Sublinhando o quão letal uma diarreia bacteriana pode ser, estas 8 bactérias foram responsáveis por mais de um terço das mais de 1,65 milhões de mortes por diarreia infeciosa registadas em todo o mundo em 2016.²

DA INFEÇÃO À DIARREIA

Os mecanismos que conduzem à diarreia bacteriana dependem das bactérias envolvidas. Transmitida através de àgua ou alimentos contaminados, ou por contacto entre pessoas, a Shigella infesta o trato gastrointestinal, produz uma enterotoxina e uma toxina do serotipo 1, destruindo o epitélio intestinal e provocando diarreia grave com sangue e muco^3,5
As variantes patogénicas do Vibrio cholerae produzem uma toxina da cólera que ativa a secreção de aniões, inibe a absorção de NaCl eletroneutro e aniquila a função de barreira intestinal, induzindo assim a secreção maciça de fluidos no lúmen do intestino delgado e a perda de grandes quantidades de água, sódio, cloreto, bicarbonato e potássio^3,5,13

Diferentes estirpes patogénicas de E. coli, classificadas em diferentes patotipos (Quadro 1), causam diarreia ligeira a grave, normalmente acompanhada de febre. A E. coli adere às células epiteliais intestinais através das fímbrias de adesão, produz toxinas e exerce os seus efeitos patogénicos^3,5

EFEITOS NA MICROBIOTA DOS AGENTES PATOGÉNICOS E DA DIARREIA

As diarreias bacterianas são acompanhadas de disbiose, geralmente com excessiva abundância de anaeróbios facultativos (Escherichia, Streptococcus, Enterococcus, etc.) na diarreia disentérica, e uma redução de bactérias com efeitos imunomoduladores conhecidos (Lactobacillus ruminis, Bifidobacterium pseudocatenulatum)⁷ (Figura 3).

Por exemplo, na cólera, a microbiota intestinal é substancialmente modificada durante e após a infeção, em consequência da supressão da camada de muco juntamente com a comunidade microbiana intestinal residente e da produção da toxina pelo V. cholerae.¹³ Durante o recobro, a microbiota intestinal dos doentes com cólera repovoa-se lentamente através de um padrão de acumulação semelhante ao da maturação da microbiota intestinal observada nas crianças.³
Da mesma forma, as crianças infetadas com E. coli diarreica (DEC) apresentam uma composição microbiana intestinal distinta, com uma fração elevada de Bacteroidetes e Proteobactérias e uma abundância reduzida de Firmicutes. ¹³ O aumento das Proteobactérias pode ser parcialmente explicado por um aumento das espécies de Escherichia/Shigella (como causa de diarreia) e de outros membros das Enterobacteriaceae, como Citrobacter e Enterobacter (relacionados com a produção de histamina induzida por ambientes pró-inflamatórios e associados à aderência de E. coli).¹⁴ A utilização frequente de antimicrobianos pode também explicar parcialmente a disbiose observada⁷

A MICROBIOTA INTESTINAL OFERECE PROTEÇÃO CONTRA INFEÇÕES

Analogamente, a microbiota intestinal exerce efeitos sobre a infeção bacteriana. Em animais axénicos (germ-free), a falta de uma microbiota intestinal e a ausência de competição ecológica resulta num sistema imunitário imaturo que os torna altamente suscetíveis a agentes patogénicos diarreicos: 10 unidades formadoras de colónias (UFC) de Salmonella são suficientes para causar uma infeção letal, ao passo que para matar 50% dos ratos com uma microbiota intestinal intacta são necessárias 10³ a 10⁹ UFC.⁸

Nos seres humanos, foi demonstrado que Prevotella, Bifidobacterium e Blautia reduzem a colonização de V. cholerae. Inversamente, acredita-se que o Paracoccus promove o crescimento do agente patogénico.¹³ Esta é a razão pela qual a promoção de um microbioma intestinal "saudável" tem sido considerada uma abordagem útil na intervenção e prevenção da cólera.¹³

BACTÉRIAS E LEVEDURAS PROBIÓTICAS, PREBIÓTICOS E TMF

A gravidade de várias infeções bacterianas pode ser reduzida pelos probióticos: por exemplo, a E. coli probiótica inibe a formação de biofilme de outras estirpes de E. coli e também das estirpes patogénicas Staphylococcus aureus e S. epidermidis.³ No que diz respeito à disenteria, uma combinação de estirpes de Lactobacillus e Bifidobacterium e de uma estirpe de Streptococcus reduz tanto a duração da diarreia sanguinolenta como o tempo de hospitalização.³
Inúmeros mecanismos poderão explicar por que razão os probióticos aliviam a diarreia:³ produção de substâncias antimicrobianas, exclusão competitiva, competição pelos locais de ligação celular, produção de ácidos e metabolitos que reduzem o pH circundante, reforço da barreira da mucosa intestinal, modulação da imunidade da mucosa intestinal e diversidade da microbiota intestinal. Por exemplo, a levedura probiótica Saccharomyces boulardii pode estimular o restabelecimento da microbiota intestinal em crianças com diarreia aguda.¹⁵

Os prebióticos também podem ter um impacto positivo na diarreia: ao aumentarem a produção bacteriana de ácidos gordos de cadeia curta (AGCC), como o butirato, que contribuem para a integridade da barreira intestinal; e ao antagonizarem a aderência dos agentes patogénicos às células epiteliais, inibindo assim a colonização e promovendo a eliminação dos agentes patogénicos do intestino.³

