Defensinlerin doğal bağışıklıkta önemli bir rolü vardır. İnsanlarda on defensin tanımlanmıştır: αasıl olarak Paneth hücreler tarafından salgılanan altı defensin, nötrofiller ve bazı bağırsak makrofaj popülasyonları ve bazı epitel hücreler tarafından salgılanan dört defensin⁵.

Etki mekanizmaları

Antimikrobiyal peptitlerin etki mekanizmaları değişkendir⁸: bazıları bakteriyel membranlarda delik açar ve iyon ve besin maddeleri sızıntısına, yapı kaybına ve hatta bakteriyel lizise yol açar; diğerleri ise "bakterilere" bağlanır ve öldürmeden bunların bağırsak epitelinden geçişini sınırlar; bir başka deyişle patojen kolonizasyonunu azaltır ve bağırsak lümenindeki bakteri topluluklarının bileşimini ve yoğunluğunu değiştirir.

Crohn hastalığı ve defensinlerde azalma

CH ileumu etkilediğinde, bazı α-defensinlerin üretimi azalır ve bu da, antibakteriyel aktiviteyi azaltır ve patojenik bakterilerin nüfuz etmesine destek olur⁵. Olası açıklamalar arasında bakteriyel yüzeyin tanınmasında ve defensin üretiminin başlamasında rolü olan NOD2 gen mutasyonu ve bozulmasının insanlarda görülen birçok kanser tipinin oluşumunda rolü olduğu bozulmuş sinyal yolları yer almaktadır. Bazı araştırmacılar α-defensin içeriğindeki azalmanın enflamasyonun nedeni değil sonucu olduğuna inanmaktadır⁴. Kolonik CH'de, sadece α-defensin oranları bozulur⁵: α-defensin tip 2'nin salgılanmasında artış ve tip 1'de azalma. Bazı bilim insanları etkilenen hastalarda kromozom 8'de bulunan genin kopyasının daha az sayıda olmasının (4 yerine 3) suçlu olduğuna inanmaktadır.

KİBH hastalarında gözlemlenen bağırsak bariyerindeki değişim disbiyozisin patofizyolojisini açıklayabilir: sadece bu mekanik sınır değil onun ilk bağışıklık savunma hattı da değişecektir.

İyonların, su ve diğer besin maddelerinin emilimindeki rolünün yanı sıra bağırsak bariyeri bir duvar işlevi görür ve bağırsak lümenine bakterilerin girişine engel olur. Ancak geçirgenliği Crohn hastalığının (CH) akut aşamalarında artar ve bu durum mukus yoluyla bakterilerin yer değiştirmesi ile birlikte lokal enflamasyonu teşvik eder. ⁵.

Bağırsak bariyerinin rolü

Potansiyel nedenler: bağırsak epitelyal kaderinlerin (hücre içi tutunmada önemli bir rol oynayan glikoproteinler) sıkı bağlarında değişiklik; epitelyal rejenerasyon ile ilişkili bazı transkripsiyon faktörlerinin olaya dahil olması. Tartışılmakta olan diğer mekanizmalar arasında kalınlığı patojenik bakterileri uzakta tutan ancak KİBH hastalarında ciddi oranda azalan bağırsak mukusu yer almaktadır. Bu durum, bozulmaları fare modellerinde kolitin oluşmasını tetikleyen mukus-üreten goblet hücrelerin değişimi ile açıklanabilir. Bu ayrıca CH hastalarında, homeostazda rol oynadığı ve antimikrobiyal salgı yoluyla bağırsak mukusunun bir savunma rolü olduğu bilinen küçük bağırsak kriptlerinin en altında yer alan Paneth hücrelerini bozulması ile açıklanabilir^5,11.

Bağışıklık sisteminin ilk savunma hattı

Bilimsel literatür ayrıca doğal bağışıklığın, daha spesifik olarak dendritik hücreler, makrofajlar, doğal lenfoid hücreleri ve nötrofillerin dahil olduğu çeşitli mekanizmalardan da bahsetmektedir. Önceden anlatılan sistemi tamamlayan bu hücreler bağışıklık sisteminin ilk savunma hattı olarak çalışır. Sağlıklı gönüllülerin bağırsaklarında makrofajlar hipoaktiftir (azalmış çoğalma ve aktivite) ve anti-inflamatuar sitokinler üretebilir¹¹. Bunun aksine KİBH hastalarında doğal bağışıklık hücre popülasyonundaki denge bozukluğu çeşitli durumlar ile ilişkilendirilebilir¹¹: makrofaj aktivitesinde azalma ve eksik nötrofil göçü nedeniyle geçirgen hale gelen mukusu geçen bakteriler; belirli makrofajlar tarafından pro-inflamatuar sitokinlerin (TNF-α ve IL-6) büyük miktarlarda üretilmesinin tetiklediği enflamasyon ve adaptif bir bağışıklık yanıtı tetikleyen dendritik hücrelerin birikmesi nedeniyle inflamatuar T-hücrelerinin göçü.

