Aborto espontáneo recurrente: estudio de un caso de trasplante de microbiota vaginal (TMV) 

^{Wrønding T, Vomstein K, Bosma EF et al. Antibiotic-free vaginal microbiota transplant with donor engraftment, dysbiosis resolution and live birth after recurrent pregnancy loss: a proof of concept case study. EClinicalMedicine 2023; 61.}

Este caso tiene un claro interés científico. Una mujer con antecedentes de abortos tardíos y disbiosis vaginal grave se somete a un trasplante de microbiota vaginal (TMV). Cinco meses después, se queda embarazada, con una flora vaginal sana, y posteriormente da a luz a un bebé a término. Sin embargo, hay que tener en cuenta las limitaciones del estudio: se trataba de una única paciente diagnosticada con síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (APLS, una trombofilia asociada a abortos espontáneos). Además, la terapia recibida en este caso de APLS durante su último embarazo puede explicar los resultados en parte o en su totalidad.
Antes del trasplante, esta mujer de 30 años, madre de un hijo, había sufrido una serie de abortos espontáneos, algunos de ellos tardíos (en la semana gestacional 27 en 2019, y en las semanas 17 y 23 en 2020). Durante los nueve años anteriores, se había quejado de picores y flujo vaginal, que empeoraron durante sus intentos de embarazo, a pesar del tratamiento. Y tenía razón ya que, en julio de 2021, su microbiota vaginal mostraba una disbiosis muy fuerte, con una dominancia del 91,3 % de Gardnerella spp. De acuerdo con un protocolo de uso compasivo, en septiembre de 2021 se realizó un TMV de una donante sana, el día 10 de su ciclo menstrual, sin pretratamiento antibiótico. Mientras que los antibióticos administrados por vía oral o vaginal (metronidazol o clindamicina) pueden tener una tasa de curación de la disbiosis vaginal del 80 %-90 % un mes después del tratamiento, la tasa de recaída puede ser de hasta el 60 % tras un año, con el riesgo añadido de resistencia. El TMV corrigió rápidamente la disbiosis y sus síntomas y, durante varios meses, las cepas de Lactobacillus similares a las de la donante se volvieron dominantes. En febrero de 2022, la paciente se quedó embarazada de forma natural. Recibió tratamiento para su APLS durante el embarazo1. El seguimiento regular de su microbiota vaginal reveló la reaparición de Gardnerella spp. (41,8 %) en la sexta semana de gestación. Inicialmente, se planificó un segundo TMV para dos semanas más tarde, pero para el día en cuestión, L. crispatus había vuelto a dominar la microbiota de la paciente. Al final del embarazo, nació un niño perfectamente sano por cesárea programada. Aunque estos resultados deben confirmarse con otros estudios clínicos, sugieren que el TMV puede servir como tratamiento para pacientes con disbiosis vaginal grave, incluidas las que corren riesgo de complicaciones tras la fecundación in vitro. Para los autores, este estudio de caso sirve como prueba de concepto, pero también ofrece esperanzas para terapias basadas en la modulación de la microbiota vaginal.

Dieta personalizada basada en la microbiota para mejorar la prediabetes

^{Ben-Yacov O, Godneva A, Rein M, et al. Gut microbiome modulates the effects of a personalised postprandial-targeting (PPT) diet on cardiometabolic markers: a diet intervention in pre-diabetes Gut 2023;72:1486-1496.}

Los investigadores del Instituto Weizmann han sido pioneros en el desarrollo de enfoques dietéticos personalizados basados en la microbiota intestinal (MI). En este trabajo, Ben-Yacov et al. estudiaron los efectos de la dieta posprandial personalizada (PPT) frente a la dieta mediterránea (MED) sobre los factores de riesgo cardiometabólico. En general, se sabe que la alimentación afecta a la salud cardiometabólica, pero apenas se ha estudiado de forma longitudinal si la MI modula estos efectos. En este ensayo de 6 meses de duración, se asignaron aleatoriamente 225 adultos prediabéticos a los grupos PPT y MED.
La dieta PPT se basó en un algoritmo y la dieta MED en el criterio de un dietista. En general, la intervención con la dieta PPT siguió un patrón bajo en carbohidratos y alto en grasas, ya que los carbohidratos son un componente importante en la respuesta de la glucosa posprandial. En comparación con la dieta MED, la intervención con la dieta PPT aumentó más la diversidad y riqueza de la MI. En el grupo PPT aumentó el consumo de algunos alimentos ricos en catequinas, como el chocolate negro y los anacardos. Esto se asoció además con el enriquecimiento de Flavonifractor plautii, que participa en el metabolismo de las catequinas flavonoides. 
Según un modelo estadístico, los cambios en especies de MI específicas mediaron parcialmente los efectos de la dieta en los resultados clínicos. Por ejemplo, el cambio en UBA11471 sp000434215 (del orden Bacteroidales) medió parcialmente el efecto del cambio en el consumo de «aceites y grasas de la dieta mediterránea» en el resultado de la HbA1c. La HbA1c es una hemoglobina glicosilada que se utiliza para evaluar la diabetes. Se descubrió que tres especies bacterianas (de los órdenes Bacteroidales, Lachnospiraceae y Oscillospirales) mediaban el efecto de la dieta PPT con los resultados clínicos de la HbA1c, el colesterol HDL y los triglicéridos.
En conclusión, el estudio apoya el papel de la MI en la modificación de los efectos de los cambios en la alimentación sobre los resultados cardiometabólicos y avanza en el concepto de nutrición de precisión para reducir la comorbilidad en la prediabetes.

