Za terminem „bezdech senny” kryje się stan charakteryzujący się nieprawidłowo częstymi przerwami w oddychaniu podczas snu. Chociaż choroba ta występuje powszechnie u dzieci i dorosłych, nie jest pozbawiona ryzyka – zarówno krótkoterminowego (zmęczenie), jak i długoterminowego (problemy poznawcze, choroby układu krążenia itp.).

Przyczyny są liczne: powiększone migdałki u dzieci, otyłość u dorosłych itp. Wspomina się również o mikrobiocie jelitowej, jednak jej rola przyczynowo-skutkowa nie została jeszcze udowodniona. Badanie opublikowane w 2023 r. idzie jednak o krok dalej w wykazaniu jej wpływu. W jaki sposób? Wykorzystując technikę zwaną randomizacją mendlowską, która eliminuje wiele czynników zakłócających oraz uprzedzeń.

Niektóre bakterie są szkodliwe, inne korzystne

Badanie wskazało podejrzanych (bakterie zwiększające ryzyko bezdechu), ale także superbohaterów, którzy chronią nas przed nocnymi przerwami w oddychaniu: uważa się na przykład, że rodzina bakterii Ruminococcaceae wspomaga sen bez problemów z oddychaniem.

Jak wytłumaczyć taki wpływ na nasze zdrowie? Bez wątpienia chodzi o zdolność tych bakterii do wytwarzania korzystnych cząsteczek zwanych krótkołańcuchowymi kwasami tłuszczowymi (sidenote: Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe są źródłem energii (paliwa) dla komórek organizmu, współdziałają z układem odpornościowym i biorą udział w komunikacji między jelitami a mózgiem. Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25. ) , które są dobre dla naszego zdrowia, ponieważ zmniejszają stan zapalny, wzmacniają barierę jelitową i ograniczają proliferację bakterii chorobotwórczych; ale także dlatego, że bakterie te biorą udział w metabolizmie kwasów żółciowych znanych ze swojego wpływu na sen i regulację jego cykli.

Cząsteczki wytwarzane przez bakterie

W badaniu prześledzono również różne inne cząsteczki wytwarzane przez bakterie w naszym przewodzie pokarmowym, aby zidentyfikować te, które odgrywają rolę w nocnych przerwach w oddychaniu. Okazało się, że niektóre z nich, takie jak leucyna (lub inne o skomplikowanych nazwach, takie jak siarczan epiandrosteronu) w istocie zwiększają ryzyko bezdechu sennego. Jednak cząsteczki te są często znane ze swojego niekorzystnego wpływu: na przykład wysoki poziom leucyny zaobserwowano u dzieci cierpiących na bezdech senny, natomiast u pacjentów, którym przepisano maskę w celu zmniejszenia bezdechu, poziom leucyny drastycznie spadł. 

Tego zaskakującego odkrycia dokonał niedawno zespół fińskich naukowców. 

Mikroorganizmy mikrobioty jelitowej kobiet w ciąży wytwarzają składające się z materiału bakteryjnego malutkie pęcherzyki – nazywane pęcherzykami zewnątrzkomórkowymi (ang. Extracellular Vesicles, EVs); miałyby być one zdolne do przekraczania bariery łożyskowej, by dotrzeć do płynu owodniowego, w którym zanurzony jest płód. ¹ Miałyby one przyczyniać się do poprawnego rozwoju jego przyszłej odporności.

Mikrobiota płodu: koniec sporu naukowego?

Niniejsze odkrycie mogłoby położyć kres obecnym od wielu lat w środowisku naukowym ożywionym dyskusjom: czy płód posiada mikrobiotę?

Liczne badania wskazywały na obecność bakteryjnego DNA w płynie owodniowym, smółce (sidenote: Smółki Smółka to pierwszy stolec noworodka po urodzeniu. )  oraz łożysku. Jego pochodzenie owiane było jednak tajemnicą, a wielu badaczy było sceptycznych wobec hipotezy, jakoby w pobliżu płodu obecne były całe żywe bakterie. 

Dzisiaj wiemy, że to DNA może pochodzić z pęcherzyków zewnątrzkomórkowych matczynej mikrobioty. 

Znane od około dziesięciu lat pęcherzyki zewnątrzkomórkowe składają się z błony zawierającej różne cząsteczki bakteryjne: białka, lipidy, DNA, RNA itp. Są one w stanie przedostać się do krwiobiegu, mogą zostać przeniesione do komórek lub tkanek i wpływać na ich funkcjonowanie. Stanowią zatem wyjątkowy środek komunikacji między mikrobiotą a organizmem gospodarza.

