Przetrwały ból pooperacyjny (sidenote: Przetrwały ból pooperacyjny Ból, który utrzymuje się po operacji w znacznej postaci przez co najmniej trzy miesiące i który nie jest związany z istniejącymi wcześniej dolegliwościami bólowymi. )  jest równie powszechny co niedoceniany: dotyka milionów pacjentów na całym świecie. Czynniki predysponujące obejmują rodzaj zabiegu chirurgicznego. Na przykład w przypadku raka piersi 80% kobiet, u których operacja obejmuje usunięcie pachowych węzłów chłonnych, cierpi na przetrwały ból pooperacyjny.

Wcześniejsze badania wykazały wpływ mikrobioty jelitowej na ból pooperacyjny. Mechanizmy pozostają jednak niejasne: dysbioza jelitowa może indukować brak równowagi w produkcji metabolitów drobnoustrojów i odgrywać rolę w rozwoju przetrwałego bólu pooperacyjnego poprzez oś jelito-mózg (sidenote: Oś jelito-mózg Dwukierunkowa sieć komunikacyjna między jelitami a mózgiem, która umożliwia jelitom i mózgowi komunikację za pośrednictwem trzech różnych ścieżek:
1. drogą neuronalną (neurony) – głównie przez nerw błędny i jelitowy układ nerwowy,
2. szlak hormonalny – poprzez wydzielanie hormonów takich jak kortyzol, adrenalina i serotonina
3. szlak układu odpornościowego – poprzez modulowanie cytokin.
  Oś jelito-mózg wpływa między innymi na nasze zachowanie, funkcje poznawcze (pamięć), emocje, nastrój, pragnienia, percepcję… i ból. ) .

Aby dowiedzieć się więcej, irlandzcy naukowcy z University of Cork ¹ przeprowadzili prospektywne badanie obserwacyjne dorosłych pacjentek poddawanych operacji raka piersi (z wyłączeniem usunięcia węzłów chłonnych pachwinowych lub operacji rekonstrukcji, które są bardzo bolesne). Ich celem było ustalenie, czy skład mikrobioty jelitowej był związany z występowaniem i zakresem przetrwałego bólu pooperacyjnego w tej kohorcie pacjentek.

Mniejsza różnorodność alfa

12 tygodni po operacji 21 pacjentek (51,2%) zgłosiło brak bólu, a 20 innych (48,8%) zgłosiło utrzymujący się ból. Wydawało się, że różnica ta była związana z różnorodnością ich mikrobioty jelitowej: niższą różnorodność alfa (sidenote: Zróżnicowanie alfa Liczba gatunków koegzystujących w danym środowisku ) (3 miary: bogactwo, indeks Shannona i indeks Simpsona) zaobserwowano u pacjentek zgłaszających silny ból 1 godzinę po operacji i 12 tygodni później, w porównaniu z tymi, które zgłaszały łagodny ból. Nie było jednak różnicy w​​​​​​​ różnorodności beta (sidenote: Zróżnicowanie beta Poziom zmienności składu gatunków obliczany poprzez porównanie liczby unikatowych taksonów w poszczególnych ekosystemach. ) .

Bakterie związane z obecnością lub brakiem bólu

Przede wszystkim zespół stwierdził wyraźne różnice w składzie mikrobioty jelitowej, od których zależało natężenie bólu, a mianowicie zwiększoną obecność:

• Bifidobacterium longum i Faecalibacterium prausnitzii u kobiet, które nie zgłaszały bólu 12 tygodni po operacji,
• Megamonas hypermegale, Bacteroides pectinophilus, Ruminococcus bromii i Roseburia hominis u kobiet z przetrwałym bólem pooperacyjnym.

Wyniki te wydają się potwierdzać wyniki poprzednich badań: zmniejszenie względnej liczebności Faecalibacterium prausnitzii u pacjentek cierpiących na fibromialgię; zmniejszenie bólu poprzez podawanie Bifidobacterium longum szczurom cierpiącym na zapalenie stawów. Jest jednak jeden wyjątek: Roseburia hominis zmniejszała nadwrażliwość trzewną u szczurów, podczas gdy w tym badaniu była związana z obecnością przetrwałego bólu pooperacyjnego.

W chirurgii mówimy o przetrwałym bólu pooperacyjnym, gdy ból pozostaje znaczący przez co najmniej 3 miesiące po operacji.

Jest to schorzenie, które dotyka milionów pacjentów na całym świecie i w odniesieniu do którego nauka wciąż jest dość bezradna, choć wiemy, że pewne czynniki predysponują do jego wystąpienia (rodzaj operacji, intensywność bólu przed operacją, nastawienie pacjenta do bólu, czynniki genetyczne).

Pojawia się jednak nowa droga, o której początkowo mogliśmy nie pomyśleć: mikrobiota jelitowa , ze słynną osią jelito-mózg (sidenote: Oś jelito-mózg Dwukierunkowa sieć komunikacyjna między jelitami a mózgiem, która umożliwia jelitom i mózgowi komunikację za pośrednictwem trzech różnych ścieżek:
1. drogą neuronalną (neurony) – głównie przez nerw błędny i jelitowy układ nerwowy,
2. szlak hormonalny – poprzez wydzielanie hormonów takich jak kortyzol, adrenalina i serotonina
3. szlak układu odpornościowego – poprzez modulowanie cytokin.
  Oś jelito-mózg wpływa między innymi na nasze zachowanie, funkcje poznawcze (pamięć), emocje, nastrój, pragnienia, percepcję… i ból. ) .