O transplante de microbiota fecal (TMF), que tem como objetivo restaurar uma microbiota intestinal saudável, provou ser eficaz e está apenas indicado no tratamento da infeção recorrente por C. difficile, tanto em adultos como em crianças.¹⁴

DIARREIA INFECIOSA, UMA DAS PRINCIPAIS CAUSAS DE MORTALIDADE INFANTIL NO MUNDO 

Aevacuação de 3 ou mais fezes soltas ou líquidas por dia corresponde à definição comum de diarreia estabelecida pela OMS.¹ São necessários ambos os critérios (frequência e consistência): a evacuação frequente de fezes formadas não é diarreia, nem a evacuação de fezes soltas por bebés sujeitos a amamentação (Figura 1). Foram atribuídas à diarreia 1,6 milhões de mortes em 2016.² As crianças encontram-se particularmente em risco: a doença diarreica é a 3.ª principal causa de morte em crianças com menos de 5 anos de idade. Uma grande parte da mortalidade costumava ser atribuída à desidratação grave associada à perda de fluidos, mas atualmente as infeções bacterianas sépticas são responsáveis por uma fatia cada vez maior de todas as mortes associadas à diarreia.¹ As crianças subnutridas ou imunocomprometidas são as que correm maior risco de sofrer de diarreia potencialmente fatal, bem como as pessoas que vivem com o VIH.¹

SÍNDROMAS FISIOPATOLÓGICOS DA DIARREIA 

Do ponto de vista clínico, os agentes patogénicos diarreicos podem causar 2 síndromas fisiopatológicos:⁴

• Diarreia não inflamatória (DNI): os doentes apresentam náuseas, vómitos, fezes aquosas e volumosas e cólicas abdominais resultantes da secreção intestinal (a mucosa intestinal permanece intacta). Esta doença mais moderada é geralmente viral (Rotavírus, Norovírus...) mas também pode ser bacteriana (Escherichia coli enterotoxigénica, Clostridium perfringens...) ou parasitária (Giardia, ...);
• Diarreia inflamatória (DI): os pacientes apresentam febre, dor abdominal, tenesmo e fezes sanguinolentas de menor volume do que na DNI. Este quadro grave da doença é geralmente causado por estirpes bacterianas invasivas ou produtoras de toxinas (Shigella, espécies de Salmonella...) que levam à rutura da barreira mucosa e à destruição dos tecidos.

NOS BASTIDORES DA DIARREIA: A MICROBIOTA

CÍRCULO VICIOSO: QUANDO A DIARREIA LEVA À DISBIOSE INTESTINAL

A diarreia infeciosa é considerada como um evento disbiótico importante resultante de:

• aumento dos movimentos intestinais e interrupção da integridade da mucosa, ³
• aumento da presença de água na matéria fecal e redução do tempo de trânsito, o que contribui para a escassez taxonómica, ³
• e eventual reidratação oral, suplementos de zinco, probióticos e até mesmo antimicrobianos (no caso da disenteria ou de infeções bacterianas) que também contribuem para um desequilíbrio da microbiota intestinal.⁷

Dependendo do tipo de infeção, as diarreias infeciosas são geralmente acompanhadas por estados disbióticos:⁷ A diarreia induzida por bactérias está normalmente associada a um aumento de Escherichia, Streptococcus e bactérias orais; as infeções virais geram uma redução menos pronunciada dos anaeróbios comensais no intestino (maior abundância de Bifidobacterium); a diarreia induzida por giardia está associada a uma diminuição de Gammaproteobacteria e a um enriquecimento em Prevotella.

CÍRCULO VIRTUOSO: QUANDO A MICROBIOTA INTESTINAL OFERECE PROTEÇÃO

Os mecanismos através dos quais a microbiota intestinal proporciona resistência à colonização podem ser tanto diretos como indiretos. A microbiota inibe diretamente os agentes patogénicos diarreicos, principalmente através da competição por nutrientes, mas também limitando de várias formas o crescimento dos agentes patogénicos diarreicos: segregando bacteriocinas (péptidos antimicrobianos), estruturas inibitórias dependentes do contacto celular (sistema de secreção tipo VI), produzindo moléculas que reduzem a virulência dos agentes patogénicos, etc.

A microbiota também inibe indiretamente os agentes patogénicos da diarreia através dos seus efeitos no hospedeiro: promovendo a manutenção da barreira intestinal e estimulando tanto o sistema imunitário inato como o adaptativo.⁸

COMO TRATAR A DIARREIA INFECIOSA?

A maioria das infeções intestinais é autolimitada nos indivíduos imunocompetentes. No entanto, alguns doentes (com desidratação grave, doença de maior gravidade, febre persistente, fezes com sangue, imunossupressão, etc.) requerem uma investigação diagnóstica específica. Isto pode incluir uma contagem sanguínea completa, uma avaliação da creatinina e dos eletrólitos, verificação da presença de leucócitos e lactoferrina nas fezes, coprocultura, bem como testes de C. difficile, PCR, pesquisa de parasitas e ovos, endoscopia e imagiologia abdominal¹¹. A diretriz do American College of Gastroenterology (ACG)¹² fornece recomendações para o diagnóstico e tratamento de doentes adultos que apresentem diarreia aguda de provável etiologia infeciosa (Figura 2). A investigação clínica em crianças baseia-se nos mesmos princípios^.23 Em 2023, as Diretrizes Globais da Organização Mundial de Gastroenterologia (WGO) incluíam probióticos na prevenção e tratamento de algumas diarreias infeciosas.⁵⁷.