Komunikacja za pośrednictwem pęcherzyków

Do tej pory nikt nie badał roli, jaką pęcherzyki zewnątrzkomórkowe pełnią w trakcie ciąży, nie mówiąc już o udowodnieniu ich obecności w środowisku płodowym.

Anne Kaisanlahti i jej współpracownicy z Uniwersytetu w Oulu w Finlandii przeprowadzili badania na 25 ciężarnych kobietach, od których pobrano próbki kału. 

Wszystkie spośród badanych kobiet urodziły następnie przez cesarskie cięcie, co umożliwiło naukowcom pobranie płynu owodniowego w optymalnie sterylnych warunkach.

Następnie naukowcy poszukiwali we wszystkich próbkach pęcherzyków zewnątrzkomórkowych.

I faktycznie stwierdzono obecność pęcherzyków, zarówno w kale, jak i w płynie owodniowym, które wykazywały szereg podobieństw wskazujących na wspólne pochodzenie. 

Uwaga, autorzy badania wysuwają hipotezę. Większość pęcherzyków rozpoznanych w płynie owodniowym to najprawdopodobniej pozostałości komórek matki lub płodu. 

Coraz liczniejsze dowody wskazują na to, że mikrobiom jelitowy wpływa na skuteczność inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych (ICI), takich jak inhibitory PD-1, w walce z rakiem. Jednak to, czy antybiotyki podawane na krótko przed immunoterapią wpływają na wyniki leczenia, zwłaszcza w przypadku zaawansowanego raka żołądka, pozostawało niejasne – aż do chwili obecnej.

Przełomowe badanie opublikowane w Cell Reports Medicine ¹ przez międzynarodowy zespół badawczy dostarcza przekonujących danych pochodzących od 329 pacjentów, które wskazują, że przyjmowanie antybiotyków w ciągu miesiąca przed rozpoczęciem blokady PD-1 wywołuje negatywne konsekwencje.

Analityka ujawnia różnicę w przeżywalności

Wieloośrodkowa analiza wykazała, że 44–46% pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka przyjmowało antybiotyki w ciągu 28 dni przed immunoterapią. W tej grupie otrzymującej wcześniej antybiotyki (pATB) odnotowano znacznie niższy odsetek odpowiedzi na leczenie (1,5% w porównaniu z 11,8%) oraz krótszy czas przeżycia w porównaniu z grupą pacjentów nieprzyjmujących wcześniej antybiotyków (non-pATB) po podaniu leków ukierunkowanych przeciwko PD-1 (sidenote: Anti-PD-1 immunoterapia na podstawie inhibitory punktów kontrolnych (checkpoints) układu odpornościowego, likwidująca spowodowane przez guz unieruchomienie systemu rozpoznawania związanego z proteiną PD-1 obecną na powierzchni limfocytów T. Przywrócona zostaje skuteczność działania układu odpornościowego przeciw komórkom guza. ) medications (pembrolizumab lub niwolumab).

Uderzające jest to, że nie obserwowano różnicy w przeżywalności w grupie pacjentów otrzymujących antybiotyki przed chemioterapią (N = 101 pacjentów, którzy otrzymali irinotekan jako chemioterapię), co wskazuje na mechanizmy specyficzne dla immunoterapii.

Zaburzenia mikrobiomu i układu odpornościowego

Aby odkryć te mechanizmy, zespół przeprowadził sekwencjonowanie genów mikrobiomu na podstawie genomowego DNA z bakterii wyekstrahowanego z próbek kału pochodzących od 24 pacjentów leczonych PD-1. W ten sposób określono ilościowo gatunki bakterii i zmiany liczebności spowodowane antybiotykami.

Dodatkowo sekwencjonowano komórki odpornościowe krwi na poziomie pojedynczej komórki, co pozwoliło na dokładne porównanie częstotliwości i właściwości podzbiorów komórek.

Naukowcy odkryli dwa główne, wzajemnie ze sobą powiązane skutki ekspozycji pATB, które mogą uniemożliwić skuteczne działanie inhibitora PD-1:

• Zmniejszona ogólna różnorodność bakterii jelitowych, w tym mniej „dobrych bakterii”, takich jak Lactobacillus gasseri.
• Wzrost liczby „wyczerpanych” limfocytów T CD8+, przeładowanych PD-1 i innymi hamującymi immunologicznymi punktami kontrolnymi, zamiast bardziej odpornych, efektorowych limfocytów T.