Zatem zmiana mikrobioty jelitowej przed operacją za pomocą probiotyków lub prebiotyków może zmniejszyć częstość występowania przetrwałego bólu pooperacyjnego. Przynajmniej tak sugerowało wstępne badanie, które wykazało, że niektóre bakterie w przewodzie pokarmowym są związane z bólem po operacji złamania nadgarstka. Wydaje się to potwierdzać irlandzkie badanie, ¹ tym razem przeprowadzone na kobietach operowanych z powodu raka piersi.

Bakterie jelitowe związane z obecnością lub z brakiem bólu 

Trzy miesiące po operacji połowa kobiet zgłaszała utrzymujący się ból, podczas gdy druga połowa nie odczuwała szczególnych dolegliwości. Różnica ta była związana z różnorodnością ich mikrobioty jelitowej: pacjentki zgłaszające silny ból 1 godzinę i 3 miesiące po operacji miały mniej zróżnicowaną florę jelitową w porównaniu z kobietami, które odczuwały niewielki ból. 

Przede wszystkim okazało się, że niektóre bakterie są związane z obecnością lub z brakiem przetrwałego bólu pooperacyjnego po operacji raka piersi: kobiety, które nie zgłaszały bólu 3 miesiące po operacji, miały w jelitach więcej bakterii znanych z ich korzystnego działania (Bifidobacterium longum i Faecalibacterium prausnitzii), podczas gdy kobiety doświadczające przetrwałego bólu pooperacyjnego miały więcej bakterii typu Megamonas hypermegale, Bacteroides pectinophilus, Ruminococcus bromii i Roseburia hominis.

Mikrobiota jelitowa może pewnego dnia stać się celem terapeutycznym w walce z chorobami układu krążenia. Tak sugeruje badanie przeprowadzone przez amerykańskich naukowców z Massachusetts General Hospital. ¹

Niedawno wykazali oni, że istnieje wiele powiązań między bakteriami jelitowymi a parametrami metabolicznymi układu sercowo-naczyniowego. Najsilniejsze powiązania dotyczą niektórych bakterii zdolnych do metabolizowania cholesterolu. 

Szczegółowe dane na temat związku między mikrobiotą a metabolizmem gospodarza

Przed dojściem do tego wniosku naukowcy opracowali pełny profil środowiska jelitowego ponad 1400 osób z Framingham Health Study. Przeprowadzili sekwencjonowanie metagenomiczne (analiza genomów wszystkich mikroorganizmów jelitowych) i metabolomiczne (analiza wszystkich metabolitów) kału wszystkich ochotników.

Następnie sprawdzili, czy istnieją jakiekolwiek korelacje między danymi mikrobioty a parametrami zdrowotnymi ochotników (trójglicerydy, cholesterol, białko C-reaktywne, glikemia, hemoglobina glikowana, ciśnienie krwi itp.). 

Bakterie przystosowane do rozkładania cholesterolu 

Hodując trzy izolaty in vitro, wykazali, że bakterie Oscillibacter są zdolne do wchłaniania cholesterolu i przekształcania go w cholestenon, glukozyd cholesterolu i hydroksycholesterol, czyli metabolity, które mogą być rozkładane przez inne bakterie i ostatecznie wydalane przez organizm. 

Okazało się również, że jednoczesna obecność bakterii Oscillibacter i Eubacterium coprostanoligenes (bakterii niosących gen o nazwie ismA biorący udział w metabolizmie cholesterolu) w mikrobiocie osób badanych wiązała się z wyraźniejszym obniżeniem poziomu cholesterolu we krwi. Według naukowców te dwa rodzaje bakterii mogą mieć pozytywny synergistyczny wpływ na poziom cholesterolu.

Przed nami rozległy obszar badań

Zaletą tego badania w porównaniu z poprzednimi pracami jest to, że umożliwia ono pełniejsze i bardziej szczegółowe zrozumienie szlaków metabolicznych, za pomocą których bakterie działają na organizm. 

Kładzie ono również podwaliny pod przyszłe badania ukierunkowane na sposób, w jaki zmiany w mikrobiocie przyczyniają się do rozwoju chorób sercowo-naczyniowych – w szczególności sposób, w jaki różne społeczności bakterii oddziałują ze sobą, wpływając na zdrowie. 

Ponad 80% infekcji dróg moczowych powodują uropatogenne bakterie Escherichia coli (sidenote: Uropatogenne bakterie Escherichia coli E. coli często wyposażone w dodatkowe geny (w porównaniu z komensalnymi E. coli) nasilające ich wirulencję (witki, toksyny, polisacharydy powierzchniowe itp.) ) . Te bakterie jelitowe mogą przemieszczać się z odbytnicy, skolonizować cewkę moczową i przemieścić się do pęcherza moczowego. Wcześniejsze badania wykazały zresztą podwyższoną obfitość E. coli w przewodzie pokarmowym kobiet cierpiących na infekcje dróg moczowych oraz podobieństwa między gatunkami jelitowymi a tymi, które zasiedlają drogi moczowe.