KİBH hastalarında etkilenenler, sadece mikrobiyotanın bakteriyel ve viral bileşenleri değil gibi görünmektedir. Mikobiyota, yani bağırsak eko-sistemindeki tüm mantarlar da bozuluyor gibi görünmektedir.

Bozulmuş mikrobiyota

235 KİBH hastası ve 38 sağlıklı kontrol ile yapılan bir çalışma, etkilenen hastalarda bir fungal disbiyozisin bulunduğunu ortaya çıkardı: Basidiomycetes/Ascomycetes oranında bir artış, Saccharomyces cerevisiae yüzdesinde bir azalma ve Candida albicans yüzdesinde bir artış . CH hastalarında mantarların çoğalmasının bakterilerin zararına olacak şekilde oluştuğuna ve bunun da çeşitlilik kaybını tetiklediğine inanılmaktadır. Ayrıca bu iki krallık (bakteriler ve mantarlar) arasındaki etkileşimler sağlıklı gönüllülerde gözlemlenenlere kıyasla bozulmuş gibi görünmekte ve böylece KİBH'ye has krallıklar-arasındaki değişimleri gözler önüne sermektedir. Mikrobiyotanın mantar bölümüne ilişkin veriler hala çok eksik olsa da, bu ilk sonuçlar mikobiyotanın KİBH'nin patogenezinde bir rol oynadığını önermektedir. Biyo-çeşitlilik ve bileşimde değişimler ile kendini gösteren bu disbiyozis kendini bakteriyel disbiyozise eklemektedir.

Bu disbiyozisin bir nedeni olarak şehirleşme

Bu arada bazı araştırma ekipleri hızlı şehirleşme ile KİBH dahil otoimmun hastalıkların artan insidansı arasında gözlemlenen bağlantıya odaklandı⁷. Mikobiyotayı içeren bir tanesi dahil çeşitli varsayımlar öne sürüldü: bağırsaklarda Candida'nın çoğalmasını destekleyen karbonhidratlardan zengin batı tarzı beslenme; kentsel alanlarda mantar biyo-çeşitliliğini azaltabilecek hava kirliliğinin etkisi; ve kırsal alandaki havaya göre bazı sporlardan (Actinomyces, Botrytis…) daha az zengin şehir havasının kalitesi. Şehirleşme, yalnızca mikobiyotayı etkilemenin dışında ayrıca başka mikroorganizma topluluklarının (bakteriler, virüsler, parazitler...) disbiyozisi ile de ilişkili gibi görünmektedir.

KİBH'de rolü olabilecek ikinci mikrobiyota bileşeni hem ökaryot-enfekte eden virüslerden hem de en çok araştırılanlar olan bakteriyel hücreleri enfekte eden bakteriyofajlardan oluşan virüs topluluğudur (mikrobiyotanın viral bileşeni). KİBH hastalarında bu virüs topluluğu ile ilişkili bir disbiyozis gözlemlenmiştir: CH hastalarında bağırsak virüslerinde daha büyük bir değişkenliğe ilave olarak çeşitlilik kaybı. ABD'de ve İngiltere'de 2015 yılında yapılan bir çalışma da CH veya ÜK olan hastalarda enterik viromun çeşitliliğinde ve sayısında bir artış olduğunu ortaya çıkarmıştır⁷

Bakteriyel mikrobiyota üzerinde bakteriyofajların etkisi

Bakteriyofajların sayısı bakterilerden on kat fazladır ve bunlar bakteriyel bolluk ve çeşitliliğin kontrolü yoluyla mikrobiyota mekanizmasında rol oynar ve bu durum ya koruyucu ya da zararlı etkiye yol açar: CH hastalarında, Caudovirales bakteriyofajlarının genişlemesi bakteriyel çeşitlilikte bir kayıp ile ilişkilendirilir ve bakteriyel disbiyozis ile bağırsak enflamasyonunda rolü olabilir⁸.

