„Jedno z najpoważniejszych zagrożeń dla zdrowia, bezpieczeństwa żywnościowego i rozwoju na świecie”. W tych właśnie słowach WHO ² opisuje oporność na antybiotyki. Obiecującym rozwiązaniem tego problemu mogą okazać się peptydy przeciwdrobnoustrojowe (AMP) (sidenote: Peptydy przeciwdrobnoustrojowe (AMP – ang. antimicrobial peptides) Peptydy przeciwdrobnoustrojowe to krótkie sekwencje aminokwasów powszechnie występujące w różnych organizmach, w tym u bakterii, roślin, płazów, owadów, ryb i ssaków. Są one zdolne do zakłócania wzrostu drobnoustrojów najczęściej poprzez naruszanie integralności ściany komórkowej. Więcej informacji https://www.sciencedirect.com/topics/agricultural-and-biological-sciences/antim… ) . Jest ich jednak wciąż niewiele. Niektóre przykłady to:

• bacytracyna wytwarzana przez Bacillus licheniformis do leczenia zakażeń oczu i skóry
• kolistyna wytwarzana przez Paenibacillus polymyxa var. collistinus do leczenia zapalenia płuc u pacjentów z mukowiscydozą
• polimyksyna B wytwarzana przez Paenibacillus polymyxa do leczenia zakażeń miejscowych

Stąd prace badawcze mające na celu identyfikację nowych kandydatów w oparciu o 1773 genomy ludzkiej mikrobioty skóry, jamy ustnej, układu pokarmowego i pochwy 263 zdrowych kobiet z NIH Human Microbiome Project. ³

323 potencjalnych kandydatów

Zespół zidentyfikował 323 potencjalnych kandydatów, których autorzy nazwali SEP (smORF-encoded peptides, peptydy kodowane przez smORF (sidenote: SmORF (Small open reading frames) Krótkie sekwencje kodujące małe peptydy o długości mniejszej niż 100 aminokwasów, które mogą pośredniczyć w kluczowych funkcjach fizjologicznych u ludzi i zwierząt. Więcej informacji Couso JP, Patraquim P. Classification and function of small open reading frames… ) ).

Na podstawie 3 kryteriów (potencjał przeciwdrobnoustrojowy, różnorodność reprezentowanych rodzin, łatwość syntezy) wybrano spośród nich 78 peptydów, zsyntetyzowano je, a następnie przetestowano przeciwko:

• 11 klinicznie istotnym szczepom patogenów (Acinetobacter baumannii, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium)
• 13 najliczniej reprezentowanym bakteriom komensalnym przewodu pokarmowego ( należące do 4 typów: Verrucomicrobia, Bacteroidetes, Actinobacteria, et Firmicutes)

W przeciwieństwie do AMP peptydy SEP mogą być również ukierunkowane na bakterie komensalne.

70,5% wykazuje aktywność przeciwdrobnoustrojową

W sumie 55 z 78 zsyntetyzowanych SEP (70,5%) wykazywało działanie przeciwdrobnoustrojowe in vitro przeciwko co najmniej jednej bakterii patogennej lub komensalnej:

• 33 z 78 SEP niszczyło co najmniej jeden z 11 testowanych patogenów; S. aureus był jedynym patogenem, który nie był celem żadnego z 78 zsyntetyzowanych SEP;
• 45 z 78 SEP wykazywało niewielkie działanie przeciwbakteryjne przeciwko bakteriom komensalnym.

Pięć najbardziej obiecujących SEP (silne działanie przeciwpatogenne, niska aktywność wobec bakterii komensalnych) zostało zakodowanych przez bakterie skórne i pokarmowe (sidenote: Bakterie skórne i pokarmowe Faecalibacticin-3 (Faecalibacterium prausnitzii), fusobacticin-2 (Fusobacterium nucleatum), keratinobacin-1 (Keratinibaculum paraultunense), staphylococcin-2 (Staphylococcus capitis) i prevotellin-2 (Prevotella copri) ) . Les actions des différents SEP se révélaient souvent synergiques.

W badaniach in vivo (na modelu mysim) najlepszy kandydat, prevotellin-2 (P. copri), był tak samo skuteczny jak antybiotyk referencyjny (polimyksyna B) pod względem zmniejszania obciążenia bakteryjnego, bez znaczącej toksyczności dla myszy zakażonych A. baumannii.

Błona cytoplazmatyczna w centrum uwagi

W celu określenia ich mechanizmów działania SEP o właściwościach przeciwdrobnoustrojowych przebadano pod każdym kątem. Wydaje się, że ich działanie przeciwdrobnoustrojowe jest ukierunkowane na błonę cytoplazmatyczną bakterii, którą depolaryzują (podczas gdy klasyczne AMP i kodowane peptydy na ogół działają na błonę zewnętrzną).

Rosnąca liczba złamań kości wynikających ze starzenia się ludności jest już problemem z obszaru zdrowia publicznego: jedną kobietę na dwie i jednego mężczyznę na czterech w pewnym momencie życia spotka osteoporotyczne złamanie kości. Złamania te wynikają najczęściej z trudnej do uniknięcia utraty masy kostnej. Wcześniejsze badania dowiodły istnienia związku między mikrobiotą jelitową a masą kostną u myszy i u ludzi. Nowe badanie wykazuje, że wpływa ona również na zagrożenie złamaniami związanymi z kruchością kości.

