Gastrointestinal motilite ve fonksiyonel bozukluklar

Bu yılki etkinliğin en önemli noktalarından biri, fonksiyonel hastalıklara odaklanan GI motilitesine adanmış çok sayıda oturumdur. Açılış töreninde, Yerel Organizasyon Komitesi Başkanı Prof Somchai Leelakusolvong tarafından refrakter gastroözofageal reflü hastalığına (GÖRH) ilişkin bir güncelleme başkanlık konuşması olarak sunuldu. Prof Somchai, endoskopik bulgu kriterlerini Asya ülkelerinde daha pratik olan Los Angeles reflü özofajit derece B'yi içerecek şekilde genişleten Lyon konsensüs versiyon 2.0'ın önemini vurguladı. Etkinlikte ayrıca, çeşitli mekanizmalara dayalı refrakter GÖRH tedavisinin optimize edilmesine ilişkin birçok güncel veri de tanıtıldı. Alt özofagus sfinkter (LES) basıncını hedefleyen ilaçların kullanımı, özofagus kontraksiyonları, endoskopik müdahaleler ve elektrik stimülasyonu da dahil olmak üzere tedavi stratejilerindeki gelişmeler de vurgulandı. Geçici alt özofageal sfinkter gevşemeleri GÖRH'nin temel mekanizmalarından biri olarak kabul edilmiştir. Bu durum, istirahat LES basıncını artırarak baklofen ile iyileştirilebilir. Böylece reflü atakları azalır. Küçük bir hasta grubunda elde edilen ön veriler, elektrik stimülasyonunun LES basıncını iyileştirebileceğini göstermiştir; ancak bu müdahalenin gelecekte pratik olarak uygulanması hala tartışılmaktadır.

Etkinlikte ayrıca, hedef popülasyon erozif özofajit hastaları olmak üzere, farklı çalışmalarda proton pompası inhibitörleri (PPI) ve potasyum rekabetçi asit blokerleri (PKAB) arasındaki karşılaştırmaya büyük önem verilmiştir. Mevcut kanıtlar, kabul edilebilir yan etkilerle birlikte şiddetli erozif özofajit tedavisinde PPI'a kıyasla PKAB'ın daha yüksek bir etkinliğe sahip olduğunu göstermiştir.

En ilgi çekici oturumlardan biri, 8 Aralık' ta Prof Somchai Leelakusolvong ve Prof Kwang-Jae Lee başkanlığında düzenlenen "GÖRH hakkında her şey" oturumuydu. Bu oturumda öncelikli olarak modern Lyon konsensüsünün güncellemeleri, asit dışı reflü yönetimi ve fonksiyonel mide ekşimesi tedavisinin optimize edilmesi konularına odaklanıldı.

Tayvan'dan Dr. Ping-Huei Tseng, Los Angeles derece B özofajit için endoskopik bulgulardaki genişletilmiş kriterlere açıklık getirerek Lyon konsensüsü 2.0'ın ayrıntılı değişikliklerini sundu. Taklit özofagus bozukluklarını dışlamak ve düşük LES basıncı, hiatal herni veya zayıf özofagus kasılması gibi GÖRH risk faktörlerini belirlemek için yüksek çözünürlüklü manometrinin rolünü aydınlatmak adına vaka örnekleri ile açıklanmıştır. Ortalama nokturnal bazal empedans (MNBI) ve reflü sonrası yutma ilişkili peristalsis (PPSW) indeksi gibi 24 saatlik pH empedansı ile ilgili bazı umut verici ölçümler hala tartışılmaktadır ve daha fazla klinik veri gerektirmektedir.

Asit dışı reflü yönetimi için Hong Kong' dan Prof. Justin Wu, refrakter GÖRH tanımı ile refrakter GÖRH semptomları arasındaki farkları vurgulamıştır; bunlardan ikincisi çeşitli hastalıklardan kaynaklanabilir. Yüksek çözünürlüklü manometri (HRM), endoskopi ve 24 saatlik pH empedansının bu durumların tanı ve yönetimindeki rolleri ESNM/ASNM kılavuzunda ayrıntılı olarak açıklanmıştır. PPI kullanırken veya kullanmadan 24 saatlik pH empedansı uygulama kararı, önceden tanı konmamış hastalarda GÖRH'yi doğrulamak veya refrakter GÖRH'yi doğrulamak gibi tanısal amaca bağlıdır. Aşamalı bir değerlendirme yapmak yararlı olacaktır. Refrakter GÖRH hastaları için endoskopik girişimler veya cerrahi için en uygun zamanı belirlemek üzere aşamalı bir stratejiye sahip olmak faydalı olacaktır. Asit dışı reflü tedavisi, reflü ataklarının özellikleri, özofageal motilite paternleri ve örtüşen semptom-lar dahil olmak üzere olası mekanizmalar açısından kapsamlı bir şekilde değerlendirilmelidir. Ayrıca Prof Wu, Asya popülasyonu için GÖRH tanısında aside maruz kalma süresi (AET) için Lyon konsensüsü ile karşılaştırıldığında tartışmalı bir nokta olabilecek bir cut-off belirleme ihtiyacını vurgulamıştır.

Fonksiyonel mide yanması, diğer fonksiyonel gastrointestinal bozukluklarla benzerlik göstermesi, “bağırsak-beyin aksı” mekanizması kapsamında ruhsal bozukluklarla (anksiyete, depresyon, stres) birlikte görülmesi ve dışlama için kapsamlı testler gerektirmesi gibi çeşitli faktörler nedeniyle karmaşık bir durumdur. Son verilere göre, fonksiyonel semptomları olan hastaların %70'i normal endoskopik bulgulara sahipti. Bu popülasyonun %50'sinin 24 saatlik pH impedans sonuçları normaldi ve %60'ı semptomların ortaya çıkmasıyla korelasyon göstermedi, yani sadece %21'i fonksiyonel mide yanması olarak sınıflandırıldı. Bu nedenle PPI'ın yanı sıra nöromodülatörler de önemli bir rol oynamaktadır. Trisiklik antidepresanlar (TCA'lar) ve seçici serotonin alım inhibitörleri (SSRI'lar) fonksiyonel mide ekşimesi tedavisinde etkinlik göstermiştir. Ancak, potansiyel yan etkileri dikkatle değerlendirilmelidir. Önleme için, tedaviye düşük dozla başlanması ve tedavi sırasında takibin sürdürülmesi önerilir.

