Em cirurgia, fala-se de dor pós-cirúrgica persistente (ou PPSP) quando a dor permanece de forma significativa durante pelo menos 3 meses após a operação.

Trata-se de uma doença que afeta milhões de doentes em todo o mundo e que a ciência ainda não conseguiu resolver, apesar de sabermos que certos fatores a predispõem (tipo de cirurgia, intensidade da dor antes da operação, atitude do doente face à dor, fatores genéticos).

No entanto, está a surgir uma nova hipótese na qual talvez não se tenha pensado inicialmente: a da microbiota... intestinal com seu famoso eixo intestino-cérebro (sidenote: Eixo intestino-cérebro Rede de comunicação bidirecional entre o intestino e o cérebro que permite a comunicação entre o intestino e o cérebro através de três vias diferentes: 
1. a via neuronal (os neurónios), principalmente através do nervo vago e do sistema nervoso entérico;
2. a via endócrina, através da secreção de hormonas como o cortisol, a adrenalina e a serotonina;
3. a via do sistema imunitário, através da modulação das citocinas.
O eixo intestino-cérebro atua no nosso comportamento, nossa cognição (memória), nossas emoções, nosso humor, nossos desejos, nossa perceção... e nossa dor, entre outras coisas. ) .

Assim, a manipulação da microbiota intestinal com probióticos ou prebióticos antes da cirurgia poderia reduzir a incidência da PSPP. Pelo menos era o que havia sugerido um estudo preliminar, que mostrava que certas bactérias do trato digestivo estavam associadas à dor após uma cirurgia de fratura do pulso. E que parece ter sido confirmado por um estudo irlandês, desta vez sobre mulheres operadas de cancro da mama.

Bactérias intestinais associadas à presença ou à ausência de dor 

Três meses após a operação, metade das mulheres reportou sentir dores persistentes, enquanto a outra metade não foi particularmente afetada. Esta diferença estava relacionada com a diversidade da sua microbiota intestinal: as pacientes que relataram dores fortes 1 hora e 3 meses após a operação tinham uma flora intestinal menos diversificada, em comparação com as mulheres que sofreram poucas dores. 

Mais importante ainda, certas bactérias pareciam estar associadas à presença ou à ausência de dor pós-cirúrgica persistente após a cirurgia do cancro da mama: as mulheres que não relataram dor 3 meses após a cirurgia tinham em seus intestinos mais bactérias conhecidas pelos seus efeitos benéficos (Bifidobacterium longum e Faecalibacterium prausnitzii), enquanto as mulheres que sofriam de PSPP hospedavam mais Megamonas hypermegale, Bacteroides pectinophilus, Ruminococcus bromii e Roseburia hominis.

A dor pós-cirúrgica persistente (ou PPSP (sidenote: Dor pós-cirúrgica persistente (DPP) Dor que continua após a cirurgia de forma significativa durante pelo menos três meses e que não está relacionada com condições dolorosas pré-existentes. ) ) é tão comum como subestimada: afeta milhões de pacientes em todo o mundo. Os fatores predisponentes incluem o tipo de cirurgia. Por exemplo, no caso do cancro da mama, 80% das mulheres cuja cirurgia inclui a remoção dos gânglios linfáticos axilares sofrem de PPSP. 

Estudos anteriores implicaram a microbiota intestinal na dor pós-operatória. No entanto, os mecanismos permanecem pouco claros: a disbiose intestinal poderia induzir um desequilíbrio na produção de metabolitos microbianos e desempenhar um papel no desenvolvimento de PPSP através do eixo intestino-cérebro (sidenote: Eixo intestino-cérebro Rede de comunicação bidirecional entre o intestino e o cérebro que permite a comunicação entre o intestino e o cérebro através de três vias diferentes: 
1. a via neuronal (os neurónios), principalmente através do nervo vago e do sistema nervoso entérico;
2. a via endócrina, através da secreção de hormonas como o cortisol, a adrenalina e a serotonina;
3. a via do sistema imunitário, através da modulação das citocinas.
O eixo intestino-cérebro atua no nosso comportamento, nossa cognição (memória), nossas emoções, nosso humor, nossos desejos, nossa perceção... e nossa dor, entre outras coisas. ) .