Dalsze analizy obliczeniowe wykazały, że mikrobiom i metryczne wskaźniki odpornościowe były statystycznie powiązane z wynikami pacjentów: na przykład wyższa liczebność bakterii Lactobacillus gasseri była powiązana z dłuższym przeżyciem wolnym od progresji choroby i przeżyciem całkowitym. I odwrotnie – nieproporcjonalne zwiększenie liczby krążących „wyczerpanych” komórek T CD8+ wiązało się z gorszym rokowaniem.

Środowisko – dieta, higiena, miejsce zamieszkania, tryb życia, zanieczyszczenia, leki ipt. – kształtuje ewolucję i skład mikrobioty jelitowej. Ale geny też!

Zaburzenia mikrobioty są związane z niektórymi chorobami, takimi jak otyłość czy alergia. Tryb życia przyczynia się do zaburzeń mikrobioty wpływających na powstawanie chorób, dlatego badacze chcieli poznać wpływ urbanizacji na mikrobiotę jelitową, oddzielając go od czynników genetycznych.

Fulanie z Senegalu jako model badawczy

Badacze zrekrutowali 60 młodych Senegalek z plemienia Fulan wraz z ich noworodkami urodzonymi w większości siłami natury. Wszystkie kobiety należały do tego samego plemienia, były zatem jednolite pod względem genetycznym. Mieszkały natomiast w zdecydowanie różnych środowiskach: 

• połowa żyła w „tradycyjnym” (wiejskim) środowisku, gdzie miały niewielki dostęp do udogodnień (elektryczność, ośrodki zdrowia, bieżąca woda itp.) lub wcale go nie miały, a ich dieta była mało urozmaicona;
• druga połowa mieszkała w Dakarze (miasto) z dostępem do elektryczności, bieżącej wody, opieki zdrowotnej i dużo bardziej urozmaiconej diety.

„Miejskie” matki miały wskaźnik masy ciała  (BMI) (sidenote: BMI Wskaźnik masy ciała ocenia tuszę jednostki na podstawie oceny masy tłuszczowej ciała obliczanej jako stosunek między wagą (kg) a kwadratem wzrostu (m2). https://www.nhlbi.nih.gov/health/educational/lose_wt/BMI/bmicalc.htm https://www.euro.who.int/en/health-topics/disease-prevention/nutrition/a-healthy-lifestyle/body-mass-index-bmi ) wyższy niż matki „wiejskie”.

Naukowcy pobrali stolec matek i dzieci dwa razy: w pierwszych sześciu miesiącach życia niemowląt (T1) i po upływie roku (T2).

Lepsze warunki życia, ale skutki niekorzystne dla mikrobioty jelitowej

Badacze stwierdzili u niemowląt miejskich „opóźnienie dojrzewania” mikrobioty jelitowej charakteryzujące się mniejszym zróżnicowaniem mikroorganizmów. Deficytu tego nie zaobserwowano u niemowląt wiejskich. Może to wskazywać, że warunki sanitarne panujące w środowisku miejskim, zanieczyszczenie lub dieta wpływają na ewolucję mikrobioty niemowląt miejskich.

Natomiast pod względem składu mikrobioty różnice między niemowlętami miejskimi i wiejskimi były mniejsze niż między kobietami z miast i wsi. Według autorów badania wynika to z faktu, że niemowlęta mają krótszą niż ich matki historię ekspozycji na niektóre czynniki urbanizacji, takie jak dieta, ponieważ zróżnicowanie sposobu odżywiania zazwyczaj następuje dopiero w szóstym miesiącu życia. 

Również zdaniem autorów ekspozycja matek miejskich na większą liczbę czynników – urbanizację, a także częstsze występowanie chorób pasożytniczych i nadwagi – niż w przypadku matek wiejskich też może być źródłem tych różnic.

Choć nie jest to do końca oczywiste, jama ustna jest czymś więcej niż tylko maszyną do żucia. Zapewnia pożywienie i kryjówkę dla wielu mikroorganizmów – „mikrobioty jamy ustnej” – które odgrywają znacząca rolę w ochronie naszego zdrowia.