Endoskopide yapay zeka: ASPDE - WEO Sempozyu- munda Öne Çıkanlar

Yapay zeka (AI) da birçok davetli konuşmacının ilgi gösterdiği güncel bir konudur. APDW'nin son günü olan 9 Aralık'ta ASPDE, WEO ile birlikte “ASPDEWEO Uluslararası Klinik Sempozyumu Endoskopide Yapay Zeka: Asya Pasifik ve Dünyada Uygulama” başlıklı bir oturum düzenledi. Bu oturum Prof Hisao Tajiri, Prof Yuichi Mori ve Doç Dr. Nonthalee Pausawasdi tarafından yönetildi. Prof Yuichi Mori, WEO AI komitesine devam etmekte olan iki projeyi tanıtmak üzere ilk sunumu yaptı. Projelerden biri, endoskopistlerin ve hastaların endoskopide AI kullanımına ilişkin algılarını değerlendirmeyi amaçlayan uluslararası bir çalışmadır. Diğeri ise gerçek yaşamda AI'nın rolü üzerine uzun dönem bir çalışmadır. WEO AI komitesi, doğruluk, maliyet etkinliği, doktormakine etkileşimleri, eğitim programları ve etik hususlar gibi farklı yönleri göz önünde bulundurarak AI'nin kliniklerde kullanımını araştırmaktadır.

Prof Han-Mo Chiu, Prof Rungsun Rerknimitr ve Prof Kherk-Yu (Lawrence) Ho, kolorektal kanser taraması, mide kanseri taraması ve biliyer endoskopi dahil olmak üzere çeşitli alanlarda AI'nin geliştirilmesi ve etkili bir şekilde kullanılması üzerine farklı konular sundu. Sunumlar, klinisyenlere ve endoskopistlere yakın gelecekte AI uygulamayı düşünmeleri için ilham veren birçok güncel veri gösterdi.

Doç Dr. Dao Viet Hang, özellikle kısıtlı kaynaklara sahip ortamlarda endoskopi eğitiminde AI kullanımının bir başka yönünü sundu. Endoskopi eğitiminde minimum vaka sayısına veya uygulama süresine dayanan geleneksel ölçütlerin, becerileri ve zaman içindeki kişisel gelişimi yansıtmadığını ve daha etkileşimli bir yaklaşım gerektirdiğini vurguladı. E-öğrenme eğitim programları ve simülasyonla entegre faaliyetler, genç endoskopistlerin bilgi ve lezyon tespit becerilerini geliştirmede umut verici sonuçlar göstermiştir. Şimdiye kadar AI, klinik uygulamada giderek daha fazla veri ile lezyon tespitini iyileştirme konusunda umut verici sonuçlar sergilemiştir; ancak endoskopi eğitimine entegrasyonu hala eksiktir. Endoskopi eğitiminde AI uygulamak için bazı temel hususlar arasında ekonomik fizibilite, güvenlik ve hesap verebilirlik, teknik endişeler ve doğrulama ve klinisyenlerin dijitalleşmedeki rolü yer almaktadır. Bu çerçevede, endoskopi eğitiminde AI'nın benimsenmesinin kullanıcı faktörlerini, teknoloji faktörlerini, sosyal faktörleri ve bağlamsal faktörleri (eğitim ortamı ve standartlar) dengelemesi gerektiği öne sürülmüştür. Eğitim ihtiyaçlarının ana hatlarını belirlemek ve Al'ın teknoloji seçimini bilgilendirmek için net eğitim hedefleri oluşturmak adına bir ihtiyaç değerlendirmesi gereklidir. Al, en iyi kanıtlara dayanarak ve bir müfredat dahilinde hem kursiyerler hem de eğitmenler için kullanıcı eğitimini de içerecek şekilde eğitime entegre edilmelidir.

Bu çerçevede, endoskopi eğitiminde AI'nın benimsenmesinin kullanıcı faktörlerini, teknoloji faktörlerini, sosyal faktörleri ve bağlamsal faktörleri (eğitim ortamı ve standartlar) dengelemesi gerektiği öne sürülmüştür. Eğitim ihtiyaçlarının ana hatlarını belirlemek ve Al'ın teknoloji seçimini bilgilendirmek için net eğitim hedefleri oluşturmak adına bir ihtiyaç değerlendirmesi gereklidir. Al, en iyi kanıtlara dayanarak ve bir müfredat dahilinde hem kursiyerler hem de eğitmenler için kullanıcı eğitimini de içerecek şekilde eğitime entegre edilmelidir.

Bu konu hakkında halihazırda ne biliyoruz?