W celu oceny dysbiozy i innych potencjalnych czynników ryzyka u kobiet z historią zapalenia pęcherza moczowego badacze zakwalifikowali do badania 753 ochotniczki w wieku od 18 do 45 lat, u których w ciągu poprzednich pięciu lat zdiagnozowano infekcję dróg moczowych, a poza tym zdrowych.

Wybrać zdrowszą żywność

Praktycznie u 3/4 badanych kobiet (71%) występowała dysbioza jelitowa, która – jak się okazało – miała związek nie tylko z nawrotami (sidenote: Nawracająca infekcja dróg moczowych Nawracająca infekcja dróg moczowych oznacza wystąpienie ⩾2 epizodów objawowych w ciągu 6 miesięcy lub⩾3 epizodów objawowych w ciągu 12 miesięcy. ) infekcji dróg moczowych, ale także z występowaniem w ich mikrobiocie wielooporności na antybiotyki.

Inną szczególną cechą badanej populacji jest jej dieta, zarówno pod względem spożycia napojów (poniżej 1 litra wody dziennie, spożywanie słodzonych soków itp.), jak i potraw (nadmierna ilość produktów słonych, dieta zbyt kaloryczna, bogata w dodane cukry i tłuszcze nasycone itp.) czy suplementów diety spożywanych w celu uniknięcia infekcji dróg moczowych.

Zdaniem badaczy obserwacje te potwierdzają związek między dietą a składem mikrobioty jelitowej. Przypominają oni poprzednie badania, według których tylko 12% strukturalnej zmienności mikrobioty jelitowej można przypisać zmianom genetycznym, natomiast zmianami diety można wytłumaczyć 57%.

Mikrobiota jako nowa strategia terapeutyczna 

Standardowe leczenie infekcji dróg moczowych opiera się na stosowaniu antybiotyków, ale na dłuższą metę zaburzają one mikrobiotę jelitową (dysbioza) i sprzyjają pojawianiu się wieloopornych mikroorganizmów. Dlatego, zdaniem autorów, ważne są alternatywne, komplementarne metody terapeutyczne.

Mikrobiota pochwy nadal nie jest dobrze znana, nawet jeśli w tym roku poczyniono pewne postępy w zakresie rozpowszechniania wiedzy na jej temat

• Również w tym roku tylko co piąta kobieta twierdzi, że dokładnie wie, czym jest „mikrobiota pochwy” (22%, +2 punkty w porównaniu z 2023 r., przy czym wśród mężczyzn i kobiet w ujęciu łącznym odsetek ten wynosi 20%). Świadomość w odniesieniu do tego terminu wzrosła w porównaniu z ubiegłym rokiem, ale nadal pozostaje niska: prawie połowa kobiet nigdy o nim nie słyszała (48%, –5 punktów w porównaniu z 2023 r., przy czym wśród mężczyzn i kobiet w ujęciu łącznym odsetek ten wynosi 51%).
   
• Kobiety są bardziej zaznajomione z terminem „flora pochwy”, nawet jeśli wiedza na temat tego terminu pozostaje powierzchowna: tylko jedna kobieta na dwie dokładnie wie, co to jest (53% kobiet, 42% mężczyzn i kobiet).
   
• Dobra znajomość pewnych cech mikrobioty pochwy: prawie 7 na 10 kobiet wie, że antybiotyki mogą zmieniać mikrobiotę pochwy (69%) oraz że suchość/odwodnienie pochwy ma wpływ na jej mikrobiotę (69%).
   
• Wiedza w tym zakresie jest nadal zbyt niska, ale wzrosła od zeszłego roku: 55% kobiet wie, że od dzieciństwa do menopauzy mikrobiota pochwy zmienia się (+6 punktów w porównaniu z 2023 r.), a 44% wie, że bakteryjne zapalenie pochwy jest związane z brakiem równowagi w jej mikrobiocie (+8 punktów w porównaniu z 2023 r.).
   
• Jednak wiedza na temat wielu aspektów mikrobioty pochwy pozostaje bardzo ograniczona: tylko 1 na 2 kobiety wie, że palenie tytoniu ma wpływ na mikrobiotę pochwy (55%), a 3 na 10 kobiet wie, że mikrobiota pochwy jest zrównoważona, gdy jej różnorodność bakteryjna jest niska (30%, +2 punkty w porównaniu z 2023 r.).

W tym roku coraz więcej kobiet podejmuje działania mające na celu ochronę mikrobioty pochwy, nawet jeśli pewne złe praktyki nadal istnieją

• Zachowania mające na celu ochronę mikrobioty pochwy są zróżnicowane: gdy duża liczba kobiet nosi bawełnianą bieliznę (86%, +2 punkty w porównaniu z 2023 r.), jednak inne korzystne działania są rzadziej podejmowane. Prawie 2 na 3 kobiety unikają samodzielnego leczenia się (63%), a 3 na 5 stosuje płyn do mycia bez mydła (61%, +3 punkty w porównaniu z 2023 r.).
   