Metaboloma fecal en la enfermedad inflamatoria intestinal

^{Vich Vila A, Hu S, Andreu-Sánchez S, et al. Faecal metabolome and its determinants in inflammatory bowel disease. Gut 2023; 72: 1472-85.}

La colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC) son subtipos de enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Se sabe que diversos metabolitos microbianos afectan a las reacciones inflamatorias, que son agentes importantes en la EII. Sin embargo, son escasos los estudios de metabolómica fecal no dirigidos en pacientes con EII. En este estudio se evaluó el potencial de los metabolitos fecales como biomarcadores de la EII. El estudio incluyó a 255 pacientes control sanos y a 424 pacientes con EII. Los análisis metabolómicos no dirigidos se acompañaron de análisis de datos de la composición de la microbiota intestinal, secuenciación del exoma y de matrices genómicas en ambas cohortes. Los metabolomas de los grupos con EII se caracterizaban por una disminución de las vitaminas y las moléculas relacionadas con los ácidos grasos. Además, los pacientes con EII tenían niveles más altos del compuesto fenólico p-cresol sulfato, que se origina cuando las bacterias intestinales fermentan las proteínas. Los pacientes con CU tenían los niveles más bajos de ácidos grasos de cadena corta antiinflamatorios fecales. Para identificar posibles biomarcadores, se utilizó un enfoque de aprendizaje automático para predecir los fenotipos de la enfermedad. La proporción de esfingolípidos y L-urobilina variaba entre las muestras con EII y sin EII. En los pacientes con EII, el aumento de patobiontes se dio conjuntamente con mayores niveles de esfingolípidos, etanolamina y ácidos biliares primarios. En los pacientes con EC, la resección de la válvula ileocecal se asoció con cambios en los niveles de 212 metabolitos, como el ácido cólico. Además, la resección se asoció a una menor abundancia de Faecalibacterium prausnitzii, que también afectó negativamente a los niveles de metabolitos antiinflamatorios. Un análisis de mediación demostró que las asociaciones observadas entre el estilo de vida, los factores clínicos y los metabolitos fecales se debían a alteraciones de la microbiota intestinal. En conjunto, el estudio muestra el potencial de los metabolitos fecales como biomarcadores de la EII y que, a pesar de la influencia del estilo de vida, la genética y la enfermedad, los microbios intestinales son fuertes predictores de los niveles de metabolitos fecales.

Un punto de control modulado por la microbiota dirige las células T intestinales inmunosupresoras hacia el cáncer

^{Fidelle M, Rauber C, Alves Costa Silva C, Tian AL, et al. A microbiota-modulated checkpoint directs immunosuppressive intestinal T cells into cancers. Science 2023; 380: eabo2296.}

La resistencia de los cánceres al tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI) puede ser consecuencia del tratamiento con antibióticos (ABX), que puede involucrar a la microbiota intestinal. Sin embargo, esta relación no se ha estudiado ampliamente. Por ello, Fidelle y colaboradores abordaron estas lagunas utilizando un modelo de roedores y pacientes humanos. Según la bibliografía, las bacterias intestinales pueden inducir la diferenciación de los linfocitos cebados en los ganglios linfáticos mesentéricos o que se dirigen a la lámina propia intestinal y expresan a integrina α4β7 en interacción con su contrarreceptor, la molécula de adhesión celular adresina de la mucosa 1 (MAdCAM-1), que se expresa en las vénulas endoteliales altas (HEV). Esto impide de manera importante la inmigración de células Treg17 a los tumores intestinales, lo que puede comprometer aún más los efectos anticancerígenos de los ICI. Las Th17 son un subconjunto de células T helper proinflamatorias definidas por su producción de interleucina 17 (IL-17). Estas células están relacionadas con las células T reguladoras y con las señales que hacen que las Th17 inhiban la diferenciación de las Treg. 
En roedores, el tratamiento con ABX redujo la expresión de MAdCAM-1. Esto podría explicarse debido a la recolonización intestinal por parte del género Enterocloster. Además, la administración oral de Enterocloster fue suficiente para reducir la expresión de MAdCAM-1. La restauración de la expresión de MAdCAM-1 en la HEV ileal mediante trasplante microbiano fecal o bloqueo de IL-17A revirtió los efectos inhibidores del ABX. 
La expresión ectópica de MAdCAM-1 en el hígado provocó un mantenimiento local de células α4β7+ Treg17 enterotrópicas. Este mantenimiento redujo aún más su acumulación en los tumores y mejoró la eficacia de la inmunoterapia en ratones. En las cohortes de pacientes con cáncer de pulmón, riñón y vejiga, los niveles séricos bajos de MAdCAM-1 tuvieron un impacto de pronóstico negativo. En conclusión, el eje MAdCAM-1–α4β7 debería considerarse preferentemente en la inmunovigilancia del cáncer.

El entorno —alimentación, higiene, lugar y modo de vida, contaminantes, medicamentos... – moldea la evolución y la composición de la microbiota intestinal. ¡Pero la genética también!

Las alteraciones de la microbiota se asocian a ciertas enfermedades, como la obesidad o la alergia. Dado que el modo de vida contribuye a las alteraciones de la microbiota que influyen en las enfermedades, un equipo de investigadores examinó el impacto de la urbanización sobre la microbiota intestinal liberándose de la influencia de la genética.

Los fulanis de Senegal como modelo de estudio

Reclutaron a 60 mujeres jóvenes senegalesas fulanis, así como a los bebés que acababan de tener, en su mayoría por vía vaginal. Todas las mujeres pertenecían a la misma etnia y, por lo tanto, presentaban unidad genética. En cambio, vivían en entornos radicalmente diferentes: 

• La mitad vivía en un entorno «tradicional» (rural) con poco o ningún acceso a las comodidades (electricidad, centros de salud, agua corriente…) y una alimentación poco diversificada.
• La otra mitad vivía en Dakar (urbano) con electricidad, agua corriente y acceso a los servicios sanitarios, así como una alimentación mucho más diversificada.