Covid-19 küresel ölçekte tahribata yol açmış ve Mart 2023 itibariyle milyonlarca doğrulanmış vaka ve ölümle sonuçlanmıştır. Covid-19'un uzun vadeli komplikasyonları yaygındır ve hafif veya asemptomatik vakaları olan bireyleri bile etkilemektedir. Sars-CoV-2 enfeksiyonu tarafından tetiklenen fizyolojik tepkiler arasında, çeşitli çalışmalar enfeksiyon sırasında ve sonrasında gastrointestinal semptomlar ile Covid-19'daki bozulmuş bağırsak mikrobiyotası ilişkilendirmiştir. SARS-CoV-2 enfeksiyonunda, artan kanıtlar bağırsak mikrobiyotasının Covid-19 şiddetini ve Covid sonrası etkileri etkilemedeki rolünü desteklemektedir [2]. Bağırsak mikrobiyota bileşimindeki bir dengesizlik olan disbiyoz, çeşitli hastalıkların gelişiminde kritik bir faktördür. Şiddetli Covid-19 vakaları, ilk enfeksiyondan sonra bir yıla kadar devam edebilen bağırsak mikrobiyotasındaki değişikliklerle ilişkilendirilmiştir [3, 4]. Şu anda, Covid-19'un bağırsak mikrobiyotasının bileşimini değiştirebileceği biliniyordu, ancak Covid sonrası mikrobiyotanın konağın fizyolojisi üzerindeki nedensel etkilerinin farkında değildik.

Bu çalışmadan elde edilen temel bilgiler nelerdir?

Covid-19 öyküsü olan 72 birey (Covid sonrası grup) ve 59 sağlıklı kontrolün mikrobiyota analizi, gruplar arasında bağırsak mikrobiyota çeşitliliğinde (α ve β çeşitliliği) anlamlı bir fark olmadığını gösterirken, Covid sonrası bireyler ilaca dirençli fenotiplere sahip Enterobacteriaceae suşlarının daha yüksek bir prevalansını sergilemiştir. Covid sonrası bireylerin daha yüksek oranı, muhtemelen nedeni Covid-19 tedavisi için kullanılan antibiyotik olarak bildirilmiştir. Daha da önemlisi, antimikrobiyal direnç (AMR) ile ilişkili Klebsiella suşları Covid sonrası bağırsak mikrobiyotasında belirgin şekilde artmıştır (Şekil 1).

Covid sonrası mikrobiyotanın konağa doğrudan etkisini anlamak için, Covid sonrası ve kontrol donörlerinden alınan örnekler kullanılarak mikropsuz farelerde fekal mikrobiyota transplantasyonu (FMT) gerçekleştirilmiştir. Covid sonrası farelerde akciğer inflamasyonu görülmüştür (Şekil 2A).

Ayrıca, çoklu ilaca dirençli Klebsiella pnömonisi ile enfeksiyona karşı daha hassastılar ve daha şiddetli bir akciğer patolojisi ve enflamatuar hücre infiltrasyonu sergilediler, ancak bakterileri temizlemede daha az etkiliydiler. Covid sonrası farelerin kanında artan Enterobacteriaceae seviyeleri sistemik translokasyonu düşündürmüştür. Buna ek olarak, Covid sonrası Klebsiella pneumonia ile enfekte farelerde serum asetat seviyelerinde azalma gözlenmiştir (Şekil 2A).

Post-Covid fareler bilişsel davranış testlerinde hafıza bozukluğunun yanı sıra TNF ekspresyonunda artış ve hipokampüste nöroprotektif faktörlerde azalma sergilemiştir (Şekil 2B). Koronavirüs ile enfekte farelere bir tür probiyotik uygulanması hafıza bozukluğunu önlemiş, kilo kaybını ve akciğer dokusu enflamasyonunu azaltmıştır.

Uygulamadaki sonuçları nelerdir?

Bu çalışma, Covid-19 ile küresel antimikrobiyal direnç yükü arasındaki ilişki konusunda uyarıda bulunmaktadır. Ayrıca, Covid sonrası mikrobiyotanın akciğer ve sinir sistemi değişiklikleri üzerindeki nedensel etkisini ilk kez vurgulamaktadır.

Bu konu hakkında halihazırda ne biliyoruz?

Anoreksiya nervoza (AN) ergenlik çağında görülen ve yüksek ölüm oranına sahip çok yaygın bir psikiyatrik durumdur. AN dismorfi, kalori alımında azalma ve yetersiz beslenme ile karakterize edilir. AN'nin patofizyolojisi tam olarak anlaşılamamış olsa da, bağırsak mikrobiyomunun (GM) önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir. GM aslında bağırsak-beyin ekseninde, yetersiz beslenmede ve ayrıca aşırı kiloda rol oynar ve diyetle değişir. Çalışmanın amacı, AN hastalarında zaman içinde GM değişikliklerini analiz etmekti. Bu çalışma, AN'de GM ile ilişkili klinik parametrelerin değerlendirildiği, hastanede yatan hastalar üzerinde taburcu olana kadar yürütülen bir yıllık bir çalışmadır.

Bu çalışmadan elde edilen temel bilgiler?

Bu çalışma, AN hastalarında bağırsak mikrobiyomu (GM) değişiklikleri üzerine bu kadar uzun bir zaman diliminde (bir yıl) yürütülen ilk boylamsal çalışmadır. Çalışmaya yaşları 12-20 arasında değişen 56 hasta ve 34 kontrol grubu dahil edilmiştir. Dışkılar hastaneye yatışta ve taburcu olurken (T0-T7), ardından da hastaneye yatıştan bir yıl sonra (T8) toplanmıştır. Sekiz hasta çalışma sırasında yeniden kabul edilmiştir; hastalar kilolarını geri almış olanlar (BMI≥15th p [persentil]) ve hala düşük kilolu olanlar (BMI<15th p) olarak ayrılmıştır.