Skład mikrobioty – wskaźnik ryzyka złamania

Badacze sięgnęli po dane kohorty FINRISK, ² w ramach której przez 18 lat badano 7043 Finów. Sekwencjonowanie metagenomu bakterii jelitowych uczestników wykazało, że większe zróżnicowanie alfa (sidenote: Zróżnicowanie alfa Liczba gatunków koegzystujących w danym środowisku )  mikrobioty jelitowej idzie w parze z mniejszym ryzykiem złamania.

Ścieżka zapalna

Jeżeli chodzi o wchodzące w grę mechanizmy, może chodzić o różne szlaki metaboliczne. Proteobakterie prawdopodobnie są związane z niższym poziomem syntezy korzystnych dla zdrowia kości aminokwasów rozgałęzionych i nasilonym wytwarzaniem prozapalnych lipopolisacharydów bakteryjnych. Z kolei Tenericutes mogą mieć związek z biosyntezą przeciwzapalnych krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (sidenote: Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe są źródłem energii (paliwa) dla komórek organizmu, współdziałają z układem odpornościowym i biorą udział w komunikacji między jelitami a mózgiem. Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25. )  (SCFA), takich jak maślan. Proteobakterie i Tenericutes mogą zatem modulować stan zapalny, a wraz z nim – resorpcję kości.

Droga do nowych strategii profilaktyki złamań?

Mimo że wyniki te są obiecujące, to jednak opierają się one na analizach korelacji w populacji wprawdzie dużej, ale mało zróżnicowanej (mieszkańców Europy Północnej) i tylko na typach stanowiących większość w mikrobiocie jelitowej (co oznacza, że mógł zostać zlekceważony wpływ rzadkich typów). Konieczne są więc dodatkowe badania, aby ustalić, czy istnieje związek przyczynowo-skutkowy między mikrobiotą a ryzykiem złamania, i poznać jego mechanizmy.

Złamanie szyjki kości udowej przy niegroźnym upadku, nadgarstek złamany w wyniku lekkiego urazu, złamanie kręgu – zagrożenie złamaniami związanymi z kruchością kości (sidenote: Złamanie związane z kruchością kości Złamania związane z kruchością kości wynikają z nieznacznego urazu (wystąpienia siły mechanicznej, która w zwykłych warunkach nie spowodowałaby złamania), takiego jak upadek z pozycji stojącej lub z jeszcze mniejszej wysokości. Złamania te są najczęstszą kliniczną konsekwencją osteoporozy, choć u kobiet w okresie menopauzy mogą wystąpić nawet wówczas, gdy nie są one dotknięte tą chorobą.  ) (niespowodowanymi przez silny uraz), w znacznym stopniu wynikającymi z osteoporozy, rośnie z wiekiem: jedną kobietę na dwie i jednego mężczyznę na czterech w pewnym momencie życia spotka osteoporotyczne złamanie kości.

Wynika to z tego, że po 45. roku życia nieustannie się regenerująca kość ulega destrukcji szybciej niż się odbudowuje. Oprócz klasycznych metod zapobiegania utracie masy kostnej, takich jak właściwa dieta i aktywność fizyczna, otwiera się nowa ścieżka: mikrobiota jelitowa, podejrzewana już o wpływ na stan zdrowia kości i zagrożenie osteoporozą. Niedawne badanie wykazało, że nasza mikrobiota jelitowa pozwala przewidzieć, w jakim stopniu grozi nam gips.

Bakterie jelitowe – sprzymierzeńcy czy wrogowie naszych kości?

Zdrową mikrobiotę jelitową charakteryzuje duża różnorodność zawartych w niej bakterii. Jak wykazali naukowcy, którzy przebadali mikrobiotę ponad 7000 Finów, różnorodność ta ma znaczenie dla odporności naszych kości. Ustalili oni, że im bardziej zróżnicowana mikrobiota, tym mniejsze ryzyko złamania. 

Jak wyjaśnić ten związek? Niektóre spośród licznych bakterii zamieszkujących nasze jelita mają korzystny wpływ na stan kości, inne je osłabiają. Na przykład proteobakterie, powiązane już z wieloma przewlekłymi chorobami zapalnymi jelit i zespołem jelita drażliwego, mogą też sprzyjać bardziej uogólnionym stanom zapalnym organizmu pociągającym za sobą kruchość kości.

Z kolei rodzaj Tenericutes wytwarza krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, w tym maślan, które chronią przed stanami zapalnymi.

Czy zrównoważona mikrobiota oznacza mocne kości?

Przyszłością profilaktyki złamań związanych z kruchością kości może więc być przywracanie równowagi mikrobioty jelit. Aby zachować dobry stan swoich kości, oprócz dostarczania odpowiednich dawek wapnia i witaminy D należy zadbać o swoje „dobre” bakterie.

Jednak mimo obiecujących wyników droga do potwierdzenia związku przyczynowo-skutkowego między bakteriami a złamaniami i poznania mechanizmów oddziaływania bakterii jelitowych na ochronę lub osłabienie kości jest jeszcze długa. Do tego czasu ci z nas, którzy chcą do późnego wieku zachować mocny kościec, powinni zadbać o swoje jelita!