Las madres «urbanas» tenían un índice de masa corporal (IMC) (sidenote: Indice de Masa Corporal (IMC) El Indice de Masa Corporal (IMC) evalúa la constitución de una persona al estimar la masa grasa corporal calculada por una relación entre el peso (kg) y la altura (m). https://www.nhlbi.nih.gov/health/educational/lose_wt/BMI/bmicalc.htm https://www.euro.who.int/en/health-topics/disease-prevention/nutrition/a-healthy-lifestyle/body-mass-index-bmi ) más elevado que las madres «rurales».

Los científicos obtuvieron muestras de heces de las madres y los bebés en dos momentos: en los 6 primeros meses de vida de estos últimos (T1) y 1 año después (T2).

Mejores condiciones de vida, pero consecuencias nefastas sobre la microbiota intestinal

Los investigadores observaron en los lactantes urbanos un «retraso de maduración» de la microbiota intestinal, caracterizado por una menor diversidad microbiana. Este déficit no se observó en los lactantes rurales. Esto podría indicar que las condiciones sanitarias del medio urbano o también la contaminación o la alimentación influyen sobre la evolución de la microbiota.

En cambio, las diferencias de composición de la microbiota entre bebés urbanos y bebés rurales eran menos importantes que las existentes entre mujeres urbanas y mujeres rurales. Según los autores del estudio, esto podría explicarse por el hecho de que los bebés estuvieron expuestos durante menos tiempo que sus madres a ciertos factores de urbanización, como la alimentación, ya que la diversificación alimentaria no se produce, en general, hasta el sexto mes. 

Siempre según los autores, el hecho de que las madres urbanas estén expuestas a un mayor número de factores —no solo la urbanización, sino también la mayor prevalencia de parasitosis y sobrepeso que las madres urbanas— también podría ser la causa de estas diferencias.

Quizás no lo sepa, pero la boca es mucho más que una simple máquina de masticar. Aporta refugio y protección a multitud de microorganismos, la «microbiota oral», que desempeñan un papel beneficioso nada desdeñable sobre nuestra salud.

A las bacterias de la microbiota oral no les gustan los cigarrillos

Hay un problema: un estudio realizado en 2016 con estadounidenses demostró que las personas fumadoras tienen una microbiota bucal muy alterada ¹, y eso tiene consecuencias sobre su salud. Efectivamente, se ha demostrado en varios estudios que, cuando hay una disbiosis (sidenote: Disbiosis La disbiosis no es un fenómeno homogéneo ya que varía en función del estado de salud de cada individuo. Se define generalmente como una alteración de la composición y funcionamiento de la microbiota, provocada por un conjunto de factores ambientales y relacionados con el individuo, que alteran el ecosistema microbiano. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. )  de la microbiota bucal, aumenta el riesgo de sufrir problemas cardiovasculares y enfermedad periodontal (inflamación y retracción de las encías).

¿Existe el mismo problema de salud pública entre los europeos? Un equipo de investigadores decidió ahondar en esta cuestión y, por primera vez, determinar si dejar de fumar permite deshacer el entuerto.  ²

Analizaron la microbiota salival de 1601 personas italianas de 45 años de edad de media, de las cuales el 45 % eran fumadoras o exfumadoras. Los científicos querían saber concretamente si la actividad de las bacterias que transforman el nitrato de la alimentación en nitrito, un compuesto beneficioso para los vasos sanguíneos, se veía afectada por el tabaquismo.

Vuelta al equilibrio tras dejar de fumar

¿Qué demuestran los resultados? Lo primero, que las personas fumadoras italianas tienen una microbiota bucal mucho más alterada que las personas no fumadoras. ¡Pero hay una buena noticia! En los exfumadores, cuantos más años pasan desde que dejaron de fumar, más se parece la microbiota bucal a la de los no fumadores.

En las personas que habían dejado de fumar hacía al menos 5 años, el perfil de las poblaciones de bacterias de la boca era casi idéntico al de las personas no fumadoras. Por lo tanto, la microbiota bucal tiene una buena resistencia frente al tabaco.

Además, en las personas fumadoras se observa una disminución de las bacterias capaces de transformar los nitratos alimentarios en nitritos. ¿Por qué es importante esta información? Porque los nitritos son indispensables para fabricar monóxido de nitrógeno (NO).

Impacto en el riesgo cardiovascular

Cuando desciende el NO, se observa un aumento del flujo sanguíneo en las encías, lo que causa inflamación y la retracción de las encías. También sabemos que la deficiencia de NO es un factor de riesgo a la hora de padecer una enfermedad cardiovascular. Por tanto, la microbiota bucal estaría involucrada en el riesgo cardiovascular adicional que se observa en personas fumadoras.

La gran mayoría de las ponencias ofrecieron información sobre la composición y las funciones de la microbiota y sobre la microbiota gastrointestinal como objetivo terapéutico en el tratamiento de diversas enfermedades.

Se dedicó un simposio especial al micobioma (“Fungi in your gut: friends or foes”), como uno de los componentes del microbioma, la formación de la micobiota, los factores ambientales que influyen en la composición de la micobiota, la interacción de la micobiota con bacterias (Selena Porcati, Italia); el papel en la patogénesis de la EII (Dragos Ciocan, Francia), y su posible implicación en la carcinogénesis (Alexander Link, Alemania).