GM bileşimi, akut malnütrisyon evresinde başvuru sırasında önemli ölçüde farklılık göstermiş, alfa çeşitliliği açısından bir fark görülmemiştir (Şekil 1). AN hastalarında kontrollere kıyasla gözlenen GM farklılıkları, anlamlı olmasa bile, çalışma boyunca devam etmiştir. Bir yıl içinde VKİ<15th p olan adölesanlarda, alfa çeşitliliği (Chao1 indeksi) hastaneye yatış sırasında, taburcu olurken ve 1 yıllık takipte anlamlı derecede azalmıştır. Benzer bir eğilim, kontrollere kıyasla VKİ≥15 olan AN hastalarında da gözlenmiştir. Başvuru sırasında, PERMANOVA analizi Legionella, Dialister, Ruminococcaceae UCG-003 ve Limnobacter cinslerinde kontrollere kıyasla anlamlı bir azalma olduğunu göstermiştir. Hastane içi tedavi sırasında, AN hastaları ve kontroller arasındaki farklar azalmış ve sadece amplikon dizileri varyantlarında (ASV'ler) kalmıştır. Bir yıl sonra, BMI <15th p olan AN hastaları ile kontroller arasında filum, sınıf ve takımlar açısından hala önemli farklılıklar gözlenirken (p = 0,001 ila <0,001), BMI≥15th p olan AN hastaları ile kontroller arasında da Anoreksiya nervozalı ergen hastalarda bağırsak mikrobiyomunun uzunlam küçük farklılıklar gözlenmiştir (ASV'ler açısından p = 0,063) (şekil 2).

Hastaneye yatış ile 1 yıllık takip arasında, VKİ<15th p olan AN hastalarında Anaerostipes, Clostridium sensu stricto 1 ve Romboustia (p = 0,02) cinslerinde belirgin bir bolluk görülürken, şaşırtıcı bir şekilde, VKİ≥15th p olan AN hastalarının GM'si takip sırasında da benzer olmuştur. Aynı durum hastaneden taburcu olma ve 1 yıllık takip arasındaki GM değişiklikleri için de geçerlidir: BMI<15th p olan AN hastalarında Escherichia-Shigella cinsi dört kat (p = 0,04) ve Alistipes cinsi iki kat (p = 0,03) daha fazladır.
Başvuru sırasındaki GM analizi, hastalık süresi (filum-aile düzeyi, p = 0,011 ila 0,022) ve kilo kaybı miktarı (sınıf-genera düzeyi, p = 0,030 ila 0,047) arasında anlamlı bir ilişki olduğunu ortaya koymuştur. Laksatif kullanımı için düzeltme yapılan boylamsal bir PERMANOVA analizi, GM ile alınan kalori miktarı (p = 0.003, R2 = 0.009), BMI-SDS (p= 0.006, R2 = 0.008) ve leptin konsantrasyonu-başlangıçta, taburcu, ve 1-yıl takibi (p = 0.02, R2 = 0.02). Ruminiclostridium 5 (p=0.006) ve Intestinibacter (p=0.03) generaları hastaneye tekrar yatış riski ile ilişkilendirilmiştir. Laksatif kullanımı, hastalık süresi, kilo kaybı ve başvuru sırasındaki BMI-SMS için düzeltme yapılan doğrusal model analizi, başvuru sırasında dört cinsin 1 yıllık takipte BMI-SDS ile ilişkili olduğunu belirlemiştir: Sut- terella, Parasutturella, Lachnospiraceae FCS020 grubu ve Clostridium stricto sensu (p = 0,008 ila 0,04) (şekil 3).

Uygulamadaki sonuçları nelerdir?

Akut faz AN hastalarında disbiyoz görülür ve tedavi ile kısmen düzelir. Başvuru sırasındaki GM bileşimi, ilk yıldaki nüks riskini ve bir yıl sonra BMI'deki iyileşmeyi tahmin etmeye yardımcı olabilir. Dolayısıyla, başvuru sırasındaki bir GM analizi Parasutturella, Lachnospiraceae FCS020 grubu, Clostridium stricto sensu ve kültürlenmemiş Alistipes cins ve taksonlarını daha kötü bir prognoz göstergesi olarak tanımlanabilir. Daha yüksek Sutterella bolluğu olumlu bir sonucun göstergesi olduğundan, hedef probiyotik olarak kullanılabilir.

Bu konu hakkında halihazırda ne biliyoruz?

- Anti-PD-1 monoterapisi alan ileri evre melanom hastalarının neredeyse yarısında primer direnç gelişmesi, immün kontrol noktası inhibitörlerine (ICI'ler) yanıtı iyileştirmek için yeni terapötik stratejiler geliştirme ihtiyacını vurgulamaktadır. Anti-PD-1 ve anti-CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4) kombinasyonu yanıt oranını artırsa da, bu tedavi yüksek sayıda bağışıklıkla ilişkili advers olay (IR-AE) ile sınırlıdır. Bağırsak mikrobiyomu, lokal ve sistemik bağışıklık yanıtlarının önemli bir düzenleyicisi olarak ortaya çıkmıştır. ICI'larla tedavi edilen kanser hastalarında yapılan deneysel çalışmalar, spesifik bağırsak bakterilerinin hem bağışıklık sistemi yanıtı hem de advers olaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir [1]. Daha spesifik olarak, Ruminococcus, Faecalibacterium ve Eubacterium gibi belirli kommensal cinslerin varlığı melanom hastalarında olumlu sonuçlarla ilişkilendirilmiştir [2]. Bağırsak mikrobiyomunun terapötik potansiyeli ilk olarak, ICI direnci ile ilişkili yanıt vermeyen (NR) hastalardan alınan dışkı kullanılarak ICI'leri FMT ile birleştiren fare modellerinde gösterilmiştir [1]. İki çalışma, ICI tedavisine uzun süreli yanıt veren hastalarda FMT'nin, ICI'ye dirençli melanomlu hastaların en fazla %30'unda anti-PD-1 direncini önlediğini göstermiştir [3, 4]. Bu çalışmalarda, FMT sonrasında hastaların mikrobiyotasındaki değişmiş ve yanıt veren (R) hastalarda Ruminococcaceae ve Bifidobacteriaceae'de artış, ayrıca CD8+ T hücresi infiltrasyonu ve interferon-γ sinyalizasyonunda artış ile tümör mikroçevresinde yeniden programlama gözlenmiştir. Bu klinik bulgular, melanomda ICI direncinin üstesinden gelmek için mikrobiyom temelli müdahalelerin potansiyelini doğrulamaktadır.