Wynalezienie nowych antybiotyków w celu walki z opornością na te substancje – to wyzwanie, któremu pilnie musi sprostać medycyna. Przyczynić się do tego może uczenie maszynowe (sidenote: Uczenie maszynowe: Automatyczne uczenie się, w którym sztuczna inteligencja rozwiązuje zadanie w oparciu o zebrane dane metagenomiczne i metabolomiczne, w tym przypadku identyfikację rozróżniających gatunków bakterii. Wazid M, Das AK, Chamola V, et al. Uniting cyber security and machine learning: Advantages, challenges and future research. ICT Express, 2022; 8(3), 313-321. ) . W jaki sposób? Przewidując światowy rezerwuar dostępnych na naszej planecie peptydów przeciwdrobnoustrojowych (AMP – ang. antimicrobial peptides) (sidenote: Peptydy przeciwdrobnoustrojowe (AMP – ang. antimicrobial peptides) Peptydy przeciwdrobnoustrojowe to krótkie sekwencje aminokwasów powszechnie występujące w różnych organizmach, w tym u bakterii, roślin, płazów, owadów, ryb i ssaków. Są one zdolne do zakłócania wzrostu drobnoustrojów najczęściej poprzez naruszanie integralności ściany komórkowej. Więcej informacji https://www.sciencedirect.com/topics/agricultural-and-biological-sciences/antim… ) . Owe peptydy stanowią obiecującą metodę leczenia, która została już wdrożona klinicznie w formie leków przeciwwirusowych (np.: enfuwirtyd). Są one także przedmiotem badań klinicznych z uwagi na ich właściwości immunomodulujące w leczeniu zakażeń drobnoustrojami (drożdżaki, bakterie). Ich przewaga nad antybiotykami jest znacząca: niektóre z nich mają wąskie spektrum działania, umożliwiając bardziej ukierunkowane terapie; oporność na wiele AMP rozwija się powoli i nie jest związana z opornością krzyżową z innymi powszechnie stosowanymi klasami antybiotyków.

Prawie 1 milion kandydatów

W praktyce uczenie maszynowe umożliwiło badaczom przewidzieć i skatalogować peptydy kandydatów (AMP-c) wytwarzanych przez wszystkie organizmy ziemskie, poprzez szczegółowe przeszukiwanie ogólnoświatowych publicznych baz danych (63 410 metagenomów i 87 920 genomów bakteryjnych lub archebakteryjnych). Autorzy ograniczyli się do konkretnej kategorii AMP – peptydów kodowanych przez własne geny organizmów, składających się z mniej niż 100 aminokwasów. W wyniku badań powstał katalog (zwany AMPSphere) zawierający 833 498 nieredundantnych sekwencji peptydowych. 

100 pomyślnie przetestowanych kandydatów

Aby zweryfikować przeciwdrobnoustrojowy potencjał AMP-c, naukowcy zsyntetyzowali 100 z nich i przetestowali je przeciwko opornym bakteriom chorobotwórczym i bakteriom komensalnym układu pokarmowego. W warunkach in vitro 79 z nich wykazało aktywność przeciwko patogenom lub komensalom, w tym 63 przeciwko 11 patogenom będącym zagrożeniem dla zdrowia publicznego. Cztery peptydy były skuteczne w bardzo niskich stężeniach wynoszących około 1 μmol/l (100% komórek zabitych po 24-godzinnej inkubacji w temperaturze 37°C), porównywalnych z najsilniejszymi opisanymi peptydami.

Jakie są ich mechanizmy działania? Badania nad peptydami wykazującymi działanie przeciwko Acinetobacter baumannii lub Pseudomonas aeruginosa wykazały, że znacząco przenikają one przez błonę zewnętrzną tych patogenów. 

Skuteczność głównych peptydów kandydatów AMP została również potwierdzona in vivo w mysich modelach ropni (zakażenie A. baumannii).

Regulacja apetytu to złożony, wielowymiarowy proces odgrywający główną rolę w utrzymaniu homeostazy energii. Kluczowym elementem tej regulacji, obok głodu i nasycenia, jest sytość.

• Głód jest objawem fizjologicznej potrzeby pożywienia, wywołanej zazwyczaj sygnałami z mózgu w odpowiedzi na wyczerpanie energii.
• Z kolei nasycenie to uczucie pełności odczuwane w trakcie posiłku i będące sygnałem do zakończenia jedzenia.
• Natomiast sytość to termin oznaczający długotrwałe uczucie pełności, które hamuje podjadanie między posiłkami, a tym samym wpływa na porę kolejnego spożycia pokarmu.

Poznanie mechanizmów leżących u podstaw uczucia sytości jest niezwykle istotne zarówno dla personelu medycznego, jak i osób walczących z otyłością, cukrzycą i innymi zaburzeniami metabolizmu. Coraz częściej badania wskazują na mikrobiotę jelitową jako główny regulator sygnału sytości łączący mikrobiologiczne środowisko jelit z czynnością mózgu poprzez to, co powszechnie nazywa się osią jelitowo-mózgową. Rosnąca baza dowodów sugeruje, że bakterie jelitowe i ich metabolity, zwłaszcza krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA (sidenote: Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe są źródłem energii (paliwa) dla komórek organizmu. Współdziałają one z układem odpornościowym i są zaangażowane w komunikację między jelitami a mózgiem. Źródła:
Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25. ) ), odgrywają kluczową rolę w regulacji uczucia sytości, wpływając na uwalnianie hormonów sytości i modulując apetyt. ^1,2,3

W tym artykule zapraszamy do zapoznania się z coraz większą liczbą dowodów potwierdzających rolę mikrobioty jelitowej w regulacji uczucia sytości, ze szczególnym uwzględnieniem metabolitów drobnoustrojów, ich interakcji z osią jelitowo-mózgową oraz znaczenia dla praktyki klinicznej. Przeanalizujemy, w jaki sposób interwencje dietetyczne służące modyfikacji składu mikrobioty jelitowej, np. stosowanie probiotyków, prebiotyków i diet bogatych w błonnik, mogą wpływać na uczucie sytości i oferować nowe podejścia do leczenia otyłości i powiązanych z nią zaburzeń metabolizmu.