Um novo estudo identificou um clado específico da bactéria Fusobacterium nucleatum (sidenote: Fusobacterium nucleatum Fusobacterium nucleatum é uma bactéria Gram-negativa, anaeróbia, vulgarmente encontrada na cavidade oral humana. Desempenha um papel importante nas doenças periodontais e tem sido associada a várias infeções e doenças inflamatórias. A Fusobacterium nucleatum destaca-se pela sua capacidade de aderir aos tecidos do hospedeiro e de os invadir, facilitando as interações com outros microrganismos e células do hospedeiro. ) (Fn) que domina o nicho do cancro colorretal (sidenote: Cancro colorretal O cancro colorretal é um tipo de cancro que começa no cólon (intestino grosso) ou no reto. Tipicamente, começa como pequenos aglomerados de células benignas, denominados pólipos, que se formam no revestimento interno do cólon ou do reto. Com o tempo, alguns destes pólipos podem tornar-se cancerosos. ) (CCR), revelando conhecimentos significativos sobre o papel da bactéria na progressão do cancro. ¹ Este estudo inovador, liderado por investigadores do Fred Hutchinson Cancer Center, revela distinções genéticas e funcionais nas estirpes de Fn associadas ao CCR, destacando potenciais alvos para intervenções terapêuticas.

Identificar o culpado

A equipa de investigação recolheu e sequenciou genomas de 135 estirpes de Fn, incluindo 80 provenientes de cavidades orais saudáveis e 55 provenientes de tumores de CCR. Utilizando técnicas genómicas avançadas, realizou uma análise pangenómica, que identificou 483 fatores genéticos enriquecidos em estirpes associadas ao CCR. Os resultados revelaram que a subespécie Fn animalis (Fna), anteriormente considerada uma única subespécie, é na realidade composta por dois clados distintos: Fna C1 e Fna C2. Destes dois, verificou-se que apenas o Fna C2 dominava o nicho tumoral do CCR, o que sugere que tem um papel único no desenvolvimento do cancro.

Perspetivas genéticas e funcionais

Uma análise mais aprofundada demonstrou que o Fna C2 possui 195 fatores genéticos associados a um maior potencial metabólico e à colonização gastrointestinal, o que o distingue do Fna C1. Este repertório genético específico do clado inclui genes que aumentam a capacidade que a bactéria tem de invadir os tecidos do hospedeiro e de escapar às respostas imunitárias. O estudo demonstrou também que os ratinhos tratados com o Fna C2 desenvolveram significativamente mais adenomas intestinais do que os tratados com o Fna C1 ou os grupos de controlo. Isto sugere que o Fna C2 não só coloniza os tumores de CCR como também promove ativamente o crescimento do tumor.

Implicações terapêuticas

Estes resultados têm implicações profundas para a compreensão do papel do microbioma no CCR e para o desenvolvimento de terapêuticas direcionadas. O estudo realça o potencial da focalização no Fna C2 para intervenções terapêuticas. Por exemplo, a identificação e a orientação das vias metabólicas específicas e dos fatores de virulência exclusivos do Fna C2 poderão conduzir a novas estratégias de prevenção ou tratamento do CCR. Além disso, a investigação sublinha a importância de considerar os clados bacterianos em vez de apenas as espécies nos estudos do microbioma, uma vez que podem existir diferenças significativas dentro das subespécies.

Pode falar sobre as afirmações feitas no vídeo de uma perspetiva clínica?

Este medicamento aumenta o GLP-1, que é uma hormona produzida principalmente pelas células endócrinas (também chamadas células enteroendócrinas) do intestino. Aumenta a secreção de insulina (efeito incretina), retarda o esvaziamento gástrico e estimula a sensação de saciedade, fazendo-o sentir menos fome.

E quanto às fibras e à toma de um probiótico?

É bem sabido que as fibras alimentares, especialmente as fibras solúveis, podem retardar o esvaziamento gástrico, fazendo-o sentir-se cheio e ajudando a controlar o apetite. As fibras também podem ajudar a estabilizar os níveis de açúcar no sangue, retardando a absorção dos hidratos de carbono, o que pode ser benéfico para os doentes diabéticos. Além disso, os alimentos ricos em fibras têm frequentemente uma densidade energética mais baixa, o que pode ajudar a reduzir a ingestão global de calorias e potencialmente ajudar os doentes a perder peso, quando consumidos no âmbito de uma dieta equilibrada. Em termos de microbiota intestinal, concordo com o Dr. DeDecker quanto ao facto de a maior parte da fibra ter um efeito pré-biótico e nutrir certas bactérias intestinais, que são então capazes de produzir ácidos gordos de cadeia curta (AGCC) através da fermentação, e estes AGCC podem aumentar os níveis de GLP-1.

No entanto, eu qualificaria as afirmações sobre a bactéria que menciona, a Akkermansia muciniphila, à qual atribui enormes benefícios em termos de regulação do metabolismo energético e da sensibilidade à insulina, uma vez que alguns estudos sugerem que desempenha um papel indireto na regulação da secreção de péptidos intestinais como o GLP-1. No entanto, trata-se de dados pré-clínicos e a ligação pode ser bastante indireta. Assim, não existem provas que permitam afirmar que a toma de um suplemento com esta bactéria poderia aumentar a secreção de GLP-1 e conduzir à perda de peso.

Porque é que acha que este vídeo atraiu tanta atenção?