Bu çalışmadan elde edilen temel bilgiler?

Bu makalede yazarlar, ilerlemiş melanomlu tedavi naif hastalarda sağlıklı donörlerden elde edilen FMT'yi PD-1 inhibitörleri nivolumab veya pembrolizumab ile birleştiren bir Faz I çalışmasının (NCT03772899) klinik ve translasyonel bulgularını bildirmişlerdir (Şekil 1). Gözlemlenen toksisite (%25'i derece 3 toksisite ve sıfır derece 4 veya 5 toksisite olmak üzere %85 IR-AE) anti-PD-1 için Faz III çalışmalarında bildirilene benzerdi. Gözlenen klinik etkinlik (objektif yanıt %65), Faz III çalışmalarında (objektif yanıt %42-45) ve gerçek dünya verilerinde (objektif yanıt %17,2-51,6) nivolumab ve pembrolizumab monoterapisinden daha yüksektir. Bununla birlikte, kontrol kolunun olmaması ve çalışmanın küçük boyutu sonuçların yorumlanmasını engellemiştir.

Önceki çalışmalardan [3, 4] farklı olarak, birinci basamak tedavi alan hastalar dahil edilmiş, oral kapsül ile tek bir FMT gerçekleştirilmiş, donörler sağlıklı bireyler (ve ICI yanıt vermeyenler) olmuş ve son olarak hazırlık için sadece PEG (antibiyotik kullanılmadan) kullanılmıştır. Donörlerin ve alıcıların mikrobiyotasını inceleyen yazarlar, donörlerin mikrobiyotasının yanıt verenler Ruminococcus SGB15234 ve SGB15229, Alistipes communis, Eubacterium ramuleus ve Faecalibacterium SGB15346 bakımından zenginleşirken Enterocloster aldensis ve Enterocloster clostridioformis'in bolluğu azalmıştır. Önceki çalışmalarda da Faecalibacterium'daki artış ICI'ya verilen yanıtla ilişkilendirilmiştir [3, 4].

Yazarlar daha sonra insan mikrobiyotası ile kolonize edilmiş fareler üzerinde deneyler yapmış ve bu bağlamda sağlıklı bireylerden alınan dışkı transplantasyonunun benzer bir etkinliğe sahip olduğunu gözlemlemişlerdir; bu etki tümör mikroortamında CD8+ T bellek lenfositlerinin infiltrasyonundaki artışla ilişkilidir.

Uygulamadaki sonuçları nelerdir?

Kısıtlamalarına rağmen, bu çalışma FMT yoluyla mikrobiyota modülasyonunun metastatik melanom için birinci basamakta uygulandığında ICI etkinliğini artırabileceğini göstermiştir. FMT'nin geniş ölçekli kullanımı mevcut uygulamada zor görünse de, mikrobiyotanın özellikle yeni nesil probiyotiklerle modüle edilmesi, ICI ile birlikte standart bir tedavi haline gelebilir.

Mikrobiyota ve diyare arasındaki ilişki

İshal çeşitli mekanizmalar içerebilir (tablo 1) ve bunların çoğu mikrobiyotanı ile ilişkilidir:

• Mikrobiyal dengenin korunması, öbiyosis olarak bilinen bu durum, patojenlerin yayılmasını önlediği ve yavaşlattığı için insan vücudunun sağlığı için bir gerekliliktir. Disbiyoz olarak bilinen ana mikrobiyal suşlar arasındaki dengenin bozulması, enfeksiyonlara duyarlılığı artırabilir ve ishale katkıda bulunabilir. Literatürler genel olarak ishalin önemli bir hastalık olduğunu göstermektedir ve disbiyoz derecesinin ishalin etiyolojisi ve evresi ile ilişkili olduğu belirtilmiştir [6]. Akut ishalin ardından mikrobiyotanın taksonomisi çok değişir. İshalin erken evrelerinde, Proteobacteria (çoğunlukla Enterobacteriaceae/Escherichia coli) ve Streptococcus (çoğunlukla Streptococcus salivarius ve Streptococcus gallolyticus) gibi fakültatif hızlı büyüyen anaeroblar baskındır ve zorunlu anaerobik bağırsak kommensallerinin (Blautia, Prevotella, Faecalibacterium, Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, vb.) [2, 3]. Bunun sonucunda kısa zincirli yağ asitleri (SCFA) azalır ve bağırsak bariyerinin bütünlüğü tehdit altına girerek muhtemelen bağırsak geçirgenliğine de yol açar. İshal sonrası iyileşme evresinde, önerilen bir modele göre, bağırsakta orta aşamada, bol miktarda Bakteroid vardır (hastalığın başlangıcından itibaren 7th gün). Aynı zamanda, geç evrede Prevotella ve SCFA üreten Firmicutes baskındır [4, 5].
• Patojenik invasyonlara karşı koruma. Bağırsak mikrobiyotasının mikrobiyal topluluğu kaynaklar için rekabet eder, antimikrobiyal maddeler üretir ve enteropatojenlere karşı bir bariyer görevi görür. Bazı Bifidobacteria ve Lactobacilli türleri gibi bağırsaktaki yararlı bakterilerin, küçük çocuklarda rotavirüsün neden olduğu bulaşıcı ishal üzerinde yararlı etkileri olduğu gösterilmiştir. Ancak bunu gösteren klinik çalışmalar bulunmamaktadır [6].
• Bağışıklık sisteminin düzenlenmesi. Bağırsak mikrobiyotası, zararsız maddelere karşı toleransı ve patojenlere karşı savunmayı teşvik ederek bağışıklık tepkilerinin eğitilmesine ve düzenlenmesine yardımcı olur. Mikrobiyota dengesizlikleri nedeniyle bağışıklık tepkisinin düzensizleşmesi, inflamasyona ve ishale katkıda bulunabilir. Clostridioides difficile kaynaklı ishal için antibiyotik sonrası, vankomisin gibi, Bacteroidetes ve Firmicutes'in göreceli bolluğunda azalma gözlenirken, Proteobacteria ve Fusobacteria artar ve SCFA propiyonatında azalmaya yol açarak inflamasyon için zemin oluşturur [7]
• Bağırsak fonksiyonlarının ve metabolizmasının korunması. Faydalı bakteriler diyet liflerini fermente ederek asetat, pro-piyonat ve bütirat gibi kısa zincirli yağ asitleri (SCFA'lar) üretir. SCFA'lar sağlıklı bir bağırsak duvarının korunmasına katkıda bulunur, su emilimini destekler ve kolonositler için bir enerji kaynağı sağlar. Bakteri suşları arasındaki farklılıklar bu işlevleri etkileyerek SCFA üretiminin azalmasına bağlı olarak fonksiyonel ishale yol açabilir. Üretiminin artırılması kolonik sıvı emilimini artırır. [8].