Rozmowy jelit z mózgiem: jak mikrobiota kształtuje sygnały sytości?

Oś jelitowo-mózgowa to skomplikowana sieć przekazująca sygnały sytości między jelitami i mózgiem. Na tę interakcję duży wpływ wywiera mikrobiota jelitowa, która reguluje apetyt za pomocą hormonów, takich jak glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1), peptyd YY (PYY) i cholecystokinina (CCK). Hormony te są produkowane przez wyspecjalizowane komórki jelitowe, tzw. komórki enteroendokrynne (EEC), w odpowiedzi na przyjęcie pokarmu.

Razem hormony te oddziałują na mózg, zmniejszając ilość przyjmowanego pokarmu i przedłużając uczucie sytości, co pomaga zachować zdrową równowagę jedzenia.

Jednym z kluczowych czynników związanych z mikrobiotą jest produkcja SCFA – octanu, propionianu i maślanu – podczas fermentacji błonnika. SCFA stymulują uwalnianie GLP-1 i PYY, zwiększając uczucie sytości i pomagając kontrolować apetyt. ¹ SCFA oddziałują również na nerw błędny, który bezpośrednio łączy jelita z ośrodkami głodu w mózgu, wzmacniając sygnały sytości. ²

Rola mikrobioty nie ogranicza się wyłącznie do sygnalizacji; SCFA ograniczają również stan zapalny w podwzgórzu, zachowując integralność regulacji sytości i pomagając zapobiegać zaburzeniom metabolizmu związanym z otyłością. ² Ale w jaki sposób probiotyki i specyficzne interwencje dietetyczne, np. prebiotyki, wpływają na mikrobiotę jelitową, zwiększając uczucie sytości? 

Rola probiotyków we wzmacnianiu sygnałów sytości:

Najnowsze badania wykazały, że niektóre bakterie mogą wytwarzać białka wysyłające sygnały do mózgu, informując organizm, że jesteśmy najedzeni. Przykładem jest białko o nazwie ClpB, produkowane przez niektóre bakterie, np. Hafnia alvei. Białko to zachowuje się podobnie do alfa-MSH, hormonu regulującego apetyt. Stymuluje ono wydzielanie hormonu PYY, który zapewnia uczucie sytości i hamuje apetyt. ³

W badaniach przedklinicznych wykazano, że Hafnia alvei może pomóc w zmniejszeniu ilości spożywanego pokarmu i przyrostu masy ciała u zwierząt doświadczalnych poprzez wzmocnienie sygnałów sytości. ³ Stosowana jako probiotyczny suplement bakteria Hafnia alvei może zwiększać uczucie sytości u ludzi, wspierając zdrowe nawyki żywieniowe i przyczyniając się do długoterminowej kontroli masy ciała. ⁴ Mimo że konieczne są dalsze badania, wstępne wyniki wskazują, iż probiotyki mogą stanowić uzupełnienie interwencji dietetycznych, których celem jest kontrolowanie apetytu i redukcja masy ciała. ³

Stymulacja uczucia sytości: w jaki sposób prebiotyki i błonnik pokarmowy wpływają na mikrobiotę?

Interwencje dietetyczne, zwłaszcza obejmujące prebiotyki i błonnik pokarmowy, stanowią bezpośredni sposób oddziaływania na mikrobiotę jelitową i zwiększania uczucia sytości. Prebiotyki to niestrawne składniki żywności, które wybiórczo stymulują wzrost i aktywność pożytecznych bakterii jelitowych. Najlepszym przykładem jest tutaj inulina, błonnik promujący produkcję SCFA, zwłaszcza propionianu i maślanu, które odgrywają kluczową rolę w sygnalizowaniu sytości. ²

W badaniach na ludziach wykazano, że suplementacja estrem propionianowym inuliny (IPE) daje obiecujące wyniki. Na przykład u osób, które spożywały IPE, zaobserwowano zmniejszenie ad libitum spożycia energii, co oznacza, że naturalnie zmniejszyły one spożycie pokarmów bez podejmowania świadomego wysiłku. ² SCFA produkowane w procesie fermentacji błonnika, zwłaszcza propionian, bezpośrednio stymulują uwalnianie GLP-1 i PYY, zwiększając uczucie sytości. ¹

Ponadto skrobia oporna, inny rodzaj błonnika, który ulega fermentacji, wykazała zdolność do obniżania poposiłkowego poziomu glukozy i wpływania na hormony sytości. Jedno z badań wykazało, że suplementacja skrobią oporną przez sześć tygodni obniżyła poziom leptyny, hormonu uczestniczącego w długoterminowej równowadze energetycznej, co świadczy o poprawie regulacji apetytu. ¹

Powyższe przykłady pokazują, w jaki sposób dieta bogata w błonnik może wpływać na aktywność mikroflory jelitowej, co z kolei ma korzystny wpływ na uczucie sytości. A co z innymi metabolitami drobnoustrojów innymi niż SCFA?W jaki sposób wpływają na centralną i obwodową regulację głodu?