Bakterie mikrobioty jamy ustnej nie przepadają za papierosami

Badanie przeprowadzone w 2016 roku w grupie Amerykanów dowiodło, że osoby palące wykazują znacznie zmienioną mikrobiotę jamy ustnej ¹, co nie pozostaje bez wpływu na ich zdrowie. Kilka badań wykazało, że dysbiosa (sidenote: Dysbioza Dysbioza nie jest zjawiskiem jednorodnym; przybiera różne formy zależne od stanu zdrowia danej osoby. Zazwyczaj definiuje się ją jako zaburzenie składu i funkcjonowania mikrobioty spowodowane przez zestaw czynników środowiskowych i osobniczych zakłócających ekosystem mikroorganizmów. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. )  mikrobioty jamy ustnej znacznie zwiększa ryzyko wystąpienia problemów sercowo-naczyniowych i chorób przyzębia (stanów zapalnych i recesji dziąseł).

Czy Europejczycy zmagają się z tymi samymi problemami w zakresie zdrowia publicznego? Zespół naukowców postanowił przyjrzeć się tej sprawie i po raz pierwszy ustalić, czy zaprzestanie palenia może pomóc w poprawie sytuacji. ²

Naukowcy dokonali analizy mikrobiotę ślinowej 1601 Włochów w wieku ok. 45 lat, z których 45% było palaczami lub byłymi palaczami. W szczególności naukowcy starali się ustalić, czy palenie ma wpływ na aktywność bakterii, które przekształcają azotany w diecie w azotyny, związki korzystne dla naczyń krwionośnych.

Odzyskanie równowagi po zaprzestaniu palenia

Na co wskazują wyniki? Po pierwsze zauważono, że mikrobiota jamy ustnej włoskich palaczy uległa znacznie większym zmianom niż osób niepalących. Dobra wiadomość! U byłych palaczy wraz z upływem czasu od rzucenia nałogu mikrobiota jamy ustnej upodobnia się do mikrobioty osób niepalących.

U osób, które rzuciły palenie co najmniej 5 lat wcześniej, populacje bakterii w jamie ustnej wyglądały niemal identycznie jak w przypadku osób niepalących. Dlatego też mikrobiota jamy ustnej jest dość odporna na działanie tytoniu.

Ponadto osoby palące wykazują mniejszą liczbę bakterii zdolnych do przekształcania azotanów w azotyny. Dlaczego ta informacja ma znaczenie? Azotyny odgrywają kluczową rolę w produkcji tlenku azotu (NO).

Znaczenie dla ryzyka sercowo-naczyniowego

Spadek poziomu NO zwiększa przepływ krwi do dziąseł, co prowadzi do stanów zapalnych i recesji dziąseł. Wiemy również, że niedobór NO stanowi czynnik ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych. Mikrobiota jamy ustnej może zatem przyczyniać się do zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego obserwowanego u palaczy.

Możliwe, że od mikrobioty jelitowej do zdrowego szkieletu jest tylko krok, jeżeli wierzyć wcześniejszym pracom: ¹ niektóre mikroorganizmy jelitowe zwiększają ilość wytwarzanych limfocytów T, które pobudzają wytwarzanie mediatorów odporności i zapalnych cytokin, co sprzyja osteoklastogenezie i utracie masy kostnej u myszy. Inne badania wskazują na istnienie wiążących je mechanizmów obejmujących wytwarzanie przez mikroorganizmy krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA) oraz metabolizm składników pożywienia uczestniczących w metabolizmie tkanki kostnej (witamin K i D oraz złożonych wielocukrów). Utworzono nawet specjalny termin: „osteomikrobiologia”. Niemniej badania kliniczne były rzadkie, dopóki amerykański zespół nie opublikował własnego.

Dwie różne kohorty, ten sam podejrzany

Prace te objęły dwie kohorty z dwóch badań obserwacyjnych: 831 mężczyzn w podeszłym wieku (średnia wieku 84,2 roku) z badania MrOS ² dotyczącego osteoporozy u mężczyzn oraz 1227 młodszych mężczyzn i kobiet (średnia wieku 55,2 roku) z badania Framingham Heart Study (FHS). ³ W wyniku analizy danych w badaniu FHS zidentyfikowano 37 rodzajów bakterii (zwłaszcza ujemnie skorelowane z gęstością kości DTU089, Marvinbryantia, Blautia i Akkermansia oraz pozytywnie z nią skorelowane Turicibacter i Victivallis), a w badaniu MrOS – 4 rodzaje bakterii (korelacja ujemna z Methanobrevibacter i DTU089, a dodatnia z Lachnospiraceae NK4A136) prawdopodobnie uczestniczących w tych procesach.