• Niektóre szkodliwe dla mikrobioty pochwy zachowania wciąż są głęboko zakorzenione: pomimo zmniejszenia ich zakresu w porównaniu z ubiegłym rokiem ponad 2 na 5 kobiet nadal przepłukuje pochwę (42%, –3 punkty w porównaniu z 2023 r.), a 53% śpi w bieliźnie (+1 punkt w porównaniu z 2023 r.).

Większa świadomość wśród pracowników opieki zdrowotnej, którą należy wzmocnić, aby sprostać wymaganiom kobiet

• W tym roku świadomość pracowników opieki zdrowotnej na temat mikrobioty pochwy wzrosła: 43% kobiet otrzymało wyjaśnienie, czym jest mikrobiota pochwy (+7 punktów w porównaniu z 2023 r.). Prawie połowa kobiet została uświadomiona, jak ważne jest zachowanie odpowiedniej mikrobioty pochwy w jak największym stopniu (+8 punktów w porównaniu z 2023 r.). Podobny odsetek kobiet twierdzi, że pracownik opieki zdrowotnej wyjaśnił im już właściwe zachowania, które należy przyjąć, aby w jak największym stopniu zachować odpowiednią mikrobiotę pochwy (48%, +7 punktów w porównaniu z 2023 r.). Chociaż postęp ten jest znaczący, dotyczy on tylko mniejszości kobiet, co pokazuje, że jest pole do poprawy w kwestii informacji zapewnianych przez pracowników opieki zdrowotnej na temat mikrobioty pochwy.
   
• Jest to tym bardziej prawdziwe, ponieważ kobiety walczą o tego rodzaju podnoszenie świadomości. 88% chciałoby być lepiej poinformowanych o znaczeniu mikrobioty pochwy i jej wpływie na zdrowie (+2 punkty w porównaniu z 2023 r.).

Wiek jako czynnik decydujący w przypadku mikrobioty pochwy: kobiety w wieku 60 lat i starsze są mniej świadome tej kwestii w przeciwieństwie do kobiet w wieku 25–34 lat i młodych matek

W tym roku kobiety w wieku 60 lat i starsze po raz kolejny pozostają najgorzej poinformowane i najmniej świadome kwestii mikrobioty pochwy, mimo że są bardziej narażone na problemy zdrowotne.

• Tylko 41% kobiet w wieku 60 lat i starszych wie, czym jest mikrobiota pochwy – w porównaniu z 52% kobiet ogółem.
   
• Brakuje im również wiedzy na temat roli i funkcji mikrobioty pochwy: mniej niż połowa kobiet w wieku 60 lat i starszych (49%) wie, że pochwa ma właściwości samooczyszczające (w porównaniu z 56% wszystkich kobiet), a tylko 39% wie, że bakteryjne zapalenie pochwy jest związane z brakiem równowagi w mikrobiocie pochwy (w porównaniu z 44% wszystkich kobiet).
   
• Pomimo tych braków kobiety w wieku 60 lat i starsze wyróżniają się przyjmowaniem pewnych zachowań mających na celu zachowanie równowagi mikrobioty pochwy. Trzy na cztery kobiety unikają samodzielnego leczenia się (76% w porównaniu z 63% wszystkich kobiet), a 67% unika przepłukiwania pochwy (w porównaniu z 58% wszystkich kobiet). Mniej kobiet używa jednak środka myjącego bez mydła (56% w porównaniu z 61% wszystkich kobiet) i śpi bez bielizny (43% w porównaniu z 47% wszystkich kobiet).
   
• Populacja jest w mniejszym stopniu uświadamiana przez pracowników opieki zdrowotnej: tylko jednej trzeciej kobiet w wieku 60 lat i starszych pracownikom opieki zdrowotnej wyjaśnił, czym jest mikrobiota pochwy (32% w porównaniu z 43% wszystkich kobiet).

Wydaje się, że kobiety w wieku 25–34 lat i matki dzieci w wieku poniżej 3 lat są lepiej poinformowane i bardziej świadome kwestii mikrobioty pochwy

• 62% kobiet w wieku 25–34 lat i 60% matek dzieci w wieku poniżej 3 lat wie, czym jest mikrobiota pochwy (w porównaniu z 52% kobiet ogółem).
   
• Lepsza znajomość mikrobioty pochwy: 69% kobiet w wieku 25–34 lat i 67% matek wie, że każda kobieta ma wyjątkową mikrobiotę pochwy (w porównaniu z 64% wszystkich kobiet). Więcej kobiet wie również, że pochwa ma zdolność samooczyszczania: wiedzę tę posiada 61% kobiet w wieku 25–34 lat i 60% matek (w porównaniu z 56% wszystkich kobiet).
   
• Więcej kobiet przyjęło pewne zachowania, które są korzystne dla mikrobioty pochwy: 2 na 3 kobiety używają płynu do mycia bez mydła (67% kobiet w wieku 25–34 lat i 71% matek dzieci poniżej 3 roku życia w porównaniu z 61% wszystkich kobiet), a 54% śpi bez bielizny (w porównaniu z 47% wszystkich kobiet).
   