Poza błonnikiem: rola neuroaktywnych metabolitów w kontroli apetytu

Oprócz SCFA, bakterie jelitowe produkują kilka neuroaktywnych metabolitów, które odgrywają kluczową rolę w regulacji apetytu i sytości zarówno poprzez drogi centralne, jak i obwodowe. Wśród nich serotonina, kwas gamma-aminomasłowy (GABA) i dopamina to kluczowe neuroprzekaźniki uczestniczące w modulacji spożycia pokarmu i bilansu energetycznego. ²

GABA może być produkowany przez niektóre szczepy Lactobacillus i Bifidobacterium. GABA wpływa na podwzgórze, które odgrywa kluczową rolę w regulacji głodu, poprzez modulację obwodów nerwowych kontrolujących zachowania żywieniowe. Badania wykazały, że u myszy pozbawionych drobnoustrojów dochodzi do zmian w sygnalizacji GABA, co skutkuje zwiększonym apetytem. Obserwacja ta podkreśla kluczową rolę GABA pochodzącego z jelit w kontrolowaniu głodu. ³

Ponadto mikrobiota jelitowa wpływa również na dopaminę, która bierze udział w mechanizmach nagrody związanych z jedzeniem. Zaburzenia równowagi na szlakach dopaminowych mogą prowadzić do przejadania się, a nawet objadania się, co podkreśla potencjalną rolę mikrobioty w radzeniu sobie nie tylko z głodem, lecz także z uzależnieniem od jedzenia.¹

Dysbioza: kiedy zaburzenia równowagi jelitowej sabotują sytość

Dysbioza, czyli zaburzenie równowagi lub niewłaściwe przystosowanie mikrobioty jelitowej, okazała się czynnikiem zakłócającym poprawne sygnały sytości. U osób z otyłością i zaburzeniami metabolizmu często obserwuje się dysbiozę, która charakteryzuje się zmniejszeniem bioróżnorodnosci i nadmiernym wzrostem niektórych bakterii patogennych. ³ To zaburzenie równowagi może zaburzyć produkcję kluczowych metabolitów drobnoustrojowych, zwłaszcza SCFA, które są niezbędne do regulacji hormonów odpowiedzialnych za uczucie sytości, takich jak GLP-1 i PYY. ¹

Badania pokazują, że osoby z dysbiotycznym mikrobiomem mają często podwyższony poziom greliny, hormonu pobudzającego apetyt, co prowadzi do ciągłego uczucia głodu i trudności w utrzymaniu zdrowej równowagi energetycznej. ³ Zaburzenia te podkreślają, jak istotne jest utrzymanie zdrowej, zróżnicowanej mikrobioty nie tylko dla zdrowia przewodu pokarmowego, lecz także dla poprawnej regulacji apetytu i długoterminowej kontroli metabolizmu.

Rewolucja w sytości: wykorzystanie probiotyków, prebiotyków i diet wysokobłonnikowych w celu uzyskania korzyści terapeutycznych

Potencjał terapeutyczny probiotyków, prebiotyków i diet wysokobłonnikowych w zakresie modulacji mikrobioty jelitowej stanowi skuteczne narzędzie zwiększające uczucie sytości i kontrolowania​​​​​​​ zaburzeń metabolizmu. ⁸ Badania konsekwentnie wykazują, że błonnik pokarmowy, taki jak inulina, fruktooligosacharydy (FOS) i skrobia oporna, są krytycznymi czynnikami stymulującymi wytwarzanie SCFA – zwłaszcza maślanu, propionianu i octanu – które bezpośrednio wpływają na regulację uczucia sytości poprzez oś jelitowo-mózgową. ⁹

Dowody kreślą wizję przyszłości, w której precyzyjne odżywianie – personalizowane interwencje dietetyczne oparte na indywidualnym profilu mikrobiomu – może stać się kluczową strategią terapeutyczną. ¹⁰  Oddziałując na mikrobiotę za pomocą specyficznych probiotyków, prebiotyków i błonnika, lekarze mogą przywrócić równowagę jelitową, zwiększyć uczucie sytości i pomóc pacjentom skuteczniej kontrolować apetyt i zdrowie metaboliczne. W miarę zdobywania dalszej wiedzy na temat roli mikrobioty w odczuwaniu sytości otwierają się nowe horyzonty spersonalizowanych terapii wykraczających poza tradycyjne podejścia do leczenia​​​​​​​ otyłości i chorób metabolicznych. ¹¹

Ponad 80% zakażeń układu moczowego jest wywoływanych przez uropatogenne bakterie Escherichia coli (sidenote: UropatogennaEscherichia coli E. coli często mają dodatkowe geny (w porównaniu z komensalnymi E. coli), które zwiększają ich zjadliwość (wici, toksyny, polisacharydy powierzchniowe itp.). ) . Te bakterie jelitowe mogą migrować z odbytu, kolonizować cewkę moczową, a następnie przemieszczać się do pęcherza moczowego. Poprzednie badania wykazały, że kobiety cierpiące na infekcje dróg moczowych mają w przewodzie pokarmowym zwiększoną liczebność E. coli i podobieństwa między gatunkami jelitowymi a tymi, które kolonizują drogi moczowe. 

Aby ocenić dysbiozę i inne potencjalne czynniki ryzyka u kobiet z historią zapalenia pęcherza moczowego, naukowcy przebadali 753 ochotniczki w wieku od 18 do 45 lat, u których zdiagnozowano infekcję dróg moczowych w ciągu ostatnich pięciu lat i które poza tym cieszyły się dobrym zdrowiem. ¹

Wybór zdrowszej diety

Prawie ¾ badanych kobiet (71%) miało dysbiozę jelitową, która była związana nie tylko z nawrotami (sidenote: Nawracająca infekcja dróg moczowych Nawracająca infekcja dróg moczowych oznacza wystąpienie ⩾2 epizodów objawowych w ciągu 6 miesięcy lub⩾3 epizodów objawowych w ciągu 12 miesięcy. ) infekcji dróg moczowych, ale także z obecnością oporności na wiele antybiotyków w ich florze.