İshalli hastalıklar ve mikrobiyota yönetimi

Enfeksiyöz ishal

Bakteriyel, viral veya parazitik bağırsak enfeksiyonları akut ishale neden olur ve sıklıkla kontamine su yoluyla yayılır. Çoğu ishal vakası birkaç gün içinde iyileşir, ancak şiddetli ishal şiddetli dehidrasyona yol açabilir ve ölümcül olabilir [9].

Rotavirüsler çocuklarda ishale bağlı ölümlerin başlıca nedeni olmaya devam etmektedir [11] ve bu viral hastalığın tedavisi genellikle dehidrasyonun ciddiyetine göre oral veya intravenöz hidrasyonu içermektedir [12]. Ayrıca, ESPGHAN komitesinin son sonuçlarına göre (2023) [13], sağlık hizmeti sağlayıcıları, ishal süresini ve/veya hastanede kalış süresini ve/veya dışkı boşaltım hacmini azaltma potansiyellerini (kanıt kesinliği: düşük; tavsiye derecesi: zayıf) göz önünde bulundurarak, çocuklardaki akut gastroenterik ataklar için belirli probiyotik suşları önerebilir. Bununla birlikte, akut rotavirüs ishali olan Bolivyalı çocuklarda yapılan randomize, çift kör, kontrollü bir çalışma, oral rehidrasyon solüsyonu artı probiyotik karışımı kullanıldığında, basit rehidrasyon solüsyonuna kıyasla ishal süresinde azalma olduğunu göstermiştir [11].

Turist ishali

Gelişmiş ülkelerden gelişmekte olan ülkelere seyahat eden yetişkinlerin %60'ından fazlası, turist ishali (TD) olarak da bilinen akut ishal yaşamaktadır. Turist ishali ataklarında en sık tespit edilen patojenler Escherichia coli, Campylobacter jejuni, Salmonella türleri ve Shigella türleridir. Bu nedenle, önerilen tedavi stratejileri, hafif ila şiddetli vakalar için azitromisin veya florokinolonlarla antibiyotik tedavisini içerir [14]. Bununla birlikte, antibiyotikler, TD'yi önlemede profilaktik etkinliğine ilişkin yeterli kanıt bulunmadığından ve kısmen de antibiyotik direncini arttırma riski nedeniyle [15] önerilmemektedir.

Probiyotiklerin turist ishalini önlemedeki etkinliğine ilişkin çelişkili veriler bulunmaktadır [16]. Bir sistematik inceleme ve meta-analiz, TD'yi önlemede rifaksimin ve probiyotiklerin etkinliğini karşılaştırmıştır [15].

Antibiyotik ilişkili ishal

Antibiyotikler en çok reçete edilen ilaçlardan biridir ve çeşitli enfeksiyon patolojileri için etkili bir tedaviyi temsil etmektedir [17]. Antibiyotik tedavisiyle ilişkili komplikasyonlardan biri, antibiyotik tedavisi alan hastaların %5- %35'inde görülen anti-biyotik ilişkili ishaldir (AAD) [18]. AAD, en az iki ardışık gün boyunca günde üç veya daha fazla sulu veya şekilsiz dışkılama olarak tanımlanabilir ve bu durum kesinlikle antibiyotik uygulamasına bağlıdır ve başka bir nedeni yoktur [14]. En yüksek risk, öncelikle anaerobları hedef alan aminopenisilinler, sefalosporinler ve klindamisine atfedilmektedir [19]. 

AAD'de enfeksiyöz bir ajanın tespit edilememesi, antibiyotiklerin bağırsak mukozası üzerinde ishale neden olabilecek doğrudan toksik etkisi ile açıklanabilir. Yararlı özellikleri nedeniyle probiyotikler günümüzde AAD'nin hem tedavisi hem de profilaksisi için araştırılmakta ve kullanılmaktadır [16, 18].