Zatem mimo różnic pomiędzy tymi dwiema kohortami pod względem wielkości, płci i wieku, w obu z nich ta sama bakteria była skorelowana z mniejszą gęstością kości: DTU089. Występuje ona obficiej u osób mniej aktywnych fizycznie i spożywających bardzo ograniczone ilości białka, które to czynniki wpływają niekorzystnie na stan zdrowia kości.

Metaanaliza

Badacze wykorzystali obie kohorty do przeprowadzenia metaanalizy. Dała ona następujące wyniki: większa obfitość rodzajów Akkermansia i DTU089 była skorelowana z mniejszą gęstością kości promieniowej i piszczeli, natomiast większa obfitość Lachnospiraceae NK4A136 i Faecalibacterium szła w parze z większą gęstością kości. 

Badacze zidentyfikowali też osiem szlaków metabolicznych skorelowanych z pomiarami gęstości kości. Najważniejszy z nich obejmuje szlak biosyntezy histydyny, puryny i pirymidyny. Wcześniejsze badania na myszach wykazały już zaburzenie metabolizmu puryny w osteoporozie.

Są to dopiero wstępne wyniki wymagające dodatkowych badań, aby lepiej poznać mechanizmy modyfikacji integralności szkieletu przez niektóre bakterie, ale potwierdzają one wyniki wstępnych badań przedklinicznych. A przede wszystkim dają większą nadzieję na to, że kiedyś będzie można modulować mikrobiotę jelitową, aby lepiej chronić kości pacjentów.

Chorobę Alzheimera uznaje się za schorzenie uwarunkowane wieloma czynnikami: wpływ na nią mają genetyka, styl życia i środowisko. Jednak badanie opublikowane w czasopiśmie Brain ¹ w październiku 2023 r. wskazuje, że mikrobiota jelitowa również może odgrywać pewną rolę. Co nie mniej ważne, samo wszczepienie mikrobioty jelitowej pacjentów z chorobą Alzheimera młodym szczurom wystarczy, aby wywołać zmiany w pamięci przestrzennej zwierząt, co stanowi typowy objaw choroby.

Mikrobiota jelitowa w stanie nierównowagi

Już wcześniej wiadomo było, że pacjenci cierpiący na chorobę Alzheimera wykazują zmiany w mikrobiocie jelitowej. Autorzy badania po raz kolejny potwierdzają słuszność tej obserwacji, wskazując na przykład na zmniejszenie liczby występowania bakterii Coprococcus u pacjentów, co jest związane ze zdrowym starzeniem się.

Co istotniejsze, autorzy wykazali, że zmiany te są powiązane ze stanem klinicznym pacjentów, a dokładniej z ich wynikami uzyskanymi w teście oceniającym zdolności poznawcze i pamięciowe zwanym MMSE: im więcej pewnych bakterii uznanych za korzystne dla zdrowia, tym wyższy wynik MMSE; i odwrotnie – obfitość szkodliwych bakterii (na przykład Desulfovibrio) idzie w parze z pogorszeniem wyniku MMSE. Bakterie jelitowe wpływają zatem na zdolności poznawcze pacjentów.

Przeniesienie flory jelitowej… i choroby

Jak jednak należy rozumieć ten związek między jelitami a mózgiem? Czy mikrobiota jelitowa przyczynia się do rozwoju choroby Alzheimera, czy też sama jest jej ofiarą?

Aby odpowiedzieć na to pytanie, zespół pobrał kał od zdrowych dawców i pacjentów z chorobą Alzheimera i przeszczepił go młodym dorosłym szczurom. Rezultat: u szczurów karmionych florą „Alzheimera” wzrosła liczebność szkodliwych bakterii Desulfovibrio, układ trawienny uległ modyfikacji (wilgotniejsze stolce, skrócenie okrężnicy itp.), a przede wszystkim szczury osiągały gorsze wyniki w czynnościach wymagających długoterminowej pamięci przestrzennej. Innymi słowy, są to objawy porównywalne do występujących u ludzi cierpiących na tę chorobę.