Kolejną cechą szczególną badanej populacji jest dieta: napoje (mniej niż 1 litr wody dziennie, picie słodkich soków itp.), żywność (nadreprezentacja słonych produktów, wysokokaloryczne diety bogate w cukry dodane i tłuszcze nasycone itp.) lub suplementy diety zapobiegające infekcjom dróg moczowych.

Zdaniem naukowców obserwacje te potwierdzają związek między dietą a składem mikrobioty jelitowej. W tym względzie odnoszą się do wcześniejszych badań, które wykazały, że tylko 12% zmienności strukturalnej mikrobioty jelitowej można przypisać zmianom genetycznym, podczas gdy 57% można wyjaśnić zmianą diety. 

Mikrobiota jako nowa strategia terapeutyczna

Chociaż standardowe leczenie infekcji dróg moczowych opiera się na stosowaniu antybiotyków, w dłuższej perspektywie zaburzają one mikrobiotę jelitową (dysbioza) i sprzyjają rozwojowi mikroorganizmów wieloopornych. Stąd (zdaniem autorów) znaczenie alternatywnych i uzupełniających wyborów terapeutycznych.

Naukowcy przypominają również o korzystnym wpływie probiotyków, w szczególności Lactobacillus spp, które zmniejszają przyleganie, wzrost i kolonizację bakterii uropatogennych, takich jak E. coli: L. salivarius dociera do mikrobioty układu moczowego i pochwy i chroni ją; probiotyk złożony z dwóch szczepów Lactobacilli i ekstraktu z żurawiny znacząco zmniejsza liczbę nawracających infekcji dróg moczowych u młodych kobiet przed menopauzą w porównaniu z produktem placebo. 

Mimo że podawanie pałeczek kwasu mlekowego ma dużą przewagę nad antybiotykami, nie sprzyja ono rozwojowi oporności.

Naukowcy dokonali przełomowego odkrycia: niektóre bakterie jelitowe potrafią przekształcać hormony związane ze stresem w progestageny za pomocą wodoru. To przeprowadzone przez Megan McCurry ¹ i jej zespół badanie wykazało, w jaki sposób mikroorganizmy jelitowe, a konkretnie Gordonibacter pamelaeae i Eggerthella lenta, metabolizują glikokortykoidy – hormony wytwarzane przez organizm w reakcji na stres – zmieniając je w progestageny grające kluczową rolę w ciąży i funkcjonowaniu mózgu. Te odkrycia, opublikowane w Cell, otwierają nowe drogi do zrozumienia wpływu mikrobioty jelit na zdrowie kobiet, zwłaszcza podczas ciąży.

Nieoczekiwana rola wodoru

Jednym z najbardziej zaskakujących odkryć dokonanych w tym badaniu jest rola wodoru w metabolizmie bakterii jelitowych. Okazało się, że wodór – uznawany dotychczas za produkt uboczny trawienia – jest kluczowym czynnikiem pobudzającym zdolność bakterii do przekształcania glikokortykoidów w progestageny. Badanie wykazało, że wodór wytwarzany przez bakterie jelitowe, takie jak E. coli, tworzy środowisko sprzyjające przekształcaniu sterydów. Gdy bakterie te rosną razem, produkują znacznie więcej wodoru, co ułatwia proces konwersji.

Wytwarzanie progestagenów przez bakterie: potencjalny związek z ciążą i zdrowiem psychicznym

Badanie wykazuje też, że przekształcanie hormonów stresu w progestageny przez bakterie jelitowe ma znaczenie fizjologiczne, zwłaszcza podczas ciąży. W badaniu stwierdzono, że poziom progestagenów bakteryjnych jest zdecydowanie wyższy w stolcu kobiet ciężarnych niż u tych, które nie są w ciąży. Jeden z tych progestagenów, allopregnanolon, został już zatwierdzony przez FDA jako lek na depresję poporodową, co wskazuje na potencjalny wpływ tego procesu bakteryjnego na zdrowie psychiczne matek.

This link between bacterial hormone production and pregnancy is crucial, as progestins not only regulate pregnancy but also act as neurosteroids that affect brain function. The study suggests that these bacterial transformations could influence not just pregnancy outcomes but also postpartum conditions like depression and anxiety.

Mikroorganizmy jelitowe – nowi gracze w układzie hormonalnym?

Implikacje tych odkryć nie ograniczają się do ciąży. Jeżeli bakterie jelitowe mają zdolność przekształcania hormonów stresu w bioaktywne związki wpływające na mózg i układ rozrodczy, to odkrycie to otworzy fascynujące możliwości zrozumienia wpływu stanu zdrowia jelit na regulację hormonów w całym organizmie. Odkrycie to sugeruje, że mikrobiota jelit funkcjonuje prawie jak dodatkowy organ układu hormonalnego zdolny do wywierania wpływu na równowagę hormonalną i zdrowie psychiczne.

Poznanie roli mikrobioty w regulacji hormonów może wskazać drogę do nowatorskich terapii celowanych w bakterie jelitowe. W przyszłości terapie mikroorganiczne mogą pomóc w walce z problemami zdrowotnymi związanymi z zaburzeniami równowagi hormonalnej, takimi jak zespół jajników policystycznych (PCOS), zaburzenia nastroju, a nawet problemy z płodnością.