Para saber mais, investigadores irlandeses da Universidade de Cork ¹ realizaram um estudo observacional prospetivo de pacientes adultos submetidos à uma cirurgia de cancro da mama (excluindo a desobstrução axilar ou a cirurgia de reconstrução, que são muito dolorosas). O seu objetivo era determinar se a composição da microbiota intestinal estava associada à incidência e extensão da PPSP nesta coorte de pacientes.

Menor diversidade alfa

12 semanas após a operação, 21 pacientes (51,2%) não reportaram dor e 20 outros (48,8%) reportaram dor persistente. Esta diferença parece estar relacionada com a diversidade da microbiota intestinal dos pacientes: observou-se uma menor diversidade alfa (sidenote: Diversidade alfa Número de espécies coexistentes num determinado meio ) (3 medidas: riqueza, índice de Shannon e índice de Simpson) nos pacientes que reportaram dor intensa 1 hora após a operação e 12 semanas depois, em comparação com os que reportaram dor ligeira. No entanto, não se registou qualquer diferença na diversidade beta (sidenote: Diversidade beta Taxa de variação na composição em espécies, calculada comparando o número de táxons únicos em cada ecossistema ) .

Bactérias associadas à presença ou ausência de dor

Acima de tudo, a equipa encontrou diferenças marcantes na composição da microbiota intestinal em função da dor, com uma maior presença de:

• Bifidobacterium longum e Faecalibacterium prausnitzii em mulheres que não reportaram dor 12 semanas após a operação,
• Megamonas hypermegale, Bacteroides pectinophilus, Ruminococcus bromii e Roseburia hominis em mulheres com PSPP.

Estes resultados parecem apoiar os resultados de estudos anteriores: redução da abundância relativa de Faecalibacterium prausnitzii em pacientes que sofrem de fibromialgia; redução da dor pela administração de Bifidobacterium longum num modelo de rato que sofre de artrite. Há, no entanto, uma exceção : a Roseburia hominis reduzia a hipersensibilidade visceral em ratos, enquanto que neste estudo foi associada à presença de PPSP.

A microbiota intestinal poderia, um dia, tornar-se uma escolha como alvo terapêutico na luta contra as doenças cardiovasculares. É o que sugere um estudo realizado por investigadores americanos do Massachusetts General Hospital. ¹

Acabaram de demonstrar que existem muitas associações entre as bactérias intestinais e os parâmetros metabólicos da saúde cardiovascular. As ligações mais fortes dizem respeito a certas bactérias capazes de metabolizar o colesterol. 

Dados aprofundados sobre a relação entre a microbiota e o metabolismo do hospedeiro

Para chegar a esta conclusão, os investigadores traçaram um perfil completo do ambiente intestinal de mais de 1400 indivíduos do Framingham Health Study. Efetuaram a sequenciação metagenómica (análise dos genomas de todos os microrganismos intestinais) e a sequenciação metabolómica (análise de todos os metabolitos) das fezes de todos os voluntários.

Em seguida, procuraram saber se existiam correlações entre os dados das microbiotas e os parâmetros de saúde dos voluntários (triglicéridos, colesterol, proteína C-reactiva, glicemia, hemoglobina glicada, tensão arterial etc.). 

Bactérias equipadas para decompor o colesterol

Ao cultivar três isolados in vitro, demonstraram que os Oscillibacter eram capazes de absorver o colesterol e transformá-lo em colestenona, glucósido de colesterol e hidroxicolesterol, metabolitos que podiam ser decompostos por outras bactérias e, por fim, excretados pelo organismo. 

Além disso, parecia que a presença concomitante na microbiota dos voluntários do Oscillibacter e do Eubacterium coprostanoligenes (bactérias portadoras de um gene chamado ismA envolvidas no metabolismo do colesterol), foi associada a uma redução mais acentuada dos níveis de colesterol no sangue. Segundo os investigadores, os dois tipos de bactérias poderiam ter um efeito sinérgico positivo nos níveis de colesterol.

Um amplo campo de investigações em perspetiva

A vantagem deste estudo em relação a trabalhos anteriores é o facto de proporcionar uma compreensão mais completa e mais detalhada das vias metabólicas através das quais as bactérias atuam no organismo. 

Estabelece também as bases para estudos futuros que visem a forma como as alterações na microbiota contribuem para as doenças cardiovasculares, em particular a forma como as diferentes comunidades bacterianas interagem entre si para afetar a saúde. 