El microbioma en el SII y la EII

La información sobre el papel del microbioma en la patogénesis del síndrome del intestino irritable (SII) y la enfermedad del intestino irritable (EII) sigue creciendo y ampliándose (simposio “Disease primer: The role of gut microenvironment in IBD and IBS”). Harry Sokol (Francia) y Rinse K. Weersma (Países Bajos) informaron de que cambios en la composición de la microbiota pueden considerarse un biomarcador de la EII y ser objeto de intervención terapéutica mediante probióticos, posbióticos, bacteriófagos y trasplante fecal. En cuanto a los cambios en la composición microbiana del tracto gastrointestinal en pacientes con SII, su contribución a todos los mecanismos patogénicos de la enfermedad (inflamación de la pared intestinal, alteración de la motilidad, hipersensibilidad) es innegable, por lo que la prescripción de antibióticos no absorbibles y probióticos puede considerarse parte esencial del tratamiento del SII (Magnus Simren (Suecia) y Premysl Bercik (Canadá).

¿Qué es una microbiota sana?

Además, se plantearon algunas preguntas que aún no tienen respuestas definitivas. Por ejemplo, seguimos sin saber qué significa realmente el término «microbiota sana». Se supone que el término más apropiado sería “microbiota no sana” (el llamado enterotipo B2), que refleja los cambios inflamatorios en el intestino y el tránsito acelerado -cuando la microbiota está representada principalmente por Bacteroides, es baja en Firmicutes y tiene poca diversidad microbiana. Focalizarse en la composición de la microbiota para modificarla desde el enterotipo B2 puede considerarse una nueva estrategia terapéutica (Jeroen Raes, Bélgica).

Además, debido a la incuestionable importancia de la composición de la microbiota intestinal tanto en el mantenimiento de la salud humana como en la promoción de la patogénesis de algunas enfermedades crónicas no infecciosas, los médicos esperan hoy en día, a menudo de forma poco razonable, utilizar la identificación de la composición microbiana como herramienta diagnóstica, pronóstica o terapéutica. Cada vez son más las organizaciones comerciales que ofrecen pruebas de diagnóstico de la microbiota sin indicaciones claras de uso ni una interpretación fiable de los resultados. Se ha iniciado el desarrollo de un Consenso Internacional que reúne a más de 50 expertos internacionales con el objetivo último de racionalizar las pruebas diagnósticas, los enfoques terapéuticos y el avance de os conocimientos en el campo del microbioma (Gianluca Janiro, Italia).

Además de este debate sobre el microbioma como factor patogénico directo y objetivo de intervención terapéutica, también se presentaron otros aspectos de la patogénesis y el tratamiento de enfermedades asociadas a la disbiosis del micobioma intestinal. Entre ellas se encuentran la EII y las enfermedades oncológicas.

Desde hace más de 20 años disponemos de pruebas serológicas y genéticas indirectas del papel de los hongos en la inflamación intestinal en pacientes con EII, como los anticuerpos anti-Saccharomyces en pacientes con enfermedad de Crohn y el polimorfismo genético de la proteína 9 que contiene dominio de reclutamiento de caspasa (CARD9) y la dectina-1. Estos polimorfismos median las señales de los receptores de reconocimiento de patrones para activar las citocinas proinflamatorias. Muchos estudios realizados en los últimos diez años demuestran que la abundancia de especies de hongos en el intestino de pacientes con EII disminuye en comparación con personas sanas. Las alteraciones de la composición de la micobiota se asocian a una mala reparación de las lesiones de la mucosa (en un modelo animal). Sacharomyces boulardii administrada como probiótico puede reducir la inflamación intestinal debido a la restauración de la barrera intestinal (en un modelo animal). Pero el uso de la modificación de la comunidad fúngica para tratar la EII requiere más investigación (Dragos Ciocan).

En los últimos años, ha aumentado el interés por el posible papel de los hongos intestinales y sus receptores de reconocimiento (por ejemplo, los receptores de lectina de tipo C) en el desarrollo de cánceres humanos, como el cáncer esofágico, gástrico, pancreático, colorrectal, el carcinoma hepatocelular y también cáncer no gastrointestinal (melanoma, cáncer de mama). Algunos estudios demuestran que los hongos patógenos pueden inducir respuestas inflamatorias, contribuyendo a la tumorigénesis.

Los trastornos gastrointestinales funcionales y la microbiota

La microbiota intestinal tiene una relación bidireccional con la motilidad, la sensibilidad visceral, la función secretora gastrointestinal, la permeabilidad y el sistema inmunitario. Por su parte, los probióticos resultan prometedores en el tratamiento de los trastornos funcionales. Para el cólico del lactante, la ESPGHAN recomienda algunas cepas de Lactobacillus y Bifidobacterium en lactantes alimentados exclusivamente con leche materna. Los médicos también pueden sugerir el uso de diferentes cepas de Lactobacillus para el dolor abdominal funcional o para reducir los síntomas del SII [1].

Modular la microbiota para mejorar la vida del lactante

Factores como el tipo de parto, la lactancia materna [2], el entorno y el hecho de no usar antibióticos influyen positivamente en la colonización bacteriana neonatal, fomentando un entorno intestinal sano, el equilibrio metabólico, la homeostasis y la tolerancia inmunitaria. Por el contrario, el nacimiento prematuro, el parto por cesárea, la falta de lactancia materna, el ingreso en incubadora y el uso de antibióticos pueden provocar disbiosis y contribuir a enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario. Las estrategias de modulación y prevención de la disbiosis implican llevar una dieta equilibrada y el uso de probióticos, prebióticos, simbióticos y posbióticos.

Microbiota de la leche humana

La leche humana contiene probióticos, prebióticos, simbióticos y posbióticos, que contribuyen colectivamente al equilibrio de la microbiota en bebés alimentados con leche materna. La piel materna y la cavidad oral del lactante se identifican como los principales contribuyentes a la microbiota de la leche. De entre los factores que modulan la microbiota de la leche humana se encuentran la edad gestacional, el sexo del bebé, la forma de parto, la etapa de lactancia, el modo de alimentación, la ubicación geográfica, la densidad de la red social, el estado de salud y la alimentación de la madre [3].