• 54% kobiet w wieku 25–34 lat i 55% matek dzieci w wieku poniżej 3 lat otrzymało od pracownika opieki zdrowotnej informacje na temat mikrobioty pochwy (w porównaniu z 43% wszystkich kobiet).

Międzynarodowe Obserwatorium Mikrobioty ujawniło również uderzające różnice między krajami pod względem wiedzy, zachowań i informacji udzielanych przez pracowników opieki zdrowotnej. Wszystkie wyniki są dostępne na stronie internetowej Biocodex Microbiota Institute.

Informacje o Biocodex Microbiota Institute

Biocodex Microbiota Institute to międzynarodowy ośrodek wiedzy zajmujący się ludzką mikrobiotą. Funkcjonujący w 7 językach instytut ma na celu zwiększenie świadomości zarówno pracowników opieki zdrowotnej, jak i ogółu społeczeństwa dotyczącej istotnej roli, jaką ten organ odgrywa w przypadku naszego zdrowia. Główną misją Biocodex Microbiota Institute jest edukacja: propagowanie znaczenia mikrobioty dla zdrowia każdego człowieka.

^BMI-24.21

Na podstawie badań przeprowadzonych na myszach wykazano, że piersi zawierają mikrobiotę zdolną do modulowania kancerogenezy i zapewnienia skuteczności chemioterapii. Stąd praca opublikowana w 2024 r. przez chiński zespół ¹ zajmujący się udziałem w raku piersi bakterii Bacteroides fragilis, a dokładniej jej enterotoksycznego szczepu (ETBF), który wytwarza toksynę proteolityczną BFT-1. Wiadomo w jej przypadku, że wywołuje biegunkę i zmiany w okrężnicy, jeśli jest obecna w układzie pokarmowym.

Mikrobiota guza powodująca oporność na leczenie

Pierwsze odkrycie: w przypadku raka piersi obecność bakterii ETBF w guzach wiąże się ze słabą odpowiedzią na neoadiuwantową (sidenote: Terapia neoadiuwantowa Leczenie stosowane przed zabiegiem chirurgicznym lub radioterapią. Zasadniczo celem jest zmniejszenie rozmiaru nowotworu, co pozwala na mniej rozległą operację lub mniejsze pole radioterapii. Więcej informacji MSD Manual ) chemioterapię opartą na taksanach, jedną z głównych strategii terapeutycznych w raku piersi – szczególnie potrójnie ujemnym. Dalsze eksperymenty, tym razem na myszach, wykazują, że obecność toksyny BFT-1 i aktywacja receptora NOD1 w guzach sutka powodują słabą odpowiedź na chemioterapię. Uważa się, że toksyna BTF-1 i receptor NOD1 mogą powodować powstawanie chemiooporności w raku piersi i mogą uzasadniać profilowanie mikrobioty guza w przypadku raka piersi: te biomarkery mogłyby wskazywać na potencjalne niepowodzenie i umożliwić wcześniejsze udoskonalenie leczenia, poprawiając w ten sposób odpowiedź na chemioterapię.

Rozszyfrowanie nowego łańcucha mechanizmów

Uzupełniające prace in vitro i na modelach mysich również umożliwiają zespołowi zrozumienie podstawowych mechanizmów. Sposób, w jaki bakteria nowotworowa ETBF może pośredniczyć w powodowaniu chemiooporności raka piersi: toksyna BFT-1 wydzielana przez ETBF wiąże się z receptorem NOD1; NOD1 oddziałuje z fosfokinazą białkową GAK, która fosforyluje supresor nowotworu NUMB, aby poprawić jego lizosomalną degradację; szlak sygnałowy NOTCH1-HEY1 zostaje inaktywowany, indukując namnażanie komórek macierzystych raka piersi.

I odwrotnie: zahamowanie NOD1 i supresja bakterii ETBF znacznie zwiększają skuteczność chemioterapii poprzez tłumienie komórek macierzystych raka piersi.

Wiele innych pytań

Zgłoszono jednak sprzeczne role NOD1 w progresji nowotworu: NOD1 może – tak jak w tym badaniu – sprzyjać progresji nowotworu (rak jajnika, przełyku i okrężnicy) lub odwrotnie – indukować apoptozę komórek i hamować ich proliferację (rak brodawkowaty tarczycy, rak wątrobowokomórkowy).

Inną kwestią, którą należy wyjaśnić, jest to, że mikrobiota gruczołów sutkowych i ich guzów jest tak złożona, że jest mało prawdopodobne, aby dysbioza związana z rakiem była ograniczona do jednego gatunku. Inne taksony nowotworowe, takie jak Clostridia, Alphaproteobacteria i Actinobacteria, są również podwyższone u pacjentów, którzy nie reagują na leczenie. Konieczne są zatem dalsze badania w celu zidentyfikowania wszystkich bakterii zaangażowanych w ten proces.

Posiadanie mikrobioty z pewnością nie jest wyłącznie domeną przewodu pokarmowego lub skóry. Nasze płuca, kości, ale także piersi, również mają własną mikrobiotę, która może być znacznie mniejsza niż ta w przewodzie pokarmowym, ale mimo to jest obecna. Ma to poważne konsekwencje: mikrobiota w naszych narządach może modulować rozwój nowotworów, a także skuteczność chemioterapii.