Na minha opinião, foi muito fácil para este vídeo criar um burburinho porque lida com a perda de peso e, no Ocidente, com as nossas elevadas taxas de pessoas com excesso de peso e obesas (50-60% da população), há muitas pessoas que sonham em conseguir perder peso sem alterar o seu estilo de vida, especialmente a sua dieta. Por isso, se sugerir que existe um método natural para perder 20% do seu peso corporal sem tomar um medicamento, pode facilmente perceber porque é que ele atraiu tantas pessoas.

Daria esta informação aos seus doentes? Quais poderiam ser os riscos e/ou armadilhas? 

Esta é a minha opinião pessoal e penso que os comentários da Dra. DeDecker são um pouco enganadores, porque nem a toma de qualquer tipo de probiótico nem o aumento da fibra alimentar demonstraram qualquer benefício em termos de perda de peso, quanto mais de 20%. No entanto, apesar destas dúvidas, penso que o que ela tem a dizer é interessante, uma vez que pode ter o efeito positivo de reduzir o uso indevido de medicação antidiabética, bem como de sensibilizar o público para o impacto da microbiota intestinal na nossa saúde. E, mais importante ainda, está a incentivar as pessoas a ingerir mais fibras. O consumo atual de fibras nos países ocidentais (menos de 20 g/dia) está muito aquém das recomendações da Organização Mundial de Saúde (25-30 g/dia) e apenas 5% dos americanos consomem fibras suficientes.

Prever o risco de parto pré-termo através do microbiota vaginal

^{Liao J, Shenhav L, Urban JA, et al. Microdiversity of the vaginal microbiome is associated with preterm birth. Nat Commun 2023; 14: 4997.}

Complicações respiratórias, gastrointestinais e do desenvolvimento neurológico: o nascimento pré-termo é a principal causa de morbilidade e mortalidade neonatal. A microbiota vaginal parece estar envolta, mas os mecanismos subjacentes continuam a ser mal compreendidos. Uma equipa de investigadores americanos seguiu o genoma da microbiota vaginal de 175 mulheres americanas durante toda a gravidez (40 das quais tiveram um parto pré-termo espontâneo e 135 tiveram um parto a termo). O estudo mostra que os dois tipos de gravidez diferem em termos de composição da microbiota vaginal: certas espécies bacterianas do género Lactobacillus, como L. helveticus, L. crispatus, L. gasseri e L. jensenii, estão associadas a gravidezes de termo, ao passo que Megasphaera genomosp, Gardnerella spp. e Atopobium vaginae estão associadas a partos pré-termo. Outra descoberta é que a diversidade genética da microbiota vaginal é maior na primeira metade das gravidezes que terminam pré-termo, devido às espécies de Gardnerella. Mais precisamente, a diversidade de nucleótidos de Gardnerella spp. aumenta no início das gravidezes que terminam pré-termo, enquanto se mantém estável nas gravidezes que são levadas a termo. A diversidade genética de Gardnerella spp. poderia talvez ser utilizada como um biomarcador para o diagnóstico precoce do nascimento pré-termo. Mas como podemos explicar este pico na diversidade de nucleótidos da Gardnerella? Em comparação com outras bactérias, a Gardnerella apresenta uma taxa de crescimento 1,5 vezes superior no início da gravidez, uma recombinação genética mais frequente e uma maior seleção de mutações que beneficiam esta bactéria (e uma maior eliminação de mutações deletérias). Pensa-se que os antibióticos e outros xenobióticos estejam envolvidos. De facto, o conjunto de genes mais diversificado da G. swidsinskii parece corresponder a uma adaptação aos fármacos, confirmando um efeito anteriormente sugerido dos xenobióticos no ambiente vaginal; e a microbiota vaginal associado ao parto prematuro apresenta um maior potencial de resistência aos antibióticos. Acredita-se, portanto, que a variação genómica das bactérias vaginais afeta os fenótipos do hospedeiro (incluindo os resultados da gravidez). No entanto, os autores não excluem outra explicação, mesmo que a considerem improvável: as associações entre a diversidade genética microbiana e os resultados da gravidez também podem resultar de fatores de confusão não medidos (medicamentos, compostos químicos, etc.) que podem atuar em ambas as variáveis.

Microbiota intestinal como factor de previsão da gravidade da pancreatite aguda

^{Ammer-Herrmenau C, Antweiler KL, Asendorf T, et al. Gut microbiota predicts severity and reveals novel metabolic signatures in acute pancreatitis. Gut 2023 : gutjnl-2023-330987.}

Os doentes com pancreatite aguda (PA) grave estão em risco de mortalidade elevada, pelo que seria muito importante determinar a evolução da doença nas primeiras horas. Os atuais sistemas de pontuação complexos não conseguem prever a gravidade da PA suficientemente cedo, pelo que são necessários novos marcadores. Embora pareça existir uma ligação bilateral entre a PA e o microbioma intestinal, faltam estudos clínicos prospetivos de maior dimensão. Este artigo apresenta os resultados do microbioma orointestinal de 450 doentes com PA de 15 centros europeus. As amostras foram sequenciadas por 16S rRNA de comprimento total e sequenciação metagenómica utilizando Oxford Nanopore. A classificação revista de Atlanta (RAC) redefine a gravidade da PA em três categorias: ligeira, moderada e grave (RAC I-III, respetivamente). Este estudo verificou que a distância de Bray-Curtis dos microbiomas rectais era diferente na RAC III em comparação com a RAC I e a RAC II. Além disso, várias espécies bacterianas foram diferentemente abundantes, dependendo da categoria de CCR. As distâncias de Bray-Curtis também foram diferentes entre pacientes vivos e falecidos nos microbiomas rectais, mas não nos bucais. Para além da mortalidade, a duração do internamento hospitalar foi associada a alterações precoces do microbioma rectal. No final, os autores descobriram que 16 espécies bacterianas eram diferencialmente abundantes na PA grave versus não grave. Na regressão Ridge, estas espécies, juntamente com a síndrome da resposta inflamatória sistémica, podiam prever fielmente a gravidade da doença. Curiosamente, todas estas espécies são produtoras de ácidos gordos de cadeia curta (SCFA). Por conseguinte, as vias funcionais de produção de AGCC foram mais expressas na PA grave. Embora esta descoberta seja intrigante, ainda não se sabe se as bactérias produtoras de AGCC são a causa ou a consequência da PA grave.