La microbiota y las infecciones del tracto respiratorio superior (IRS)

Las IRS generan una prescripción indiscriminada de antibióticos en todo el mundo, y la OMS calcula que las muertes relacionadas con la resistencia a los antibióticos podrían alcanzar los 10 millones en 2050. Una revisión sistemática mostró una reducción global del 35 % en el número de IRS cuando se utilizaban probióticos, una disminución de 2 días en la gravedad de los síntomas y una reducción del 45 % en el uso de antibióticos. Ciertas cepas probióticas parecen prometedoras para reducir la incidencia de IRS víricas, la gravedad de las infecciones y el uso de antibióticos [4].

¿Qué se sabe ya sobre este tema?

Los trastornos por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y los trastornos del espectro autista (TEA) son trastornos del desarrollo neurológico cuya etiología aún se desconoce. Estos niños con TDAH y TEA sufren a menudo de trastornos digestivos que cursan con dolor abdominal y estreñimiento. En la aparición de estos trastornos hay anomalías genéticas implicadas, que interaccionan con factores de riesgo ambientales, especialmente alimentarios. Por eso, además de tratamientos farmacológicos, existen abordajes alimentarios. Y es que la composición de la microbiota intestinal es fundamental en la regulación del eje intestino-cerebro. Sin embargo, se sabe que los niños con TEA son a menudo altamente selectivos con la comida, lo que puede explicar la modificación de la microbiota intestinal. Además de la disbiosis, se ha descrito un aumento de la permeabilidad intestinal, y una inflamación sistémica de bajo grado, tanto en los TDAH como en los TEA. El objetivo de este estudio era analizar en paralelo las modificaciones de la microbiota intestinal en los grupos TDAH, TEA y con TDAH/TEA a la vez, así como en hermanos que no padecen el trastorno y en testigos sin parentesco. Los objetivos secundarios eran evaluar la permeabilidad intestinal y el sistema inmunitario.

¿Cuáles son los principales resultados aportados por este estudio?

Se incluyeron 95 niños de entre 5-17 años, de los cuales 32 con TDAH, 12 con TEA, 11 con TDAH/TEA y, respectivamente, 14, 5 y 4 hermanos, así como 17 testigos sin parentesco. Los trastornos digestivos eran estreñimiento: TDAH 15,6 % (hermanos 7,1 %), TEA 8,3 % (hermanos 0 %), TDAH/TEA 18,2 % (hermanos 0 %), testigos control 5,9 %; dolor abdominal: TDAH 3,1 % (hermanos 0 %), TEA 16,7 % (hermanos 0 %), TDAH/ TEA 18,2 % (hermanos 0 %), testigos control 0 %; y con menor frecuencia, reflujo gastroesofágico. Se encontró una alimentación atípica principalmente en los niños con TEA (50 %), marcada por una alimentación poco variada.

El análisis de la microbiota intestinal no reveló ninguna variación de la diversidad alfa entre TDAH, TEA, TDAH/TEA y testigos con parentesco o no; sin embargo, era significativamente más baja en los hermanos de TEA (figura 1). La composición de la microbiota intestinal era muy similar entre TDAH y TEA, como demuestra la diversidad beta, pero esta difería significativamente entre TDAH y TEA en comparación con los testigos sin parentesco (figura 2). El análisis de la composición de la microbiota intestinal mostró que algunos niños con TDAH, TEA, o TDAH/ TEA presentaban una abundancia relativa menor del filo Bacteroidetes y mayor de Actinetobacteria. En todos los grupos predominaban los géneros Bacteroides, Faecalibacterium, Blautia y Bifidobacterium; y algunos niños tenían una cantidad elevada de Prevotella. Se encontraron diferencias en la abundancia de los géneros bacterianos entre TDAH, TEA y testigos (Figura 3), pero no entre TDAH y TEA.

No hubo diferencias de calprotectina fecal entre los distintos grupos, ni entre los testigos con o sin parentesco, ni para la proteína de unión a la LPS (LPS-binding proteine o LBP). Sin embargo, tampoco hubo correlación entre la calprotectina fecal y la LBP con las diversidades bacterianas alfa y beta. Se midieron diferentes citocinas y quimiocinas, sin diferencias significativas entre los distintos grupos; sin embargo, varios niños con TDAH y con TEA presentaban niveles más elevados de IL1-RA en comparación con testigos sin parentesco y 5 niños con TDAH y 1 con TEA presentaban concentraciones de IFN-g más elevadas que los testigos sin parentesco. Por último, se hallaron correlaciones positivas débiles entre LBP e IL-8 (p=0,023), IL-12 (p=0,018), IL-13 (p=0,035) y PlGF (p=0,045), lo que sugiere que la alteración de la función de la barrera intestinal puede conducir a una desregulación inmunitaria.

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

Este estudio se realizó en un número bajo de personas, especialmente de testigos con parentesco. La microbiota intestinal, así como la permeabilidad intestinal, podrían ser objetivos terapéuticos para el abordaje de niños y adolescentes con TDAH y TEA.

¿Qué se sabe ya sobre este tema?

La enfermedad de Crohn (EC) es una enfermedad inflamatoria del intestino (EIIC) caracterizada por una inflamación crónica y reincidente del intestino. Se desconoce la causa de la EC, pero la hipótesis actual es que hay factores microbianos o ambientales que inducen una inflamación del intestino en personas genéticamente predispuestas, lo que provoca inflamación y lesiones intestinales crónicas. Los estudios de casos y testigos de pacientes con enfermedad de Crohn han registrado alteraciones en la composición del microbioma intestinal [1]. Sin embargo, estos estudios no permiten determinar si la alteración de la composición del microbioma intestinal se asocia a la aparición de la enfermedad de Crohn o si es el resultado de una inflamación o de un tratamiento farmacológico. Para responder a estas preguntas, se diseñó el proyecto canadiense GEM (Genetic Environmental Microbial), un estudio de cohorte prospectiva de familiares de primer grado con buena salud de personas con enfermedad de Crohn, con el objetivo de identificar los parámetros asociados al desarrollo de la enfermedad de Crohn. Entre estos parámetros, los autores analizaron el perfil de la composición del microbioma intestinal que precede a la aparición de la EC, y en qué medida esta composición predice el riesgo de padecer EC. Los autores aplicaron un sistema de aprendizaje automático al análisis de la composición del microbioma intestinal en una amplia cohorte de voluntarios sanos familiares de primer grado de personas con enfermedad de Crohn (N = 3483), con el objetivo de definir una firma microbiana asociada al riesgo de padecer la EC.