Mais de 80% das infeções do trato urinário são causadas por Escherichia coli uropatogénica (sidenote: Escherichia coli uropatogénicas E. coli frequentemente dotadas de genes adicionais (em comparação com as E. coli comensais) que aumentam a sua virulência (flagelos, toxinas, polissacarídeos de superfície, etc.) ) . Esta bactéria intestinal pode migrar a partir do ânus, colonizar a uretra e depois subir até à bexiga. Por outro lado, ficou demonstrado em estudos anteriores que as mulheres que sofrem de infeções do trato urinário apresentam uma maior abundância de E. coli no seu sistema digestivo e que existem semelhanças entre as espécies encontradas nos intestinos e as que colonizam o trato urinário. 

Com o objetivo de avaliar a disbiose e outros potenciais fatores de risco nas mulheres com antecedentes de cistite, uma equipa de investigadores recrutou 753 mulheres voluntárias, com idades entre os 18 e os 45 anos, a quem tinha sido diagnosticada uma infeção do trato urinário nos últimos cinco anos e que, no restante, gozavam de boa saúde.

Optar por uma dieta mais saudável

Quase ¾ das mulheres estudadas (71%) apresentavam disbiose intestinal, que não só estava associada à recorrência (sidenote: Infeção recorrente do trato urinário Uma infeção recorrente do trato urinário é definida como à ocorrência de ⩾2 episódios sintomáticos em 6 meses ou ⩾3 episódios sintomáticos em 12 meses. ) das suas infeções do trato urinário, como também à presença de bactérias multiresistentes aos antibióticos na sua flora.

Uma outra particularidade da população estudada prendeu-se com a sua alimentação, quer se tratasse de bebidas (menos de 1 litro de água por dia, consumo de sumos açucarados, etc.), de alimentos sólidos (produtos salgados sobrerrepresentados, dietas hipercalóricas ricas em açúcares adicionados e gorduras saturadas, etc.) ou de suplementos alimentares destinados a prevenir as infeções urinárias.

Para os investigadores, estas observações confirmam a relação entre a alimentação e a composição da microbiota intestinal. A este respeito, referem-se a estudos anteriores que demonstraram que apenas 12% da variação estrutural da microbiota intestinal pode ser atribuída a alterações genéticas, enquanto 57% pode ser explicada por mudanças na alimentação.

A microbiota como nova estratégia terapêutica

Embora o tratamento clássico das infeções do trato urinário se baseie na utilização de antibióticos, a longo prazo estes desregulam a microbiota intestinal (disbiose) e estimulam os microrganismos multirresistentes. Daí a importância, segundo os autores, de escolhas terapêuticas alternativas e complementares.

A microbiota vaginal ainda é pouco conhecida, apesar de o seu conhecimento ter progredido timidamente este ano

• Este ano, mais uma vez, apenas uma mulher em cada cinco afirma saber exatamente o que é a "microbiota vaginal" (22%, +2 pontos em relação a 2023, em comparação com 20% de homens e mulheres combinados). A notoriedade do termo aumentou em relação ao ano passado, mas continua a ser baixa: quase metade das mulheres continua a nunca ter ouvido falar do termo (48%, -5 pontos em relação a 2023, em comparação com 51% de homens e mulheres combinados).
   
• As mulheres estão mais familiarizadas com o termo "flora vaginal", mesmo que o conhecimento do termo seja superficial: apenas uma em cada duas mulheres sabe exatamente o que é (53%, em comparação com 42% de homens e mulheres combinados).
   
• Algum bom conhecimento de certas caraterísticas da microbiota vaginal: perto de 7 em cada 10 mulheres sabem que os antibióticos podem alterar a microbiota vaginal (69%) e que a secura/desidratação vaginal tem consequências para a microbiota vaginal (69%).
   
• É um conhecimento ainda demasiado baixo, mas que melhorou em relação ao ano passado: 55% das mulheres sabem que, desde a infância até à menopausa, a microbiota vaginal da mulher não fica igual (+6 pontos em relação a 2023) e 44% sabem que a vaginose bacteriana está associada a um desequilíbrio da microbiota vaginal (+8 pontos em relação a 2023).
   