W przypadku cesarskiego cięcia drugą stroną medalu jest to, że – inaczej niż przy porodzie siłami natury – dziecko nie ma czasu zasmakować (w podstawowym znaczeniu tego słowa) pochwowych i fekalnych bakterii swojej mamy. O ile na pierwszy rzut oka ten „posiłek” wydaje się niezbyt apetyczny, to jednak ma on ogromne znaczenie dla rozwoju dziecka i jego mikrobioty. Istnieje nawet pogląd, że to właśnie jest powód rosnącej liczby chorób autoimmunologicznych, astmy i otyłości u dzieci urodzonych przez cesarskie cięcie: pozbawione tego królewskiego przysmaku dzieci urodzone „operacyjnie” nie dostają dobrych bakterii niezbędnych do rozwoju ich układu odpornościowego i nerwowego. To duży problem, wziąwszy pod uwagę, że jedno dziecko na czworo rodzi się przez cesarskie cięcie.

Rozwiązaniem jest tata

Badacze zaczęli więc szukać rozwiązań obejmujących między innymi transfer mikrobioty pochwy matki do organizmu dziecka: po porodzie – w ciągu dwóch pierwszych minut – gazą umieszczoną wcześniej w pochwie matki dotyka się ust, twarzy i ciała noworodka. Wyniki jednak nie spełniły oczekiwań.

Na szczęście badania opublikowane w połowie 2024 r. dały nadzieję na znacznie prostsze rozwiązanie, którym są ojcowie. Bo o ile w pierwszych dniach życia dziecka matka jest pierwszym dostawcą jego mikrobioty jelitowej, o tyle ojciec (i wszyscy bliscy) też ma w tym udział. A w kolejnych miesiącach jego rola jest coraz ważniejsza.

W dniu pierwszych urodzin dziecka wkład ojca staje się nawet równy temu, który wnosi matka! Ma to wielką zaletę, ponieważ dostawa bakterii od matki zależy od metody porodu, natomiast ojciec jest ich stabilnym źródłem. Inna korzyść wynika z tego, że bakterie ojca różnią się od tych, które daje matka. Oznacza to, że dwa uzupełniające się źródła składają się na solidną mikrobiotę noworodka.

Transfer mikrobioty fekalnej i probiotyki

Prace tego zespołu nie skończyły się na tym: naukowcy zaproponowali dwa dodatkowe sposoby wsparcia mikrobioty jelitowej noworodków. Koniec z gazą nasączoną mikrobiotą pochwy matki. Wygląda na to, że transfer macierzystej flory fekalnej dużo skuteczniej pomaga noworodkowi w szybkim stworzeniu świetnie działającej mikrobioty jelitowej zdolnej do odpierania ataków patogenów.

A ponieważ natura działa, jak należy, w pierwszej kolejności wprowadzają się bakterie rozkładające cukry zawarte w mleku matki. Wszystkie te szczepy można włączyć do probiotyków opracowywanych w przyszłości, aby wspierać mikrobiotę najmłodszych niemowląt.

Wirus zika, wirus dengi, wirus Zachodniego Nilu, wirus żółtej gorączki – flawiwirusy przenoszone przez komary powodują potencjalnie śmiertelne infekcje wirusowe u ludzi. Sytuacja jest tym bardziej niepokojąca, że zmiany klimatyczne i zjawiska takie jak El Niño sprzyjają wektorowym chorobom zakaźnym (sidenote: Choroba wektorowa Choroba, w której patogen jest przenoszony na żywiciela (człowieka lub zwierzę) poprzez ukąszenie wektora, którym mogą być różne gatunki (komary, muchy, kleszcze, pchły itp.).  Choroby wektorowe stanowią około 17% wszystkich chorób zakaźnych na świecie, a WHO szacuje, że 80% światowej populacji jest zagrożone co najmniej jedną chorobą wektorową.  Więcej informacji https://www.pasteur.fr/fr/innovation/toute-actualite/actualites-innovation/comb… ) , a kampanie zwalczania komarów lub biokontroli ich populacji przynoszą na razie ograniczone efekty.

A gdyby tak wybrać inną strategię? Innymi słowy, zmodyfikować mikrobiotę w jelitach komarów, aby zapobiec infekcji ich samych, a tym samym przenoszeniu wirusa na ssaki, w tym na ludzi.

Bakteria chroniąca komary… i człowieka

W tym badaniu chińscy ² naukowcy wyizolowali 55 bakterii żyjących w układzie pokarmowym samic komarów Aedes albopictus, głównego wektora gorączki denga, u owadów schwytanych w południowej części prowincji Junnan. Wśród zidentyfikowanych bakterii znalazła się: Rosenbergiella_YN46 (nazwana tak ze względu na fakt, że odkryto ją w prowincji Junnan), której zaszczepienie w dawce 1,6 × 103 CFU zapewnia trwałą ochronę A. albopictus przed flawiwirusami (sidenote: Flavivirus Rodzina flawiwirusów obejmuje ponad 70 wirusów, kilka z nich uważa się za istotne dla zdrowia ludzkiego patogeny. Przenoszone poprzez ukąszenie zakażonego komara flawiwirusy wywołują szerokie spektrum chorób, które można zasadniczo podzielić na dwie kategorie:  
- choroby ogólnoustrojowe obejmujące krwotoki (wirusy dengi i żółtej febry), 
- powikłania neurologiczne (wirus Zachodniego Nilu, Zika) Więcej informacji https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34696709/ ) .

W jaki sposób ta bakteria jelitowa, obecna w nektarze kwiatowym, zapewnia komarom A. albopictus i Aedes aegypti odporność na infekcje wirusami dengi i zika? Poprzez wydzielanie dehydrogenazy glukozy, która zamienia glukozę w kwas glukonowy, w wyniku czego szybko zakwasza światło jelita komara (pH < 6,5 po spożyciu krwi). To kwaśne środowisko nieodwracalnie modyfikuje otoczkę białkową wirionów flawiwirusów, uniemożliwiając im przedostanie się do nabłonkowych komórek jelita komara.