Dalsze eksperymenty wykazały, że przeprowadzony przeszczep zmienił proces, który umożliwia szczurom wytwarzanie nowych neuronów. W jaki sposób to, co dzieje się w przewodzie pokarmowym, może „trafić do mózgu”? Jest to możliwe za pośrednictwem krwiobiegu: niezrównoważona mikrobiota jelitowa wytwarza małe cząsteczki zdolne do przekraczania bariery mózgowej i osłabiania procesów regeneracji neuronów.

Istnieje przypuszczenie, że mikrobiota jelitowa ma wpływ na rozwój choroby Alzheimera. Świadczą o tym swoiste zmiany we florze jelitowej u pacjentów i w modelach mysich. Jednak czy te zmiany w mikrobiocie jelitowej są przyczyną, a może objawem choroby? Badania naukowe opublikowane w czasopiśmie Brain ¹ zawierają szereg odpowiedzi.

Zaburzenia poznawcze a sygnatura mikrobiologiczna 

W porównaniu z 69 zdrowymi osobami 64 pacjentów dotkniętych chorobą Alzheimera uczestniczących w badaniu wykazało zwiększony ogólnoustrojowy stan zapalny. Ich mikrobiota charakteryzowała się większą liczebnością bakterii Bacteroidetes (które obejmują wiele gatunków o działaniu prozapalnym) i mniejszą liczebnością bakterii z gatunków Firmicutes i Verruocomicrobiota (uznawanych za dobroczynne). Obecność bakterii Clostridium sensu stricto 1 i Coprococcus, które wytwarzają krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, okazała się ograniczona, podczas gdy liczebność patobionta Desulfovibrio była znaczna.

Udowodniono, że opisane zmiany w mikrobiocie jelitowej wiążą się ze stanem klinicznym pacjentów cierpiących na chorobę Alzheimera, a w szczególności z wynikami oceny funkcji poznawczych i pamięci w skali MMSE (Mini-Mental State Examination): spadek liczby bakterii Coprococcus oznacza niższy wynik w skali MMSE; im większa liczebność bakterii Desulfovibrio i Dialister, tym gorszy wynik w skali MMSE. Rezultaty badań wskazują na mikrobiologiczną sygnaturę upośledzonej sprawności poznawczej występującej przy chorobie Alzheimera.

Zabieg FMT ma wpływ na czynność jelita grubego…

Jedyne, co pozostało, to zrozumieć wpływ ludzkiej mikrobioty jelitowej na chorobę Alzheimera. W tym celu zespół naukowców dokonał przeszczepu próbek kału od pacjentów z chorobą Alzheimera i osób zdrowych młodym dorosłym szczurom z mikrobiotą zubożoną przez 7-dniową antybiotykoterapię. Podczas gdy różnorodność taksonów utrzymała się u szczurów, które otrzymały zdrową florę, zabieg FMT mikrobioty pacjenta dotkniętego chorobą Alzheimera wywołał bardziej znaczącą zmianę taksonów ze szczególnym wzrostem Desulfovibrio. Czynność okrężnicy szczurów przyjmujących mikrobiotę pacjenta z chorobą Alzheimera również uległa zmianie (wilgotniejsze stolce, skrócenie okrężnicy, hiperplazja krypt okrężnicy proksymalnej itp.).

…i przekazuje zaburzenia pamięci

Przede wszystkim jednak szczury otrzymujące mikrobiotę pacjenta cierpiącego na chorobę Alzheimera radziły sobie gorzej z wykonywaniem niektórych zadań – w szczególności tych, które wymagały długotrwałej pamięci przestrzennej i były zależne pod względem fizjologicznym od neurogenezy. Jest to proces, w ramach którego przez całe życie neuronalne komórki macierzyste w hipokampie generują nowe neurony. Ponadto autorzy badania wykazali, że zabieg FMT z mikrobioty pacjenta zmagającego się z chorobą Alzheimera wpływa na neurogenezę, a w szczególności na przeżywalność i kształtowanie się dendrytów neuronów. Jak to się dzieje? Przypuszczalnie za pośrednictwem drogi naczyniowej. Autorzy wskazują na niektóre metabolity bakteryjne zdolne do przekraczania bariery krew-mózg. Autorzy wykazali również, że kąpiel in vitro embrionalnych komórek progenitorowych hipokampa w surowicy pacjenta wpływa na proliferację neuronów, różnicowanie i morfologię dendrytów. 