Ligações entre o microbioma intestinal e o diabetes tipo 2 nos emirados árabes unidos

^{Dash NR, Al Bataineh MT, Alili R, et al. Functional alterations and predictive capacity of gut microbiome in type 2 diabetes. Sci Rep 2023; 13: 22386.}

A incidência de diabetes tipo 2 (T2D) está a aumentar drasticamente nos países do Médio Oriente. Vários estudos ocidentais mostraram a contribuição do microbioma intestinal na resistência à insulina e na inflamação de baixo grau associadas ao T2D, mas os estudos em populações do Médio Oriente são escassos. Além disso, os estudos existentes mostram resultados inconclusivos sobre a forma como a composição e as funções da comunidade microbiana contribuem para a patogénese do T2D. Para obter mais informações, os autores analisaram amostras de fezes de 84 indivíduos dos Emirados Árabes Unidos, com ou sem DM2, utilizando a sequenciação metagenómica nanopore. Ao contrário de muitos estudos ocidentais anteriores, este estudo não registou diferenças na diversidade alfa da microbiota intestinal entre os controlos saudáveis e a doença de Alzheimer. Além disso, após a correção de comparações múltiplas, os autores não encontraram abundância diferencial de qualquer espécie microbiana ou características de ortologia KEGG (KO) entre os grupos. No entanto, uma análise de enriquecimento do conjunto de genes revelou 8 funções com maior abundância no grupo de controlo e 5 no grupo T2D. Estes módulos diferencialmente abundantes estão associados à degradação de aminoácidos, como a arginina, à degradação da ureia e à homoacetogénese. Estas funções parecem ter efeitos pró-inflamatórios e, portanto, podem contribuir para a inflamação de baixo grau, uma marca registada do T2D. Em última análise, os autores utilizaram a análise de previsão para identificar 3 potenciais biomarcadores de T2D. Estes incluíram uma depleção de Enterococcus faecium e Blautia, bem como um enriquecimento de Absiella spp ou Eubacterium limosum no T2D. Curiosamente, o E. faecium demonstrou ter efeitos hipolipemiantes e anti-obesidade, pelo que poderá contribuir parcialmente para o fenótipo patogénico do T2D. Em conclusão, este estudo foi bem-sucedido na identificação de biomarcadores microbianos específicos, incluindo funções e taxa que podem ajudar a prever o desenvolvimento de doenças específicas associadas ao T2D.

O butirato microbiano inibe os factores imunossupressores no cancro gástrico

^{Lee SY, Jhun J, Woo JS, et al. Gut microbiome-derived butyrate inhibits the immunosuppressive factors PD-L1 and IL-10 in tumor-associated macrophages in gastric cancer. Gut Microbes 2024; 16: 2300846.}

O cancro gástrico (CG) é uma das principais causas de morte por cancro em todo o mundo. A deteção precoce é importante para o sucesso do tratamento do cancro gástrico. O ligando de morte programada 1 (PD-L1), um alvo da imunoterapia contra o cancro, é altamente expresso em macrófagos associados a tumores que podem ser regulados pelo microbioma intestinal. Uma possível forma através da qual o microbioma pode ter efeitos anticancerígenos é a produção de ácidos gordos de cadeia curta, incluindo o butirato. Neste estudo, os doentes com CG avançado expressaram mais marcadores imunossupressores, nomeadamente PDL1 e interleucina (IL)-10, em macrófagos, células dendríticas e mucosa cancerígena do que os controlos saudáveis. A microbiota intestinal dos doentes com CG foi caracterizada por uma menor diversidade e disbiose. Ao nível do género, foram detectadas nos doentes com CG abundâncias mais baixas de bactérias produtoras de butirato, como Faecalibacterium e Bifidobacterium. Curiosamente, a administração de butirato e Faecalibacterium nas células mononucleares do sangue periférico de doentes com CG diminuiu o número de macrófagos que expressam PD-L1- e IL-10. Além disso, o butirato suprimiu o crescimento de células de CG em cultura. No entanto, não ficou claro que estirpe de Faecalibacterium foi utilizada na experiência in vitro. Por fim, um modelo de ratinho com tumor humanizado foi injetado com células de CG e células mononucleares do sangue periférico de controlos saudáveis ou de doentes com CG com ou sem butirato. A experiência mostrou que o butirato diminuiu significativamente o tamanho do tumor e os marcadores imunossupressores PD-L1 e IL-10. Assim, o butirato pode ter um potencial terapêutico através da supressão do crescimento das células cancerígenas no CG.