Dlatego też zespół bada udział bakterii Bacteroides fragilis w powstawaniu raka piersi. Mówiąc dokładniej, skupiono się na konkretnym szczepie B. fragilis zdolnym do wytwarzania toksyny, która wywołuje biegunkę i zmiany w okrężnicy, gdy bakteria osiądzie w przewodzie pokarmowym.

Bakteria jelitowa, która zmniejsza skuteczność chemioterapii

Dlaczego właśnie ta bakteria? Ponieważ w przypadku raka piersi im więcej bakterii jest obecnych w guzie, tym gorsza jest odpowiedź kobiet na niektóre chemioterapie (oparte na taksanach, stosowane w szczególności w przypadku nowotworów potrójnie ujemnych (sidenote: Potrójnie ujemny rak piersi nowotwór charakteryzujący się brakiem ekspresji receptorów hormonalnych estrogenu i progesteronu, a także receptora HER2 (stąd jego nazwa). Ten typ raka jest bardzo agresywny, ponieważ szybko rozprzestrzenia się na inne narządy. Dotyka on w szczególności kobiet w wieku poniżej 40 lat oraz kobiet pochodzenia afrykańskiego lub azjatyckiego. Źródła: https://www.who.int/fr/news-room/fact-sheets/detail/breast-cancer https://cancer.ca/fr/cancer-information/cancer-types/breast/what-is-breast-cancer/cancerous-tumours/triple-negative-breast-cancer ) ). 

Aby lepiej zrozumieć mechanizmy, naukowcy przeprowadzili eksperymenty na myszach i zademonstrowali kaskadę reakcji wywołanych przez toksynę bakteryjną, która prowadzi do namnażania się komórek nowotworowych. Jednym z uczestników tej kaskady jest receptor o nazwie NOD1 – znacznie częściej obecny w guzach kobiet, których guzy nie reagują na chemioterapię.

Profilowanie mikrobioty piersi w celu udoskonalenia leczenia?

Oczywiście pozostaje wiele pytań. Na przykład, czy ta bakteria w środowisku guza jest jedyną, która wchodzi w interakcje z komórkami nowotworowymi i chemioterapią, biorąc pod uwagę, że kilka innych bakterii(Clostridia, Alphaproteobacteria i Actinobacteria) jest w większym stopniu obecnych w guzach? Dlaczego receptor NOD1 przyspiesza rozwój niektórych nowotworów (rak jajnika, przełyku i jelita grubego), ale wydaje się spowalniać inne (rak brodawkowaty tarczycy, rak wątrobowokomórkowy)?

Niedawno przeprowadzone przez dr. Arnouta Bruggemana wraz z jego zespołem ze Szpitala Uniwersyteckiego w Gandawie badanie wskazuje na obiecujące efekty stosowania przeszczepu mikrobioty kałowej (FMT) w leczeniu objawów motorycznych występujących w chorobie Parkinsona. To innowacyjne podejście podkreśla potencjał modulacji mikrobioty jelit jako strategii leczenia w przypadku tego wyniszczającego organizm zaburzenia neurologicznego.

Nowe podejście do leczenia choroby Parkinsona

Podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie fazy II GUT-PARFECT miało na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności jednorazowego przeszczepu mikrobioty kałowej (FMT) u pacjentów z postacią łagodną do umiarkowanej choroby Parkinsona. Uczestników badania w wieku 50–65 lat przydzielono losowo do grup otrzymujących przeszczep mikrobioty kałowej pochodzącej bądź z kału zdrowego dawcy, bądź z kału własnego (placebo). Głównym celem była ocena zmian w skali ruchowej MDS-UPDRS (ang. Movement Disorders Society-Unified Parkinson's Disease Rating Scale) w ciągu 12 miesięcy.

Zaskakujące wnioski

Jednym z najbardziej zaskakujących wyników badania była trwała odpowiedź w grupie placebo. Nawet 6 miesięcy po przeszczepie pacjenci, którzy otrzymali własny kał, także wykazywali znaczącą poprawę, mimo że mniej wyraźną niż pacjenci w grupie, która otrzymała przeszczep mikrobioty kałowej od zdrowego dawcy. Powyższe sugeruje, że nawet autologiczny zabieg FMT może wpływać na mikrobiotę jelit w sposób, który może oddziaływać na objawy motoryczne, co wskazuje na złożoną rolę osi jelita-mózg w chorobie Parkinsona.

Badanie wykazało również znaczną poprawę czasu pasażu w okrężnicy w grupie, która przyjęła FMT od zdrowych dawców w porównaniu z grupą placebo.  Poprawa pracy przewodu pokarmowego jest szczególnie istotna dla pacjentów z chorobą Parkinsona, u których często występują silne zaparcia. Jednak z perspektywy pacjentów różnica ta była zbyt mała, aby mogła skutkować zauważalną poprawą stanu klinicznego, a zgłaszane przez pacjentów wyniki w skali zaparć Wexnera nie były znaczne między grupami.