Virom parmak izi

Virom (Virüs topluluğu) hakkında yapılan çalışmalar nadirken özellikle ökaryotik virüslere odaklananlar daha da nadirdir. Bunlardan bir tanesi sağlıklı kontrollerin bağırsak mukozasını erken dönemde KİBH tanısı konulan 8ve hiç tedavi almamış genç hastalarınki ile karşılaştırdı ve bağırsak enflamasyonunun başlamasında, hastalığa özel belirli bir parmak izi ile bazı ökaryot-enfekte eden virüslerin rolü olabileceğini ve bunların KİBH patogenezine katkıda bulunabileceğini önerdi: Kontrollere ve CH hastalarına kıyasla Hepadnaviridae ailesinden daha fazla virüs ve ÜK'li hastalarda daha fazla Polydnaviridae veTymoviridae; artan Hepeviridae (örneğin HEV'yi içeren bir virüs ailesi) bolluğu ve kontrollere kıyasla CH hastalarında daha az Virgaviridae. Bu virom parmak izleri yaşamın erken döneminde edinebilir (örneğin beslenme yoluyla) ve kişinin KİBH'ye duyarlılığını daha sonraki dönemde artırabilir⁸.

Bazı faydalı suşlarda azalma ve patojenik suşlarda artış ile kendini gösteren çift bakteriyel bir bağırsak disbiyozisi KİBH ile ilişkilendirilmektedir. Bu bileşim anormallikleri bu hastalıkların hem nedeni hem de sonucu olarak bir kısır döngüyü tetikliyor olabilir.

KİBH hastalarında bağırsak mikrobiyotasında yapısal ve fonksiyonel değişiklikler gözlemlenmiştir. Akut bir kriz yaşayan hastalarda remisyondaki hastalara göre bileşim de farklıdır ².

Faydalı bakterilerde azalma ve patojenlerde artış

İlk özellik: azalan Firmicutes/Bacteroidetes oranı. Firmicutes soyundan gelen bazı faydalı bakterilerde azalma gözlemlenir; örneğin anti-inflamatuar özellikleri olan ve azalması CH'nin bir belirteci gibi görünen bir ortakçı bakteri olan Faecalibacterium prausnitzii'nin daha düşük sayıda bulunması ; azalmış Firmicutes oranı, KİBH hastalarında yaygın şekilde gözlemlenir ; indüklenmiş koliti bulunan fare modellerinde kanıtlanmış koruyucu etkileri olan bir bakteri Bacteroides fragilis'de (Bacteroidetes) önemli bir azalma ⁵. Akut KİBH dönemi yaşayan hastalarda Clostridium coccoides, Clostridium leptum, Faecalibacterium prausnitzii ve Bifidobacterium² da daha düşük miktarlarda bulunur. İkinci özellik: potansiyel olarak zararlı mikroorganizmaların fazla olması; özellikle Gammaproteobakteriler ve Aktinobakteriler. CH'de her üç hastadan birinde mukoza, Escherichia coli'nin AIEC (Yapışkan-invazif Escherichia coli) olarak adlandırılan bir suşu tarafından işgal edilir³. Diğer enfeksiyöz ajanların aksine bu suşlar bağırsak mukus bariyerini geçebilmekte, ve bariyere yapışabilmekte ve sonrasında bağırsak epitel hücrelerini işgal etmekte ve makrofajlarda yaşayıp çoğalabilmektedir. Bu, büyük miktarlarda TNFα salgılanmasına yol açmakta ve bu da enflamasyona yol açmaktadır.

Disbiyozis: KİBH'nin nedeni mi sonucu mu?

KİBH'nin bir belirteci (markör) olarak görülen bu bakteriyel bağırsak disbiyozisinin, KİBH'nin patogenezinde bir rolü olduğundan şüphelenilmektedir.⁶ Genetik olarak ÜK'ya yatkın fareler ile yapılan bir çalışma bu hastalık ile bağırsak disbiyozisi arasında iki yönlü bir ilişki ortaya çıkarmıştır. . Dolasıyla bakteriyel disbiyozis sadece KİBH'nin başlamasına katkıda bulunmakla kalmaz ayrıca bağırsak enflamasyonunun sekonder bir sonucu da olabilir. Bu ikili fenomeni açıklamak için farklı varsayımlar önerilmiştir: Firmicutes soyundan bazı türlerin anti-inflamatuar özellikleri vardır ve bunlar, kolonositler için enerji üreten ana substratı temsil eden kısa zincirli yağ asitlerinin (KZYA) - özellikle butirat - ana üreticileridir. Ayrıca Firmicutes sayısında bir azalma, anti-inflamatuar sitokinlerin (mukozal bağışıklığın önemli regülatörleri) seviyelerini azaltarak ve/veya KZYA eksikliği aracılığıyla kolon bariyer fonksiyonunu değiştirerek lokal enflamasyonu tetikleyebilir veya yoğunluğunu artırabilir⁴.