Strategia skuteczna na dużą skalę?

Ale praca naukowców nie zakończyła się na tym. Zauważywszy zmienną częstość występowania gorączki denga w prowincji Junnan, chcieli sprawdzić, czy zjawisku temu towarzyszy jednoczesna nierównomierna obecność bakterii Rosenbergiella_YN46. I rzeczywiście, częstość występowania tej bakterii w mikrobiocie jelitowej owadów różniła się znacznie w zależności od prefektury: była wyższa w układach pokarmowych komarów w prefekturach Wenshan (91,7%) i Pu'er (52,9%), gdzie odnotowano tylko kilka pojedynczych przypadków gorączki denga; natomiast była niższa u komarów w prefekturach Xishuangbanna (6,7%) i Lincang (0%), gdzie gorączka denga jest endemiczna. 

Uzupełniające eksperymenty w warunkach półpolowych dają nadzieję na możliwość zastosowania biokontroli (sidenote: Biokontrola to przyjazny dla środowiska i skuteczny sposób ograniczania lub redukcji populacji szkodników i ich oddziaływania na ludzi poprzez wykorzystanie ich naturalnych wrogów. Więcej informacji https://www.sciencedirect.com/journal/biological-control ) : by zaszczepić bakterię u owadów, wystarczy woda z cukrem zawierająca bakterię, a sama bakteria utrzymuje się w organizmie przez wszystkie stadia życia i jest przekazywana (sidenote: Transmisja transstadialna Wektor (w tym przypadku komar) zachowuje w swoim ciele czynnik (w tym przypadku jest to flawiwirus) przez wszystkie etapy rozwoju (w tym przypadku od stadium larwy wodnej do dorosłego skrzydlatego osobnika). Więcej informacji Źródło ) kolejnemu pokoleniu komarów. Wprowadzenie bakterii Rosenbergiella_YN46 do środowiska wodnego larw lub import dorosłych osobników będących już nosicielami tej bakterii mogłyby zatem ograniczyć przenoszenie gorączki denga na obszarach endemicznych.

W trakcie menopauzy mikrobiota pochwy może mieć kluczowe znaczenie dla stanu zdrowia kobiecych narządów płciowych. 

W normalnych warunkach bakterie ytwarzające kwas mlekowy, zwane Lactobacillus, występujące w dużych ilościach w mikrobiocie pochwy, zakwaszają jej środowisko i przyczyniają się w ten sposób do równowagi mikrobioty. 

Jak menopauza zmienia mikrobiotę pochwy 

W czasie premenopauzy (okresu poprzedzającego ostateczny zanik menstruacji – patrz ramka) spadek poziomu estrogenu pociąga za sobą zmniejszenie zawartości glikogenu – ulubionego pożywienia bakterii Lactobacillus – w komórkach błony śluzowej. 

Znacznie słabiej odżywione bakterie stają się mniej liczne i tracą dominację w mikrobiocie, co może powodować zaburzenia równowagi mikrobioty pochwy (dysbiozę (sidenote: Dysbioza Dysbioza nie jest zjawiskiem jednorodnym; przybiera różne formy zależne od stanu zdrowia danej osoby. Zazwyczaj definiuje się ją jako zaburzenie składu i funkcjonowania mikrobioty spowodowane przez zestaw czynników środowiskowych i osobniczych zakłócających ekosystem mikroorganizmów. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) ). Spadek ilości hormonów płciowych ma również związek z niekorzystnym wzrostem różnorodności tych mikroorganizmów. 

Problem polega na tym, że – jak wykazało kilka badań – utrata dominacji Lactobacillus i większa różnorodność bakterii mają związek z zapaleniem błony śluzowej pochwy. Stan zapalny oznacza zaś większe ryzyko infekcji, zwłaszcza przenoszonych drogą płciową, a także przedrakowych nadżerek szyjki macicy.

O ile związek między zmianami mikrobioty pochwy a stanem zapalnym u kobiet w okresie poprzedzającym menopauzę został wykazany, o tyle nie przeprowadzono dotychczas żadnych badań w celu ustalenia, czy istnieje on również w okresie pomenopauzalnym (ramka). 

Czy modulacja mikrobioty pozwoli chronić zdrowie?

Aby udokumentować to zagadnienie, zespół amerykańskich badaczy wykorzystał dane 119 kobiet w okresie po menopauzie (średnia wieku wynosiła 61 lat) uczestniczących w badaniu klinicznym porównującym wpływ estrogenów na mikrobiotę pochwy w porównaniu z kremem nawilżającym. 

Zanalizowali oni populacje bakterii oraz markery stanu zapalnego (cytokiny) obecne w pobranej od ochotniczek wydzielinie pochwy, aby ustalić, czy te dwa parametry są ze sobą powiązane. ³

Okazało się, że u kobiet, których mikrobiota pochwy jest najbardziej zróżnicowana lub najuboższa w Lactobacillus, występują najwyższe stężenia cytokin. Te dwie cechy mikrobioty pochwy mają więc związek ze stanem zapalnym, podobnie jak u kobiet przed menopauzą.

Interesujące w tych wynikach jest to, że sugerują one, że być może kiedyś będzie można ograniczyć stany zapalne błony śluzowej pochwy – a zatem działać profilaktycznie i chronić w ten sposób zdrowie kobiet – poprzez modulację mikrobioty pochwy.