• No entanto, o conhecimento sobre muitos aspetos da microbiota vaginal permanece muito limitado: apenas 1 em cada 2 mulheres sabe que o tabagismo tem impacto na microbiota vaginal (55%) e 3 em cada 10 mulheres sabem que a microbiota vaginal está equilibrada quando a sua diversidade bacteriana é baixa (30%; +2 pontos em relação a 2023)

Este ano, cada vez mais mulheres adotam comportamentos destinados a preservar a microbiota vaginal, ainda que persistam algumas más práticas

• A adoção de comportamentos para proteger a microbiota vaginal varia: embora uma elevada proporção de mulheres use roupa interior de algodão (86%, +2 pontos em relação a 2023), outros comportamentos benéficos são adotados em menor escala. Quase 2 em cada 3 mulheres evitam a automedicação (63%) e 3 em cada 5 utilizam uma solução de limpeza sem sabão (61%, +3 pontos em relação a 2023).
   
• Alguns comportamentos prejudiciais à microbiota vaginal continuam enraizados nos comportamentos: apesar de uma redução em relação ao ano passado, ainda são mais de 2 em cada 5 as mulheres que fazem duches vaginais (42%, -3 pontos em relação a 2023), e 53% as que dormem com a roupa interior vestida (+1 ponto em relação a 2023).

Maior sensibilização dos profissionais de saúde, que deve ser reforçada para responder às necessidades das mulheres

• A sensibilização feita pelos profissionais de saúde sobre a microbiota vaginal progrediu este ano: foi explicado a 43% das mulheres o que é a microbiota vaginal (+7 pontos em relação a 2023). Quase metade das mulheres foi sensibilizada para a importância de preservar o máximo possível a sua microbiota vaginal (+8 pontos em relação a 2023). Uma percentagem semelhante de mulheres afirma que um profissional de saúde já lhes explicou os comportamentos corretos que devem adotar para preservar o mais possível a microbiota vaginal (48%, +7 pontos em relação a 2023). Embora este progresso seja significativo, diz apenas respeito a uma minoria de mulheres, o que revela que existe espaço para melhorias na informação fornecida pelos profissionais de saúde sobre a microbiota vaginal.
   
• Tanto mais que há uma procura generalizada deste tipo de sensibilização por parte das mulheres. Das mulheres inquiridas, 88% gostariam de estar mais informadas sobre a importância da microbiota vaginal e o seu impacto na saúde (+2 pontos em relação a 2023).

A idade é um fator determinante da microbiota vaginal: as pessoas com idade igual ou superior a 60 anos estão menos sensibilizadas, ao contrário das pessoas com 25-34 anos e das mães jovens

Este ano, mais uma vez, as mulheres com idade igual ou superior a 60 anos são as menos informadas e as menos sensibilizadas em relação à microbiota vaginal, apesar de estarem mais expostas a problemas de saúde.

• Apenas 41% das mulheres com idade igual ou superior a 60 anos sabem o que é a microbiota vaginal, em comparação com 52% do conjunto das mulheres.
   
• Também não conhecem o papel e as funções da microbiota vaginal: menos de metade das mulheres com idade igual ou superior a 60 anos (49%) sabe que a vagina faz a sua autolimpeza (em comparação com 56% do conjunto das mulheres) e apenas 39% sabem que a vaginose bacteriana está associada a um desequilíbrio da microbiota vaginal (em comparação com 44% do conjunto das mulheres).
   
• Apesar destas lacunas, as mulheres com idade igual ou superior a 60 anos destacam-se pela adoção de alguns comportamentos destinados a manter o equilíbrio da microbiota vaginal. 3 em cada 4 mulheres evitam a automedicação (76%, em comparação com 63% do conjunto das mulheres) e 67% evitam os duches vaginais (em comparação com 58% do conjunto das mulheres). No entanto, é menor o número de mulheres que utilizam uma solução de limpeza sem sabão (56%, em comparação com 61% do conjunto das mulheres) e que dormem sem roupa interior (43%, em comparação com 47% do conjunto das mulheres).
   
• População com um nível de sensibilização mais baixo por parte dos profissionais de saúde: apenas um terço das mulheres com idade igual ou superior a 60 anos recebeu informações de um profissional de saúde sobre a microbiota vaginal (32%, em comparação com 43% do conjunto das mulheres).