¿Cuáles son los principales resultados aportados por este estudio?

A partir de los datos obtenidos de la cohorte GEM, los autores desarrollaron y validaron una puntuación de riesgo del microbioma (PRM) capaz de clasificar a las personas que padecerán EC en el futuro. Entre los taxones que más contribuyen a la PRM, el aumento en la abundancia de Ruminoccus torques y de Blautia se correlacionó positivamente con la PRM (lo que sugiere un efecto pernicioso de estos taxones), mientras que la abundancia del género Roseuria se correlacionó negativamente con la PRM (lo que sugiere un efecto protector de este género). Por último, los autores comprobaron que un aumento de la abundancia del género Faecalibacterium se asoció inversamente a un aumento de la PRM. Este estudio es el primero que demuestra que la disminución de la abundancia de Faecalibacterium puede ser una firma preclínica de la EC, que se puede observar mucho antes de la aparición de la enfermedad, lo que sugiere un papel causal de la disminución de esta bacteria antinflamatoria [2]. Es importante señalar que las alteraciones del microbioma que precedieron a la aparición de la EC se observaron independientemente de la existencia de una inflamación intestinal (medida por la calprotectina fecal).

Además, los autores hicieron un análisis metabolómico de las heces en un subconjunto de la cohorte. La citosina y su derivado, la citidina presentaban la mayor correlación negativa con la PRM.

Además, la firma previa a la EC de la PRM se asoció a una reducción de metabolitos con actividad antinflamatoria o antioxidante, como el gentisato y el nicotinato. Estos metabolitos protectores también estaban correlacionados positivamente con la abundancia de Faecalibacterium y de Lachnospira, lo que indica una interacción biológica potencial entre la abundancia de estos metabolitos y la composición microbiana.

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

Este estudio sugiere que el análisis del microbioma de personas sanas con riesgo de padecer enfermedad de Crohn permitiría identificar a las personas con mayor riesgo, y así iniciar un seguimiento estrecho y, posiblemente, realizar acciones con el objetivo de modificar el desequilibrio microbiano para reducir el riesgo de padecer la enfermedad.

Cada vez hay más pruebas de que el microbioma intestinal influye significativamente en la salud humana. La alimentación es fundamental en esta relación, y los hábitos alimentarios de estilo occidental han desempeñado un papel importante en el reciente aumento de enfermedades crónicas no transmisibles (ENT) en las sociedades socioeconómicamente desarrolladas. En este artículo analizamos lo que constituye una alimentación saludable desde la perspectiva de la ciencia del microbioma y aplicamos estas pruebas para fundamentar los debates actuales en el campo de la nutrición y el desarrollo de estrategias nutricionales centradas en el microbioma. Este artículo se centra en as recomendaciones alimentarias para la población general con el objetivo de prevenir enfermedades, y no en pacientes con afecciones médicas, que a menudo tienen necesidades alimentarias específicas y deben consultar a un dietista titulado.

Alimentos vegetales integrales frente a alimentos procesados

De acuerdo con todas las guías alimentarias que hemos revisado [1], los alimentos vegetales integrales (verduras, frutas, cereales integrales, legumbres y frutos secos) que han sido procesados de forma limitada deberían dominar la dieta diaria (figura 1). Esta recomendación está bien respaldada desde la perspectiva del microbioma (figura 2 y 3). Los alimentos vegetales integrales son la única fuente natural de fibras alimentarias, algunas de las cuales son fermentables y proporcionan sustratos de crecimiento para los microbios. La variedad de los vegetales puede ayudar a mantener la diversidad del microbioma, y la fermentación de la fibra da lugar a metabolitos como los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) que generan una amplia variedad de efectos metabólicos (hormonas relacionadas con la saciedad y mejora de la sensibilidad a la insulina), fisiológicos (aumento de la producción de moco y expresión de uniones estrechas) y ecológicos (inhibición de patógenos) [2]. Además, la provisión de sustratos para las bacterias previene la degradación del moco y las inflamaciones e infecciones posteriores en ratones [3]. Los fitoquímicos presentes en los alimentos vegetales integrales, la mayoría de los cuales no se absorben en el intestino delgado, también sufren una biotransformación por parte de la microbiota intestinal que aumenta su biodisponibilidad, absorción y efectos antioxidantes e inmunomoduladores [4], aunque la importancia de estas interacciones para la salud no se conoce tan bien. Por último, las características funcionales y la calidad nutricional (por ejemplo, la composición de nutrientes y la accesibilidad) de la mayoría de alimentos vegetales integrales son muy superiores a las de los alimentos procesados, que suelen contener aditivos alimentarios que perjudican la composición del microbioma y la función de la barrera intestinal (figura 2).