Przedstawione wyniki, które wymagają potwierdzenia innymi badaniami (mechanistycznymi, interwencyjnymi, metabolomicznymi itp.), pokazują, że choroba Alzheimera nie ogranicza się wyłącznie do mózgu. Wyniki te mogłyby stanowić inspirację do opracowania nowych metod mających na celu opóźnienie wystąpienia lub spowolnienie postępu demencji, a nawet zastosowanie ich w przypadku innych zaburzeń neurodegeneracyjnych i poznawczych.

Polecane przez naszą społeczność

Odpowiedź odpornościowa na szczepionkę przeciw COVID-19 zależy od wielu czynników, między innymi od składu mikrobioty jelitowej. I odwrotnie – szczepienie może zmieniać mikrobiotę jelitową. Aby lepiej poznać tę dwukierunkową interakcję, w Hongkongu przeprowadzono podłużne badanie prospektywne. Polegało ono na pobraniu próbek krwi i stolca (przy włączeniu do badania oraz po 1 i po 6 miesiącach od szczepienia) pacjentów zaszczepionych BNT162b2 (sidenote: BNT162b2 szczepionka laboratorium BioNTech-Pfizer przeciw COVID-19 zawierająca RNA wprowadzone do nanocząsteczek lipidów, w UE sprzedawana pod nazwą Comirnaty ) (liczba = 121 pacjentów, średnia wieku = 42 lata) albo CoronaVac (sidenote: CoronaVac szczepionka firmy Sinova przeciw COVID-19 zawierająca zdezaktywowanego wirusa w całości z adiuwantem (wodorotlenkiem glinu). Dopuszczona w wielu krajach Azji i Ameryki Południowej. W Europie jest dopuszczona w Bośni, Ukrainie i Turcji. Źródło: www.mesvaccins.net/ ) (40 pacjentów, średnia wieku = 55 lat), którzy w trakcie badania nie zostali zarażeni COVID-em.

Wpływ mikrobioty na odpowiedź na szczepionkę

Immunogeniczność BNT162b2 (szczepionki mRNA) okazała się silniejsza i trwalsza niż w przypadku CoronaVac – po 6 miesiącach u pacjentów występowało więcej przeciwciał.

U pacjentów zaszczepionych BNT162b2 większa obfitość Bifidobacterium adolescentis, B. bifidum i Roseburia faecis w chwili zaszczepienia szła w parze z lepszą odpowiedzią na szczepienie. Obfitość trzech gatunków bakterii (B. adolescentis, Lachnospira pectinoschiza i Lactococcus lactis) w chwili włączenia do badania pozwalała wręcz przewidzieć odpowiedź na szczepienie po 6 miesiącach. Z odpowiedzią – pozytywną lub negatywną – na szczepionkę miało związek 28 metabolitów, w tym kwas nikotynowy (witamina B) i γ-aminomasłowy (GABA).

W przypadku osób zaszczepionych CoronaVac (dezaktywowanym wirusem) większa liczba przeciwciał po 6 miesiącach szła w parze z większą liczebnością bakterii wytwarzających krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, takich jak Phocaeicola dorei, Blautia massiliensis i Dorea formicierans oraz mniejszą obfitością Faecalibacterium prausnitzii w chwili włączenia do badania. Obfitość trzech gatunków bakterii (Clostridium fessum, Actinomyces sp. ICM47 i Enterrotcloster citroniae) w chwili włączenia do badania przepowiadała obecność przeciwciał po 6 miesiącach. Negatywnie skorelowane z przeciwciałami po 6 miesiącach okazały się 42 metabolity, w tym L-tryptofan. Każda technologia produkcji szczepionki ma zatem związek z określoną odpowiedzią immunologiczną zależną od początkowego składu mikrobioty.

Wpływ szczepionki na mikrobiotę

I odwrotnie – szczepionka, niezależnie od typu, modyfikowała mikrobiotę jelitową: zmniejszała się jej różnorodność, rosła liczba Bacteroidota i Pseudomonadota, a zmniejszała się obfitość Bacillota i Actinomycetota. Następowała redukcja szlaków biosyntezy histydyny i wzrost liczby szlaków rozkładu metioniny i argininy. Zmiany składu mikrobioty jelitowej związane ze szczepieniem CoronaVac bardziej przypominały te, które powoduje infekcja SARS-CoV-2. Różnicę tę może tłumaczyć technologia produkcji tej szczepionki (zdezaktywowany wirus w całości).