Clostridium difficile- ilişkili ishal

Clostridioides difficile (CD) enfeksiyonu, yetişkinlerde nozokomiyal antibiyotik ilişkili diyarenin en yaygın nedenidir. Risk faktörleri arasında 65 yaşın üzerinde olmak, yoğun bakımda uzun süre yatmak ve antibiyotik (özellikle florokinolonlar, klindamisin, sefalosporinler ve beta-laktamlar) veya proton pompası inhibitörleri kullanmak yer almaktadır. Antibiyoterapi sırasında, bağırsak mikrobiyotasında antibiyotik kaynaklı değişiklikler nedeniyle SCFA üreten anaeroblar ortadan kalkabilir, bu da karbonhidrat ve safra metabolizmasını bozabilir ve ozmotik bir dengesizliğe neden olabilir. Antibiyotik alımının ardından üç bağırsak bariyeri de etkilenir: bağırsak epitel hücreleri, mukus ve antimikrobiyal peptid tabakası ve farklı bağışıklık hücreleri ve çeşitli biyomoleküllerden oluşan bağışıklık koruyucu tabaka (Şekil 1). Bu olay müsin, sitokinler ve antimikrobiyal peptidlerin üretimini engelleyerek bağırsak fonksiyonlarını düzensizleştirebilir ve başka enfeksiyonlara yol açabilir, hatta tekrarlayan enfeksiyon ataklarına neden olabilir. Amerikan Gastroenteroloji Derneği (AGA), antibiyotik kullanan bireylerde CD enfeksiyonunu önlemek için spesifik probiyotikleri şartlı olarak önermekte, ancak kanıt kalitesinin düşük olduğunu belirtmektedir [20].

Ortaya çıkan keşifler ve gelecekte ishal yönetimi

Metagenomik analiz ve mikrobiyal transplantasyon da dahil olmak üzere mikrobiyota araştırmasındaki son gelişmeler, ishal tedavisine yaklaşımımızı yeniden şekillendirmektedir (Şekil 2).

İshal tedavisinde prebiyotikler ve liflerle ilgili sınırlı veri bulunmaktadır (tablo 2). Görünüşe göre, prebiyotikler ishalin tekrarını önlemeye ve tedavi etmeye daha yatkındır. Aynı zamanda, lifler, özellikle viskoz olanlar, sıvı tutma kapasiteleri nedeniyle akut ataklar sırasında daha fazla endikedir. Diğer tedavi seçenekleri arasında bazı vakalarda probiyotik uygulaması ve (tablo 3) bazı vakalarda fekal mikrobiyota transplantasyonu (FMT) kullanımı yer almaktadır.

FMT'nin keşfinin büyüleyici yolculuğunun kökleri, Ge Hong'un dışkı süspansiyonundan oluşan bir "sarı çorba" kullanarak şiddetli ishali olan hastaları tedavi ettiği antik Çin'e dayanmaktadır. Modern zamanlarda, Dr. Ben Eiseman 1958 yılında psödomembranöz enterokolit tedavisinde sağlıklı bireylerden alınan dışkı lavmanlarını kullanmıştır. Günümüzde, tekrarlayan Clostridioides difficile enfeksiyonu (CDI) için bir tedavi olarak fekal mikrobiyota transplantasyonuna (FMT) artan bir ilgi vardır ve bu da faydasına işaret etmektedir [22]. İnflamatuar bağırsak hastalığı, diyabet, kanser, karaciğer sirozu ve Parkinson gibi beyin hastalıklarına yönelik etkinliği ile ilgili araştırmalar devam etmektedir [23]. İshalli hastalarda FMT kullanmanın faydaları, FMT yoluyla eklenen sağlıklı mikrobiyal floranın patojenleri alt etme ve sağlıklı bir bağırsak mikrobiyomunun bileşimini geri kazanma yeteneğine sahip olduğu fikrine dayanmaktadır (Şekil 3).

Bağırsak mikrobiyotası nedir? Yaşamımızın ilk 1.000 günü onun düzgün gelişimi için neden bu kadar önemlidir? Bağışıklık ile bağlantısı nedir? Sağlığımız için neden kilit bir rol oynar? Yaşamımız boyunca nasıl değişir?

Daha fazlasını öğrenmek ister misiniz? Bu konudaki makalelerimizi okuyun.

Özel makalelerimizden oluşan seçkimizde daha fazlasını öğrenin

BMI 22.45

Beynimiz ve bağırsaklarımız arasındaki diyalog ruh halimizi düzenler

200 milyon nöronu ve milyarlarca bağırsak bakterisiyle bağırsaklarımız "ikinci beyin" lakabını hak ediyor. Oldukça aktiftir ve hem fiziksel hem de zihinsel sağlığımıza katkıda bulunur.¹

Sindirim sistemimiz ve beynimiz sürekli olarak birbiriyle konuşur, ancak bağırsak mikrobiyotamız bozulduğunda ve iltihaplanma süreci başladığında ikisi arasındaki iletişim bozulabilir.

Disbiyoz olarak da bilinen bağırsak mikrobiyotamızın bozulmasının çeşitli ruh sağlığı bozukluklarında (depresyon, anksiyete) rol oynadığı iddia edilmektedir.² Aslında, insanlarda yapılan bazı çalışmalar (sadece birkaçı olsa da) ruhsal bozukluğu olan hastalarda bağırsak florasının zenginliğinde önemli bir azalma olduğunu göstermiştir.³

Bağırsak-beyin ekseni: nasıl çalışır?

Bağırsak bakterileri "nörotransmitter" adı verilen moleküller üreterek beynimizle konuşur; en bilinenleri olan serotonin ve dopamin ruh halimizi düzenler.⁴ Bilim insanlarına göre bu nörotransmitterler (sidenote: Nörotransmiter Nöronlar (beynin sinir hücreleri) arasındaki iletişimin yanı sıra mikrobiyota bakterileri ile olan iletişimi de sağlayan özel moleküllerdir. Bu moleküller, bireyin hücreleri ve mikrobiyota bakterileri tarafından üretilir.    Baj A, Moro E, Bistoletti M, Orlandi V, Crema F, Giaroni C. Glutamatergic Signaling Along The Microbiota-Gut-Brain Axis. Int J Mol Sci. 2019;20(6):1482. ) bağırsak duvarındaki hücrelere etki eder. Bu şekilde mesaj sindirim sistemindeki nöronlar aracılığıyla beyne ulaşır.⁵

İyi bir ruh hali ve bitter çikolata: %85 mutlu bir evlilik!