Motilidade gastrointestinal e perturbações funcionais

Um dos pontos altos do evento deste ano são as numerosas sessões dedicadas à motilidade gastrointestinal, com especial incidência nas doenças funcionais. Na cerimónia de abertura, foi apresentada uma atualização sobre a doença do refluxo gastroesofágico refratário (DRGE) como palestra presidencial do Prof. Somchai Leelakusolvong, Presidente do Comité Organizador Local. O Prof. Somchai salientou a importância do consenso de Lyon versão 2.0, que alargou os critérios dos achados endoscópicos para incluir a esofagite de refluxo de Los Angeles de grau B, que é mais prática nos países asiáticos. O evento também apresentou muitos dados atualizados sobre a otimização do tratamento da DRGE refratária com base em vários mecanismos. Os avanços nas estratégias de tratamento também foram destacados, incluindo o uso de medicamentos que visam a pressão do esfíncter esofágico inferior (LES), as contrações esofágicas, as intervenções endoscópicas e a estimulação elétrica. Os relaxamentos transitórios do esfíncter esofágico inferior foram considerados como um dos principais mecanismos da DRGE. Esta condição pode ser melhorada pelo baclofeno, aumentando a pressão do EEI em repouso, reduzindo assim os episódios de refluxo. Dados preliminares de uma pequena coorte de pacientes sugerem que a estimulação elétrica pode melhorar a pressão do EEI; no entanto, a aplicação prática desta intervenção no futuro ainda é debatida.

O evento também prestou bastante atenção à comparação entre os inibidores da bomba de protões (IBP) e os bloqueadores ácidos competitivos com o potássio (BPC) em diferentes estudos, sendo a população-alvo os doentes com esofagite erosiva. A evidência atual mostrou uma maior eficácia dos PCAB em comparação com os PPI no tratamento da esofagite erosiva grave com eventos adversos aceitáveis.

Uma das sessões mais interessantes foi “All about GERD”, presidida pelo Prof. Somchai Leelakusolvong e pelo Prof. Kwang-Jae Lee no dia 8 de dezembro. Esta sessão centrou-se principalmente nas atualizações do consenso moderno de Lyon, na gestão do refluxo não ácido e na otimização do tratamento da azia funcional.

O Dr. Ping-Huei Tseng, Taiwan, apresentou as alterações pormenorizadas do consenso de Lyon 2.0 com a clarificação dos critérios alargados nos achados endoscópicos para a esofagite de grau B de Los Angeles. O papel da manometria de alta resolução para excluir doenças esofágicas mímicas e identificar fatores de risco da DRGE, como a baixa pressão do EEI, a hérnia do hiato ou a fraca contração do esófago, foi também explicado com exemplos de casos para maior clareza. Algumas métricas promissoras sobre a impedância de pH de 24 horas, como a impedância basal média noturna (MNBI) e o índice de peristaltismo induzido pela deglutição pós-refluxo (PPSW), ainda estão em debate e requerem mais dados clínicos.

Justin Wu, de Hong Kong, salientou as diferenças entre a definição de DRGE refratária e os sintomas de DRGE refratária, podendo estes últimos ser causados por várias doenças. Os papéis da manometria de alta resolução (HRM), da endoscopia e da impedância de pH de 24 horas no diagnóstico e na gestão destas condições são explicados em pormenor nas orientações da ESNM/ASNM. A decisão de realizar a impedância de pH de 24 horas com ou sem IBP depende do objetivo do diagnóstico, quer seja confirmar a DRGE em doentes sem diagnóstico prévio, quer seja confirmar a DRGE refratária. Será útil ter uma estratégia faseada para os doentes com DRGE refratária para determinar o momento ideal para intervenções endoscópicas ou cirurgia. O tratamento do refluxo não ácido deve ser considerado de forma abrangente quanto aos possíveis mecanismos, incluindo as características dos episódios de refluxo, os padrões de motilidade esofágica e a sobreposição de sintomas. Além disso, o Prof. Wu salientou a necessidade de estabelecer um valor de corte para o tempo de exposição ao ácido (AET) no diagnóstico da DRGE para a população asiática, o que pode ser um ponto de debate quando comparado com o consenso de Lyon.

A azia funcional é também uma condição desafiante devido a vários fatores: sobreposição com outras perturbações gastrointestinais funcionais, apresentação de perturbações mentais (ansiedade, depressão, stress) no âmbito do mecanismo da “via intestino-cérebro” e necessidade de testes de exploração para exclusão. De acordo com dados recentes, 70% dos doentes com sintomas funcionais apresentam achados endoscópicos normais. Dentro desta população, 50% tinham resultados normais de pHmetria de 24 horas e 60% não apresentavam correlação com a ocorrência de sintomas, pelo que apenas 21% foram classificados como azia funcional. É por isso que, para além dos IBP, os neuromoduladores desempenham um papel fundamental. Os antidepressivos tricíclicos (TCAs) e os inibidores seletivos da captação de serotonina (SSRIs) têm demonstrado eficácia no tratamento da azia funcional. No entanto, os seus potenciais efeitos secundários devem ser cuidadosamente considerados. Para efeitos de prevenção, recomenda-se que inicie o tratamento com uma dose baixa e mantenha o acompanhamento durante o tratamento.

Inteligência artificial em Endoscopia: ASPDE - Destaque do Simpósio WEO

A inteligência artificial (IA) é também um tema quente com muitos oradores convidados. No último dia da APDW, 9 de dezembro, a ASPDE organizou em conjunto com a WEO uma sessão intitulada “Simpósio Clínico Internacional ASPDE-WEO Inteligência Artificial em Endoscopia: Implementação na Ásia-Pacífico e no Mundo”. Esta sessão foi moderada pelos Professores Hisao Tajiri, Yuichi Mori e Nonthalee Pausawasdi. Yuichi Mori fez a primeira apresentação para dar a conhecer ao comité WEO AI os dois projetos em curso. Um projeto é um estudo internacional destinado a avaliar as perceções dos endoscopistas e dos doentes relativamente à utilização da IA na endoscopia. O outro é um estudo longitudinal sobre o papel da IA em ambientes do mundo real. O comité de IA da WEO centra-se na implementação da IA na prática clínica, considerando diferentes aspetos, incluindo a precisão, a relação custo-eficácia, as interações médico-máquina, os programas de formação e as considerações éticas.