Ponadto w grupie BNT162b2 mikrobiota szybciej odzyskiwała różnorodność, ale więcej (58%) gatunków zmodyfikowanych przez szczepienie po 6 miesiącach od szczepienia nie powróciło po początkowego poziomu w porównaniu z CoronaVac (21,6%).

Powiedz mi, jak wygląda Twoja mikrobiota, a ja Ci powiem, jak szczepionka przeciw COVID będzie cię chronić. 

Tak można podsumować wyniki badania opublikowanego we wrześniu ubiegłego roku w czasopiśmie Signal Transduction and Targeted Therapy ¹.

Badaczom udało się wykazać, że obecność niektórych bakterii i cząsteczek w jelicie przed wszczepieniem pierwszej dawki może wzmocnić odporność nadawaną przez szczepionkę, wydłużając w ten sposób okres jej działania. 

Otwiera się zatem obiecująca ścieżka rozwijania nowych adiuwantów.

• 161 uczestników
• 2 szczepionki przeciw COVID-19
• 6 miesięcy obserwacji

Wynik ten osiągnięto dzięki udziałowi 161 ochotników przez 6 miesięcy. 

121 z nich otrzymało 2 dawki Comirnaty – szczepionki Pfizer BioNTech (z mRNA), a 40 z nich – CoronaVac chińskiej firmy Sinovac Biotech (ze zdezaktywowanym wirusem). W trakcie badania żaden ochotnik nie był zakażony COVID-em. Tuż przed szczepieniem, a następnie po upływie miesiąca i 6 miesięcy od szczepienia naukowcy pobrali od uczestników:

• próbki krwi w celu pomiaru stężenia przeciwciał, 
• próbki stolca w celu identyfikacji bakterii zawartych w ich mikrobiocie jelitowej oraz dawkowania substancji wytwarzanych przez pacjenta i jego bakterie (witamina B3, GABA, kwas fumarynowy i inne, składające się na słynny „metabolom”).

Obliczenia badaczy wykazały przede wszystkim, że Comirnaty pozwala osiągnąć lepszą odporność niż CoronaVac.

Stan mikrobioty jelitowej moduluje odpowiedź odpornościową powodowaną przez szczepionkę

W grupie Comirnaty pacjenci, których mikrobiota jelitowa w chwili podania pierwszej dawki wykazywała obfitość bakterii takich jak Bacterium adolescentis, Bifidobacterium (sidenote: Bifidobakterie Bakterie w kształcie pałeczki i litery Y. Większość gatunków jest pożyteczna dla człowieka. Znajdują się w ludzkich jelitach, a także w niektórych jogurtach.  Bakterie te:
- chronią barierę jelitową, 
- uczestniczą w rozwoju układu odpornościowego i pomagają w walce ze stanami zapalnymi, 
- wspomagają trawienie i łagodzą objawy zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Sung V, D'Amico F, Cabana MD, et al. Lactobacillus reuteri to Treat Infant Colic: A Meta-analysis. Pediatrics. 2018 Jan;141(1):e20171811.  O'Callaghan A, van Sinderen D. Bifidobacteria and Their Role as Members of the Human Gut Microbiota. Front Microbiol. 2016 Jun 15;7:925. Ruiz L, Delgado S, Ruas-Madiedo P, et al. Bifidobacteria and Their Molecular Communication with the Immune System. Front Microbiol. 2017 Dec 4;8:2345. ) bifidum I Roseburia faecis, po 6 miesiącach mieli we krwi więcej przeciwciał SARS CoV-2 niż pozostali. Ten sam typ silniejszej i trwalszej odporności stwierdzono u uczestników, których metabolom był bogatszy w witaminę B3 i w GABA.

W grupie CoronaVac mała liczba Faecalibacterium prausnitzi i obfitość Phocaeicola dorei – charakterystyczne dla pacjentów zakażonych przez COVID – miała związek z lepszą odpornością po 6 miesiącach, podobnie jak wyraźniejsza w metabolomie obecność kwasu fumarynowego – składnika znanego z utrudniania replikacji wirusa.

Kolejne ustalenie: w mikrobiocie ochotników z grupy Comirnaty większa niż w grupie CoronaVac część szczepów bakteryjnych zaburzonych przez szczepionkę nie wróciła do stanu sprzed szczepienia. Na razie trudno zanalizować konsekwencje tego stanu rzeczy, ale badacze wyjaśniają, że niektóre dotknięte szczepy to te same szczepy, których zmiany stwierdzono u cierpiących na długi COVID.