As mulheres com idades compreendidas entre os 25 e os 34 anos e as mães de crianças com menos de 3 anos parecem estar mais informadas e sensibilizadas para a microbiota vaginal.

• 62% das mulheres entre os 25 e os 34 anos e 60% das mães de crianças com menos de 3 anos sabem o que é a microbiota vaginal (em comparação com 52% do conjunto das mulheres).
   
• Melhor compreensão da microbiota vaginal: 69% das mulheres entre os 25 e os 34 anos e 67% das mães sabem que cada mulher tem a sua própria microbiota vaginal (em comparação com 64% do conjunto das mulheres). São também mais aquelas que sabem que a vagina faz a sua autolimpeza: 61% das mulheres entre os 25 e os 34 anos e 60% das mães estão cientes desse facto (em comparação com 56% do conjunto das mulheres).
   
• São também mais aquelas que adotaram comportamentos que são benéficos para a microbiota vaginal: 2 em cada 3 usam uma solução de limpeza sem sabão (67% das mulheres entre os 25 e os 34 anos e 71% das mães de crianças com menos de 3 anos, em comparação com 61% do conjunto das mulheres), e 54% dormem sem roupa interior (em comparação com 47% do conjunto das mulheres).
   
• 54% das mulheres entre os 25 e os 34 anos e 55% das mães de crianças com menos de 3 anos receberam informações de um profissional de saúde sobre o que é a microbiota vaginal (em comparação com 43% do conjunto das mulheres).

O Observatório Internacional de Microbiotas revelou também contrastes notáveis entre países em termos de conhecimentos, comportamentos e informações fornecidas pelos profissionais de saúde. Todos os resultados estão disponíveis no site do Biocodex Microbiota Institute.

Sobre o Biocodex Microbiota Institute

O Biocodex Microbiota Institute é um cruzamento internacional de conhecimento dedicado às microbiotas humanas. Disponível em 7 idiomas, o Instituto dirige-se aos profissionais de saúde e ao grande público para os sensibilizar sobre o papel crucial desempenhado por este órgão na nossa saúde. A missão principal do Biocodex Microbiota Institute é de natureza educativa: promover a importância da microbiota para todos.

^BMI-24.21

Modelos de ratinhos demonstraram que a mama alberga uma microbiota capaz de modular a carcinogénese e a eficácia da quimioterapia. Foi assim que surgiu o trabalho publicado em 2024 por uma equipa chinesa que estudou a implicação no cancro da mama da bactéria Bacteroides fragilis e, mais especificamente, da sua estirpe enterotóxica (ETBF), que produz a toxina proteolítica BFT-1, conhecida por induzir diarreias e lesões do cólon quando presente no sistema digestivo.

Uma microbiota tumoral que prevê a resistência ao tratamento

Primeira descoberta: no cancro da mama, a presença de bactérias ETBF nos tumores está associada a uma resposta fraca à quimioterapia neoadjuvante (sidenote: Terapia neoadjuvante Tratamento administrado antes da cirurgia ou da radioterapia. Geralmente, tem como objetivo reduzir o tamanho do cancro, permitindo uma cirurgia menos extensa e/ou um campo de radioterapia mais pequeno.   Aprofundar: MSD Manual ) à base de taxanos, uma das principais estratégias terapêuticas no cancro da mama, nomeadamente no cancro da mama triplo negativo. Experiências complementares, desta vez em ratos, indicam que a presença, nos tumores mamários, da toxina BFT-1 e a ativação do recetor NOD1 são prenúncio de má resposta à quimioterapia. A toxina BTF-1 e o recetor NOD1 estariam assim implicados na quimiorresistência do cancro da mama e poderiam justificar a caraterização da microbiota tumoral do cancro da mama. Estes biomarcadores poderiam, de facto, prever um eventual insucesso e permitir afinar antecipadamente o tratamento, melhorando assim a resposta à quimioterapia.

Uma nova cadeia de mecanismos decifrada

Trabalhos complementares in vitro e em modelos de ratinhos permitiram igualmente à equipa compreender os mecanismos subjacentes. E também mostrar como a bactéria tumoral ETBF é capaz de mediar a quimiorresistência no cancro da mama: a toxina BFT-1 segregada pela ETBF liga-se ao recetor NOD1; o NOD1 interage com a proteína fosfoquinase GAK, que fosforila o supressor tumoral NUMB para melhorar a sua degradação lisossomal; a via de sinalização NOTCH1-HEY1 é desativada, induzindo a multiplicação das células estaminais do cancro da mama.