O Prof. Han-Mo Chiu, o Prof. Rungsun Rerknimitr e o Prof. Kherk-Yu (Lawrence) Ho apresentaram diferentes tópicos sobre o desenvolvimento e a utilização eficaz da IA em vários domínios, incluindo o rastreio do cancro colorretal, o rastreio do cancro gástrico e a endoscopia biliar. As apresentações mostraram muitos dados atualizados, inspirando os clínicos e endoscopistas a considerar a implementação da IA num futuro próximo.

O Prof. Dao Viet Hang apresentou outro aspeto da utilização da IA na formação em endoscopia, especialmente em contextos de recursos limitados. Salientou que as métricas convencionais na formação em endoscopia, baseadas no número mínimo de casos ou na duração da prática, não refletem as competências e o desenvolvimento pessoal ao longo do tempo, exigindo uma abordagem mais interativa. Os programas de formação em e-learning e as atividades integradas de simulação têm demonstrado resultados promissores na melhoria dos conhecimentos e das competências de deteção de lesões dos endoscopistas juniores. Até à data, a IA tem demonstrado dados promissores na melhoria da deteção de lesões com cada vez mais dados na prática clínica; no entanto, a sua integração na formação em endoscopia ainda não foi conseguida. Algumas considerações fundamentais para a aplicação da IA na formação em endoscopia incluem a viabilidade económica, a segurança e a responsabilidade, preocupações técnicas e validação, e o papel dos médicos na digitalização. O quadro sugeriu que a adoção da IA na formação em endoscopia deve equilibrar os fatores dos utilizadores, os fatores tecnológicos, os fatores sociais e os fatores contextuais (ambiente educativo e normas). É necessária uma avaliação das necessidades para delinear as necessidades educativas e estabelecer objetivos educativos claros para informar a seleção da tecnologia de IA. A Al deve ser integrada na formação com base nas melhores provas e no âmbito de um currículo, incorporando a formação dos utilizadores tanto para os formandos como para os formadores, a fim de promover a aceitação.

Todas as palestras desta sessão receberam feedback, comentários e perguntas substanciais, refletindo um grande interesse na futura aplicação da IA na endoscopia.

O que é que já sabemos sobre este assunto?

A Covid-19 causou estragos à escala global, resultando em milhões de casos confirmados e mortes em março de 2023. As complicações a longo prazo da Covid-19 são generalizadas, afetando mesmo indivíduos com casos ligeiros ou assintomáticos. Entre as respostas fisiopatológicas desencadeadas pela infeção por Sars-CoV-2, vários estudos relacionaram os sintomas gastrointestinais e a alteração da microbiota intestinal na Covid-19 durante e após a infeção. Relativamente à infeção por SARS-CoV-2, a evidência crescente apoia o papel da microbiota intestinal na influência da gravidade da Covid-19 e nos efeitos pós-Covid [2].

A disbiose, um desequilíbrio na composição da microbiota intestinal, é um fator crítico no desenvolvimento de várias doenças. Casos graves de Covid-19 têm sido associados a alterações da microbiota intestinal que podem persistir por até um ano após a infeção inicial [3, 4]. No entanto, até agora, sabia-se que a Covid-19 pode alterar a composição da microbiota intestinal, mas não tínhamos conhecimento dos efeitos causais que a microbiota pós-Covid pode ter na fisiologia do hospedeiro.

Quais são as principais conclusões deste estudo?

A análise da microbiota de 72 indivíduos com história de Covid-19 (grupo pós-Covid) e 59 controlos saudáveis não revelou diferenças significativas na diversidade da microbiota intestinal (diversidade α e β) entre os grupos, enquanto os indivíduos pós-Covid apresentaram uma maior prevalência de estirpes de Enterobacteriaceae com fenótipos resistentes a medicamentos. Uma proporção maior de indivíduos pós-Covid relatou o uso de antibióticos, provavelmente devido ao tratamento da Covid-19. É importante ressaltar que as cepas de Klebsiella, associadas à resistência antimicrobiana (AMR), estavam notavelmente aumentadas na microbiota intestinal pós-Covid (figura 1).

Para compreender a contribuição direta do microbiota pós-Covid para o hospedeiro, foi realizado um transplante de microbiota fecal (FMT) em ratinhos sem germes, utilizando amostras de dadores pós-Covid e de controlo. Os ratinhos pós-Covid apresentaram inflamação pulmonar (figura 2A).

Também eram mais suscetíveis à infeção por pneumonia por Klebsiella multirresistente, apresentando uma patologia pulmonar mais grave e infiltração de células inflamatórias, mas eram menos eficientes na eliminação das bactérias. O aumento dos níveis de Enterobacteriaceae no sangue dos ratinhos pós-Covid sugere uma translocação sistémica. Além disso, foram observados níveis reduzidos de acetato sérico em ratinhos infetados com Klebsiella pneumonia pós-Covid (figura 2A).