Po pierwsze bezpieczeństwo, następnie leczenie

Ochrona bezpieczeństwa była kluczowym aspektem tego badania. Zabieg FMT był dobrze tolerowany, zgłaszano jedynie łagodne i przejściowe objawy żołądkowo-jelitowe, jak np. dyskomfort w jamie brzusznej, które ustępowały po upływie tygodnia. Nie zaobserwowano żadnych poważnych skutków ubocznych, co potwierdza, że FMT jest zabiegiem o bezpiecznym profilu.

Wyniki badania GUT-PARFECT otwierają przed nami nowe, ekscytujące możliwości leczenia choroby Parkinsona. Jeśli badania na większą skalę potwierdzą jego wyniki, FMT może stać się cennym narzędziem w walce z chorobą Parkinsona. Przyszłość leczenia choroby Parkinsona być może leży w naszych jelitach. Wykorzystując moc mikrobioty, pacjenci mogą utorować drogę ku bardziej skutecznym i kompleksowym strategiom leczenia tej wymagającej choroby.

Samo ukłucie komara co prawda do wesela się zagoi, jednak każdego roku komary są przyczyną setek milionów przypadków poważnych, a nawet śmiertelnych chorób. Poprzez ukąszenie przenoszą one na ludzi pasożyty (malaria), a także wiele różnych wirusów: flawiwirusy (sidenote: Flavivirus Rodzina flawiwirusów obejmuje ponad 70 wirusów, kilka z nich uważa się za istotne dla zdrowia ludzkiego patogeny. Przenoszone poprzez ukąszenie zakażonego komara flawiwirusy wywołują szerokie spektrum chorób, które można zasadniczo podzielić na dwie kategorie:  
- choroby ogólnoustrojowe obejmujące krwotoki (wirusy dengi i żółtej febry), 
- powikłania neurologiczne (wirus Zachodniego Nilu, Zika) Więcej informacji https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34696709/ ) (m.in. wirus dengi czy Zika (sidenote: Zika to choroba wirusowa przenoszona głównie przez komary należące do gatunków z rodzaju Aedes, kąsających głównie za dnia. U większości osób zakażonych wirusem Zika nie występują objawy. U tych, u których wystąpią, zwykle pojawia się wysypka, gorączka, zapalenie spojówek, bóle mięśni i stawów, złe samopoczucie i bóle głowy trwające od 2 do 7 dni. Zakażenie wirusem Zika w trakcie ciąży może prowadzić do małogłowia i innych wad wrodzonych u niemowląt, a także przedwczesnego porodu oraz poronienia. Nie istnieje żadna specyficzna metoda zapobiegająca zakażeniu wirusem Zika ani lek przeciw chorobie nim wywoływanej. Więcej informacji https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/zika-virus ) ), alfawirusy (sidenote: Alphavirus rodzaj obejmujący 27 wirusów, w tym wywołujący przerażenie (i trudności z wymową) wirus Chikungunya, który po okresie inkubacji trwającym od 2 do 10 dni powoduje gorączkę i poważne uszkodzenia stawów. Alfawirusy przenoszone są przez ukąszenie zakażonego komara. Więcej informacji https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK7633/ ) (wirus Chikungunya) i in. A co, jeśli rozwiązaniem nie byłaby eliminacja komarów (środki owadobójcze) lub wystrzeganie się ich (moskitiery, repelenty), lecz zwyczajnie zapobieganie zarażeniu się komarów wirusami, a tym samym i przeniesieniu ich na ludzi? 

Chrońmy komary…

Takie rozwiązanie z pełną powagą proponuje chiński zespół naukowców. Opiera się ono na badaniach mikrobioty jelitowej komarów. Spośród 55 bakterii obecnych w przewodzie pokarmowym tych owadów ich uwagę zwróciła jedna, nazwana Rosenbergiella YN46. Dlaczego? Ponieważ spożyta przez komary całkowicie zapobiegała zarażeniu się przez nie flawiwirusami.

Jak to możliwe? Bakteria ta trwale zagnieżdża się w przewodzie pokarmowym komarów, gdzie przekształca glukozę (cukier) w kwas. W bezpośrednim wyniku tego procesu zawartość przewodu pokarmowego zyskuje wysoce kwaśny odczyn, ze szkodą dla flawiwirusów, które ulegają denaturacji. Niezdolne do zakażenia komarów wirusy nie zakażą zatem człowieka.

…by ochronić ludzkość

Badacze nie ograniczyli się jedynie do pracy laboratoryjnej. Aby znaleźć potwierdzenie swojej tezy, wykonali także badania terenowe. Podczas tych badań zaobserwowano, że w prefekturach prowincji Junnan, gdzie gorączka denga sieje istne spustoszenie, komary rzadko są nosicielami tej bakterii w swoim układzie pokarmowym; i odwrotnie, w prefekturach, w których odnotowano zaledwie kilka odosobnionych przypadków gorączki denga (sidenote: Denga to choroba wirusowa przenoszona do organizmu ludzkiego przez komary. Większość chorych ma łagodne objawy lub nie ma ich wcale i wraca do zdrowia w ciągu 1 do 2 tygodni. W rzadkich przypadkach choroba ta może mieć ciężki przebieg i prowadzić do śmierci. Jeśli pojawią się objawy, zwykle występują one po 4 do 10 dniach od zakażenia i trwają od 2 do 7 dni: wysoka gorączka (40°C), silny ból głowy, oczu, mięśni i stawów, nudności, wymioty, obrzęk węzłów chłonnych i wysypka skórna. U osób zarażonych po raz drugi występuje zwiększone ryzyko ciężkiego przebiegu dengi. Nie istnieje żaden specyficzny lek przeciw dendze. Więcej informacji https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/dengue-and-severe-dengue ) , większość, a nawet zdecydowana większość (91,7% w prefekturze Wenshan) komarów jest nosicielami tej bakterii.