Biliyor muydunuz? Çikolata gibi bazı gıdalar ruh halimizi düzenleyebilir.

Yakın zamanda yapılan bir çalışma7 kakaoda yüksek miktarlarda bulunan polifenollerin bağırsak florası üzerinde olumlu bir etkiye sahip olabileceğini, patojenik bakterilerin büyümesini yavaşlattığını ve faydalı olanların gelişimini teşvik ettiğini göstermiştir.

Özellikle %85 kakao katı içeren bitter çikolata tüketiminin bağırsaklarımızdaki mikrobiyal çeşitliliği arttırdığı ve beyin ile erdemli bir döngü oluşturarak ruh halimiz üzerinde uzun vadeli olumlu bir etki yarattığı düşünülmektedir.

Çikolata severler, sonunda kendinizi suçlu hissetmeyi bırakabilirsiniz!

Bağırsak mikrobiyotası bilişsel gerilemeyi yavaşlatabilir mi?

Hafıza kaybı, mekansal yönelimde zorluklar, anksiyete bozuklukları... Yaşlanma genellikle psikolojik ve bilişsel gerileme ile ilişkilendirilir.

Peki bu kaçınılmaz mı? Hayır, bağırsak mikrobiyotası sayesinde bu düşüş yavaşlatılabilir. Aslında, bir preklinik çalışma²bağırsak-beyin ekseninin yaşlanmada kilit bir rol oynadığını öne sürmektedir.

Yazarlar, bu sonuçların yaşlılarda bilişsel işlevi ve dolayısıyla yaşam kalitesini iyileştirmek için bağırsak mikrobiyotasını modüle etmeyi amaçlayan terapötik yaklaşımları teşvik ettiğine inanmaktadır. Bu yol, yaşa bağlı hafıza bozukluklarının gelişmesini önlemeyi uman bilim insanları tarafından çok ciddi bir şekilde araştırılmaktadır.

Akdeniz diyeti: uzun yaşamın reçetesi mi?

Yaşlanmaya genel enflamasyon ve birçok vücut fonksiyonunun bozulması eşlik eder ve bu da yaşlılarda görülen kırılganlık sendromuna katkıda bulunur. Diyetin bir rolü var mı? Büyük olasılıkla.

Akdeniz diyeti artık şu şekilde sunulmuyor*: Sağlık ve refahı teşvik eden diyetler için bir ölçüt olarak sunulmamaktadır. Vücudumuz için özellikle faydalı olan ve sağlıklı yaşlanmaya elverişli olan belirli sayıda gıda ve mutfak uygulaması içerdiği söylenmelidir.

Aslında, yaşlılar arasında yapılan bir araştırmaya göre,³ Akdeniz diyeti mikrobiyotanın çeşitliliğini korumasını sağlar (iyi sağlığın bir işareti) ve "iyi" bakterilerin sayısını artırır. Bu bakteriler gelişmiş beyin fonksiyonu (özellikle hafıza) ve azalmış inflamasyon ve kırılganlık ile ilişkilidir.

Bu diyetle elde edilen diğer faydalı değişiklikler: yürüme hızında artış ve daha iyi el gücü. Biraz daha salata ister misiniz?

İshal, antibiyotik tedavisi gören çocukların %80'ine kadarını etkileyebilmektedir.

Penisilinin 1928 yılında keşfedilmesinden bu yana antibiyotikler bakteriyel enfeksiyonlarla mücadelede ana silah olmuş ve aşılara paralel olarak ortalama yaşam süresini neredeyse 20 yıl artırmıştır.²

Ancak antibiyotikler enfeksiyonlarımızdan sorumlu patojen bakterileri ortadan kaldırsa da, mikrobiyotamızdaki bazı faydalı bakterileri de yok ederek bu karmaşık ekosistemde dengesizliğe neden olabilir, buna disbiyoz (sidenote: Disbiyozis Genelde çevresel ve bireye özel faktörlerden oluşan bir kombinasyonun yol açtığı mikrobiyotanın bileşimi ve fonksiyonunda bir değişiklik olarak tanımlanır. Disbiyozis homojen bir durum değildir aksine kişilerin sağlık durumlarına göre değişkenlik gösterir. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) denir.³

Bu disbiyozun, antibiyotikle ilişkili ishale yol açabilen bağırsak geçiş değişiklikleri gibi sağlığımız açısından sonuçları olabilir:⁴ Üstelik bu, kısa vadede antibiyotiklerin en yaygın yan etkisidir.

Genellikle hafiftir ve 1-5 gün sonra kendiliğinden geçer. Antibiyotik kullanan hastaların %35'ini etkileyebilir4-6 ancak çocuklarda bu oran %80'e ulaşabilir.⁵

Antibiyotikler daha uzun vadeli etkiler yaratabilir

Antibiyotikle ilişkili ishal tek yan etki değildir, yaşamın çok erken dönemlerinde ortaya çıktığında disbiyozun daha uzun vadeli etkilerden sorumlu olduğu düşünülmektedir. Mikrobiyotanın ve bağışıklık sisteminin gelişimi ve olgunlaşması için kritik bir zaman aralığı olan perinatal dönemde,7 antibiyotik kullanımına bağlı olarak bağırsak mikrobiyotasının bozulmasının birçok kronik hastalık (obezite, diyabet, astım, kronik inflamatuar bağırsak hastalığı) riskini artırdığından şüphelenilmektedir.⁸

Buna ek olarak, antibiyotik tedavilerine yetersiz uyum (aşırı veya uygunsuz kullanım) antibiyotik direncinden sorumludur,⁹ yani antibiyotik tedavisi artık bakteriyel enfeksiyona karşı etkili değildir. Bu durum hastanede daha uzun süre kalmaya, hatta bazen ölümlere ve artan sağlık bakım maliyetlerine yol açmaktadır.