Cereales integrales

Cada vez se investiga más el posible papel del microbioma intestinal en los beneficios metabólicos e inmunológicos de los cereales integrales. La capa de salvado de los cereales integrales contiene fibras alimentarias como arabinoxilanos y β-glucanos que la microbiota intestinal fermenta formando metabolitos beneficiosos. Los efectos antiinflamatorios de los cereales integrales se han relacionado con un enriquecimiento de productores de AGCC [5]. Kovatcheya-Datchary et al. demostraron que ratones previamente libres de gérmenes, colonizados con microbiota fecal de humanos que respondían al pan integral de semillas de cebada y contenían Prevotella, mostraban mejoras en la tolerancia a la glucosa, reflejando los efectos en humanos [6]. Además, personas con exceso de peso corporal que al principio albergan Prevotella, muestran una pérdida de peso elevada con una dieta rica en cereales integrales [7]. Estos estudios sugieren que al menos algunos de los beneficios metabólicos de los cereales integrales están mediados por el microbioma intestinal (figura 3).

Fuentes de proteínas

La mayoría de guías alimentarias recomiendan consumir alimentos proteicos de origen vegetal (por ejemplo, legumbres, frutos secos), pescado (por ejemplo, pescado graso) y aves de corral, en detrimento de otras fuentes animales de proteínas, concretamente la carne roja (figura 1). Las legumbres y los frutos secos son ricos en fibra y contienen fitoquímicos y ácidos grasos omega-3 que influyen en las interacciones huésped-microbio (figura 3). La suplementación diaria de nueces y almendras aumentó la abundancia relativa de productores de butirato, especialmente de Roseburia [8]. La suplementación con judías mungo redujo el aumento de peso y la acumulación de grasa en ratones alimentados con dietas ricas en grasas, pero no en ratones libres de gérmenes alimentados con las mismas dietas, lo que establece un papel causal del microbioma [9]. Entre todos los alimentos proteicos de origen animal, el pescado graso es probablemente el que presenta mayores beneficios inmunológicos y metabólicos mediados por el microbioma [1].

Hábitos alimentarios

La constatación de que la salud no se ve influida principalmente por alimentos o nutrientes individuales, sino por su interconexión y sus efectos sinérgicos, ha llevado a hacer hincapié en los hábitos de alimentación en varias guías alimentarias actualizadas recientemente, como las Guías Alimentarias para los Estadounidenses 2020-2025 y la guía alimentaria de Canadá. La dieta mediterránea combina muchos de los grupos de alimentos que tienen efectos favorables sobre las interacciones huésped-microbio. Se realizaron varios ensayos controlados aleatorizados para investigar estas interacciones y se demostró que los beneficios metabólicos, inmunológicos y cognitivos de una dieta mediterránea estaban relacionados con el aumento de la abundancia de Faecalibacterium prausnitzii y de Roseburia [10].

Carnes rojas y procesadas

La mayoría de guías alimentarias y varias sociedades médicas recomiendan reducir el consumo de carne roja y evitar las carnes procesadas, aunque una serie de revisiones sistemáticas de 2019 concluyeron que las pruebas existentes de su relación con resultados adversos para la salud son débiles [11]. El microbioma intestinal ofrece una perspectiva útil en esta controversia. La fermentación proteolítica de la proteína de la carne por parte de los microbios intestinales aumenta metabolitos tóxicos como el amoníaco, el p-cresol y el sulfuro de hidrógeno [12]. Al tener un alto contenido en grasas saturadas, las carnes procesadas estimulan aún más la secreción de ácidos biliares en el intestino delgado, que los microbios transforman en ácidos biliares secundarios. Además, los agentes de curado utilizados en las carnes procesadas, nitratos y nitritos, son sustratos para la biotransformación microbiana en compuestos N-nitroso. Por tanto, las consideraciones toxicológicas respaldan las recomendaciones alimentarias actuales (figura 3).

Los metabolitos resultantes de la fermentación de proteínas (por ejemplo, sulfuro de hidrógeno, amoníaco) son de menor toxicidad y no están clasificados actualmente como carcinógenos humanos, lo que apoya la conclusión de que el consumo moderado de carne roja magra tiene probablemente un riesgo limitado. Por el contrario, los compuestos N-nitroso y los ácidos biliares secundarios que resultan del consumo de carnes procesadas son carcinógenos, lo que apoya las recomendaciones de evitar o minimizar el consumo de carne procesada.

Lácteos

La mayoría de las guías alimentarias recomiendan los productos lácteos desnatados y bajos en grasa (0-2 %) y sugieren evitar los productos lácteos ricos en grasa (> 25 %) (por ejemplo, determinados quesos, productos a base de nata, mantequilla). Sin embargo, no hay consenso sobre los lácteos con un contenido total de grasa (~ 3,5 %), que se desaconsejan en algunas guías alimentarias, aunque se han cuestionado sus efectos perjudiciales. Las interacciones entre la grasa láctea y el microbioma intestinal son relevantes para este debate. Las grasas saturadas derivadas de la leche inducen a Bilophila wadsworthia, que desencadena enfermedades como la colitis [13] en modelos con ratones. Estos hallazgos mecanicistas apoyan las recomendaciones alimentarias de limitar los lácteos a variedades bajas en grasa (figura 3).

Dietas bajas en carbohidratos

Las dietas bajas en hidratos de carbono son populares porque pueden conseguir notables beneficios metabólicos y de pérdida de peso a corto plazo, aunque los resultados pueden no ser sostenibles a largo plazo. Estas dietas son ricas en grasas y/o proteínas y a menudo pobres en fibra. En consecuencia, dan lugar a un perfil metabólico perjudicial con mayores concentraciones de compuestos N-nitroso y menores niveles de butirato y compuestos fenólicos antiinflamatorios [14]. Debido a sus efectos sobre la microbiota intestinal, las dietas bajas en carbohidratos podrían ser perjudiciales para la salud cuando se consumen durante periodos prolongados.

Aunque las guías alimentarias internacionales son muy coherentes y proporcionan una orientación excelente sobre lo que constituye una alimentación saludable, aún hay margen para introducir mejoras e innovaciones a través de una consideración más sistemática del microbioma.