Dobra wiadomość jest taka, że zaszczepienie bakterii komarom nie tylko jest łatwe w wykonaniu (wystarczy miska wody z cukrem oraz bakterią!), ale też sama bakteria utrzymywana jest w organizmie komarów przez całe życie (od stadium wodnej larwy po stadium dorosłego skrzydlatego osobnika) i przekazywana jest kolejnemu pokoleniu komarów. Zatem jednorazowe zaszczepienie ochronnej bakterii Rosenbergiella YN46 u danej populacji komarów wystarcza na cały ich cykl życia, a także kolejnych pokoleń małych komarów!

Zakażenia wywołane przez bakterie Gram-ujemne (sidenote: Bakterie Gram-ujemne grupa bakterii charakteryzująca się unikalną strukturą ściany komórkowej, która sprawia, że są one odporne na liczne antybiotyki. Są one często trudniejsze w leczeniu. ) stają się coraz bardziej powszechne i często leczone są antybiotykami o szerokim spektrum działania, które to mogą zaburzać mikrobiotę jelit i prowadzić do wtórnych zakażeń. Istnieje wielkie zapotrzebowanie na antybiotyki, które działałyby selektywnie na bakterie Gram-ujemne, oszczędzając jednocześnie bakterie komensalne oraz mikrobiotę jelit.

Owo nowe badanie ¹ miało na celu opracowanie i wynalezienie antybiotyku selektywnego wobec bakterii Gram-ujemnych, który byłby ukierunkowany na system transportu lipoprotein Lol, chroniąc w ten sposób mikrobiotę jelit oraz zapobiegając wtórnym infekcjom.

Tworzenie selektywnego antybiotyku

Proces rozwoju rozpoczął się od serii badań przesiewowych całych komórek w AstraZeneca. Zidentyfikowano związki hamujące kompleks LolCDE, kluczowy element systemu Lol. Badacze skupili się na związkach, które wydawały się obiecujące, ale musieli sprostać wyzwaniom związanym z rozpuszczalnością i odpornością. Za pomocą iteracyjnego procesu modyfikacji chemicznej zaprojektowano hybrydowy szkielet, dołączając pierwszorzędowe aminy w celu zwiększenia akumulacji związku i skuteczności kierunkowania.

Punktem kulminacyjnym tych wysiłków była identyfikacja lolamicyny (sidenote: Lolamicyna nowo opracowany antybiotyk selektywny skuteczny wobec bakterii Gram-ujemnych, który ukierunkowany jest na system transportu lipoprotein Lol, skutecznie zabijając bakterie chorobotwórcze oraz niezakłócając mikrobioty jelit. ) , związku skutecznie zakłócającego system Lol, a tym samym selektywnie niszczącego patogenne bakterie Gram-ujemne. To selektywne ukierunkowanie było możliwe dzięki znacznej rozbieżności homologii sekwencji między bakteriami patogennymi a komensalnymi bakteriami jelitowymi, co gwarantuje, że pożyteczne bakterie pozostają nienaruszone.

Osiągnięcie przełomowych wyników w modelach zakażeń

Skuteczność lolamicyny została poddana rygorystycznym badaniom przedklinicznym, a ich wyniki okazały się prawdziwie przełomowe. Lolamicyna wykazała silne działanie przeciwko zróżnicowanemu panelowi ponad 130 wielolekoopornych (sidenote: Wielolekooporny określenie stosowane wobec bakterii, które rozwinęły odporność na wiele klas antybiotyków, co sprawia, że infekcje wywołane przez takie bakterie są szczególnie trudne w leczeniu. ) klinicznych izolatów bakterii Gram-ujemnych, w tym powszechnie znanych patogenów, takich jak E. coli, Klebsiella pneumoniae czy Enterobacter cloacae.

Cechą zdecydowanie wyróżniającą lolamicynę jest jej zdolność do oszczędzania mikrobioty. W przeciwieństwie do antybiotyków o szerokim spektrum działania, które wyjaławiają mikrobiotę jelit, leczenie lolamicyną skutkowało minimalnymi zmianami w składzie tej pierwszej. Zostało to potwierdzone poprzez sekwencjonowanie pełnej długości 16S rRNA próbek kału leczonych myszy. Wykazało ono, że lolamicyna pozwoliła zachować różnorodność i bogactwo mikrobioty jelitowej. Co ciekawe, myszy leczone lolamicyną zachowały zdolność do spontanicznego usuwania kolonizacji przez Clostridioides difficile, powszechnego i poważnego powikłania przy stosowaniu antybiotyków.