 ± 0,6 vs 3,9 ± 0,9, p = 0,03, 6,1 ± 0,9 vs 4,1 ± 1,0, p = 0,01, respectivement). La distension abdominale et les flatulences étaient significativement améliorées dans les deux groupes SII-C et SII-D (SII-C : 6,5 ± 2,8 vs 3,7 ± 1,8, p = 0,01 ; SII-D : 5,9 ± 2,2 vs 2,9 ± 1,8, p = 0,01).