Consideraciones evolutivas y restauración del microbioma

La simbiosis microbioma-humano ha evolucionado a lo largo de millones de años en un contexto medioambiental y nutricional muy diferente. La industrialización, que condujo a un aumento sustancial de las ENT, mermó la diversidad del microbioma, disminuyó su capacidad enzimática para usar los carbohidratos, enriqueció a los organismos y enzimas que degradan las mucosas y condujo a una pérdida de simbiontes microbianos. Por lo tanto, existe un argumento de base evolutiva para aumentar la ingesta de fibra más allá de los 25-38 gramos diarios que se recomiendan actualmente en las guías alimentarias, y esto está respaldado tanto por estudios observacionales como de intervención [15]. Además de fomentar una mayor ingesta de fibra procedente de alimentos integrales, existen sólidos argumentos científicos que respaldan corregir el impacto de la industrialización en el microbioma intestinal mediante estrategias prebióticas, probióticas y simbióticas. Ya hay en el mercado productos que intentan restaurar y diversificar el microbioma, pero esta investigación y validación clínica está aún en sus inicios (véase más adelante).

Microbios vivos

Otro rasgo distintivo de la industrialización es la reducción de la exposición microbiana. La hipótesis de la biodiversidad afirma que el contacto con entornos naturales es necesario para enriquecer el microbioma humano, favorecer el equilibrio inmunitario y evitar alergias y trastornos inflamatorios. Los probióticos proporcionan microbios vivos y llevan décadas estudiándose y comercializándose en este contexto (véase el recuadro “Probióticos y prébióticos”). Además, los alimentos fermentados, como el kéfir, el yogur, la kombucha y el chucrut pueden, si se consumen crudos, contener un elevado número de microbios vivos (bacterias y hongos). Aunque los microbios presentes en los alimentos fermentados no colonizan el intestino humano debido a su naturaleza no nativa en el ecosistema intestinal humano, siguen siendo detectables en la microbiota fecal humana y podrían interactuar directamente con el huésped.

Nutrición de precisión

Los seres humanos responden de forma diferente a las intervenciones alimentarias, lo que cuestiona el enfoque único que se aplica actualmente en las guías alimentarias. La nutrición de precisión o personalizada pretende adaptar las recomendaciones nutricionales a la biología del individuo (genes, metabolismo, etc.). Las mediciones del microbioma podrían convertirse en un componente clave de las estrategias de nutrición de precisión. Aunque varias empresas ya ofrecen asesoramiento dietético personalizado basado en el microbioma fecal, estos servicios no están validados por ninguna autoridad reguladora, lo que deja dudas sobre la exactitud de las recomendaciones. En la actualidad, las guías alimentarias nacionales no tienen en cuenta los enfoques de precisión o personalizados, y su aplicación a escala poblacional será todo un reto. Aunque existen razones científicas para personalizar la nutrición, es importante destacar que la mayoría de las personas se beneficiarán de las recomendaciones alimentarias comentadas anteriormente.

De la microbiota intestinal a la salud del esqueleto podría no haber más que un paso, a juzgar por precedentes trabajos: ¹ ciertos microorganismos intestinales aumentan la producción de linfocitos T, que a su vez estimulan la producción de mediadores inmunitarios y citocinas inflamatorias, favoreciendo la osteoclastogénesis y la pérdida ósea en ratones. Otros estudios describen mecanismos que implican la producción de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) microbianos y el metabolismo de los componentes alimentarios implicados en el metabolismo óseo (vitaminas K, D y polisacáridos complejos). Incluso se creó un término específico: osteomicrobiología. Sin embargo, los estudios clínicos eran escasos, hasta el publicado por un equipo estadounidense.

Dos cohortes diferentes, un sospechoso común

Estos trabajos se basan en las cohortes de dos estudios de observación: 831 hombres de edad avanzada (edad media de 84,2 años) procedentes del estudio MrOS ² sobre la osteoporosis en los hombres y 1227 hombres y mujeres más jóvenes (edad media de 55,2 años) del Framingham Heart Study (FHS) ³. El análisis de los datos identifica 37 géneros microbianos que parecen estar implicados en el estudio FHS (en especial DTU089, Marvinbryantia, Blautia y Akkermansia, negativamente asociados a la densidad ósea, y Turicibacter y Victivallis, positivamente asociados) y 4 géneros en MrOS (asociaciones negativa con Methanobrevibacter y DTU089, y positiva con Lachnospiraceae NK4A136).

A pesar de la diferencia entre las dos cohortes en términos de tamaño, sexo y edad, una bacteria común se asociaba a una densidad ósea más baja en las dos cohortes: DTU089, que se sabe que es más abundante en las personas que tienen poca actividad física y un escaso aporte proteico, dos factores desfavorables para la salud ósea.

Un metanálisis

Los investigadores aprovecharon las dos cohortes para realizar un metanálisis. Sus resultados: una mayor abundancia de Akkermansia y DTU089 se asoció a una menor densidad de los radios y tibias; en cambio, una mayor abundancia del grupo Lachnospiraceae NK4A136 y de Faecalibacterium se asociaban a una mejor densidad ósea. 

Los investigadores identificaron también 8 vías metabólicas asociadas a mediciones óseas, la más importante de las cuales implicaba a la vía de biosíntesis de la histidina, la purina y la pirimidina. Ahora bien, experimentos anteriores en ratones ya han sugerido que la osteoporosis se asocia con un trastorno del metabolismo de la purina.

Aunque solo se trata de resultados preliminares que requieren estudios adicionales para comprender mejor los mecanismos a través de los cuales ciertas bacterias consiguen modificar la integridad del esqueleto, confirman los primeros resultados preclínicos y, sobre todo, suscitan la esperanza de poder, algún día, modular la microbiota intestinal para proteger mejor la salud ósea de los pacientes.