Os ratinhos pós-Covid apresentaram perturbações da memória em testes cognitivos comportamentais, juntamente com um aumento da expressão de TNF e uma diminuição dos fatores neuroprotetores no hipocampo (figura 2B). A administração de uma estirpe probiótica a ratinhos infetados com um coronavírus murino impediu a perda de memória, reduziu a perda de peso e a inflamação do tecido pulmonar.

Quais são as consequências na prática?

Este estudo alerta para a relação entre a Covid-19 e o peso global da resistência antimicrobiana. Além disso, destaca pela primeira vez o efeito causal da microbiota pós-Covid nas alterações pulmonares e do sistema nervoso.

O que é que já sabemos sobre isto?

A anorexia nervosa (AN) é uma doença psiquiátrica muito comum na adolescência, com uma elevada taxa de mortalidade. A AN caracteriza-se por dismorfia, redução da ingestão de calorias e desnutrição. Embora a fisiopatologia da AN seja mal compreendida, pensa-se que o microbioma intestinal (GM) desempenha um papel importante. O microbioma intestinal está de facto envolvido no eixo intestino-cérebro, na desnutrição e também no excesso de peso, e é alterado pela dieta.

O objetivo do estudo foi analisar as alterações do GM ao longo do tempo em doentes com AN. Tratou-se de um estudo de um ano, realizado em doentes internados até à alta hospitalar, com avaliação dos parâmetros clínicos associados ao GM na NA.

Quais são as principais conclusões deste estudo?

Este é o primeiro estudo longitudinal sobre as alterações do microbioma intestinal (GM) em doentes com AN, realizado durante um período de tempo tão longo (um ano). O estudo incluiu 56 doentes com idades compreendidas entre os 12 e os 20 anos e 34 controlos. As fezes foram recolhidas aquando da admissão e da alta (T0-T7) e um ano após a admissão (T8). Oito doentes foram readmitidos durante o estudo; os doentes foram separados entre os que tinham recuperado o peso (IMC 15.º p [percentil]) e os que ainda tinham um peso baixo (IMC <15.º p).

A composição do GM diferiu significativamente na admissão durante a fase de desnutrição aguda, sem diferença em termos de diversidade alfa (figura 1). As diferenças de GM observadas nos doentes com AN em comparação com os controlos, mesmo quando não significativas, persistiram ao longo do estudo. Nos adolescentes com um IMC <15.º p a um ano, a diversidade alfa (índice Chao1) foi significativamente reduzida durante o internamento em comparação com a admissão, a alta e o seguimento a um ano. Uma tendência semelhante foi observada nos pacientes com AN que recuperaram um IMC 15 em comparação com os controlos. Na admissão, a análise PERMANOVA mostrou uma redução significativa nos géneros Legionella, Dialister, Ruminococcaceae UCG-003 e Limnobacter em comparação com os controlos. Durante o tratamento hospitalar, as diferenças entre os doentes com AN e os controlos foram reduzidas, mantendo-se apenas nas variantes de sequências de amplicon (ASVs). Ao fim de um ano, continuavam a ser observadas diferenças significativas entre os doentes com NA com um IMC <15.º p e os controlos em termos de filos, classes e ordens (p = 0,001 a <0,001), ao passo que foram observadas diferenças menores entre os doentes com NA com um IMC 15.º p e os controlos (p = 0,063 em termos de ASVs) (figura 2).

Entre a admissão e o seguimento de 1 ano, os doentes com AN com um IMC <15.º p apresentaram uma abundância significativa dos géneros Anaerostipes, Clostridium sensu stricto 1 e Romboustia (p = 0,02), enquanto que, surpreendentemente, o GM dos doentes com AN que recuperaram um IMC 15. p foi mais semelhante durante o seguimento. O mesmo se verificou com as alterações no GM entre a alta hospitalar e o seguimento de 1 ano: com uma abundância quatro vezes maior do género Escherichia-Shigella (p = 0,04) e duas vezes maior de Alistipes (p = 0,03) em doentes com NA com um IMC <15º p.

A análise do GM na admissão revelou uma associação significativa entre a duração da doença (nível filo-família, p = 0,011 a 0,022) e a quantidade de perda de peso (nível classe-género, p = 0,030 a 0,047). Uma análise PERMANOVA longitudinal, com correção para o uso de laxantes, mostrou uma associação significativa entre o GM e a quantidade de calorias ingeridas (p = 0,003, R2 = 0,009), o IMC-SDS (p = 0,006, R2 = 0,008) e a concentração de leptina na admissão, na alta e no seguimento de 1 ano (p = 0,02, R2 = 0,02). Os géneros Ruminiclostridium 5 (p=0,006) e Intestinibacter (p= 0,03) foram associados ao risco de readmissão hospitalar. Uma análise de modelo linear, com correção para o uso de laxantes, duração da doença, perda de peso e IMC-SDS na admissão, identificou que na admissão quatro géneros estavam associados ao IMC-SDS no seguimento de 1 ano: Sutterella, Parasutturella, grupo Lachnospiraceae FCS020 e Clostridium stricto sensu (p = 0,008 a 0,04) (figura 3).

Quais são as consequências práticas?

A disbiose é observada em doentes com AN em fase aguda e melhora parcialmente com o tratamento. A composição do GM na admissão pode ajudar a prever o risco de recaída no primeiro ano e a melhoria do IMC ao fim de um ano. Assim, uma análise do GM na admissão poderia identificar os géneros e taxa Parasutturella, grupo Lachnospiraceae FCS020, Clostridium stricto sensu e Alistipes não cultivado como indicativos de um pior prognóstico. Uma vez que uma maior abundância de Sutterella é indicativa de um resultado positivo, poderia ser utilizada como um alvo probiótico.