Em contrapartida, a inibição de NOD1 e a supressão de ETBF aumentam significativamente a eficácia da quimioterapia, suprimindo as células estaminais do cancro da mama.

Muitas questões permanecem

Foram relatados papéis contraditórios de NOD1 na evolução dos tumores: NOD1 pode, como neste estudo, promover a evolução do tumor (cancros do ovário, do esófago e do cólon) ou, pelo contrário, induzir a apoptose celular e inibir a proliferação celular (carcinoma papilar da tiroide, carcinoma hepatocelular).

Outro ponto a esclarecer é se a microbiota das glândulas mamárias e dos seus tumores é complexa, de tal forma que é improvável que a disbiose associada ao cancro se limite a uma única espécie. Por isso, outros táxons tumorais, como Clostridia, Alfaproteobacteria e Actinobacteria também são enriquecidos em pacientes que não respondem ao tratamento. São então necessários mais estudos para identificar todas as bactérias envolvidas.

Ter microbiota está longe de ser um apanágio do tubo digestivo ou da pele. Os nossos pulmões, os nossos ossos e até as nossas mamas têm também a sua própria microbiota, embora muito mais pequena do que a do tubo digestivo, mas presente. E isto tem implicações graves: estas microbiotas dos órgãos são capazes de influenciar o desenvolvimento dos cancros, mas também a eficácia dos tratamentos de quimioterapia.

Foi por esta razão que uma equipa estudou o envolvimento, no cancro da mama, da bactéria Bacteroides fragilis. Mais concretamente, analisaram uma estirpe específica de B. fragilis, capaz de produzir uma toxina que induz diarreia e lesões no cólon quando a bactéria se instala no tubo digestivo.

Uma bactéria intestinal que reduz as hipóteses da quimioterapia

Porquê esta bactéria? Porque, no caso do cancro da mama, quanto mais a bactéria está presente no tumor, pior é a resposta das mulheres a certas quimioterapias (à base de taxanos, utilizados nomeadamente no cancro triplo negativo (sidenote: Triple-negative breast cancer Cancro caracterizado pela ausência de expressão dos recetores hormonais de estrogénio e progesterona, bem como do recetor HER2 (daí o seu nome). Este tipo de cancro é muito agressivo porque se espalha rapidamente para outros órgãos.. Afeta particularmente as mulheres com menos de 40 anos e as mulheres de origem africana ou asiática.

Fontes:
(1) https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/breast-cancer 
(2) https://cancer.ca/en/cancer-information/cancer-types/breast/what-is-breast-cancer/cancerous-tumours/triple-negative-breast-cancer ) ).

Para compreender melhor os mecanismos envolvidos, os investigadores realizaram experiências com ratinhos e puseram em evidência a cascata de reações desencadeada pela toxina bacteriana, que favorece a multiplicação das células cancerosas. Um dos intervenientes nesta cascata é um recetor chamado NOD1, que está muito mais presente no tumor das mulheres cujos tumores não respondem à quimioterapia.

Traçar o perfil da microbiota mamária para aperfeiçoar o tratamento?

É evidente que ainda restam muitas questões. Por exemplo, será esta bactéria do ambiente tumoral a única a interagir com as células cancerígenas e a quimioterapia, uma vez que várias outras bactérias (Clostridia, Alfaproteobacteria e Actinobacteria) estão mais presentes nos tumores? Porque é que o recetor NOD1 favorece certos cancros (cancro do ovário, do esófago e do cólon) e parece abrandar outros (carcinoma papilar da tiroide, carcinoma hepatocelular)?

Um estudo recente conduzido pelo Dr. Arnout Bruggeman e pela sua equipa do Hospital Universitário de Ghent revela resultados promissores na utilização do transplante de microbiota fecal (TMF) para tratar os sintomas motores da doença de Parkinson (DP). Esta abordagem inovadora realça o potencial da modulação da microbiota intestinal como estratégia terapêutica para esta doença neurológica debilitante.

Uma nova abordagem para o Parkinson

O ensaio GUT-PARFECT, um estudo de fase 2, duplo-cego e controlado por placebo, avaliou a segurança e a eficácia de uma única TMF em doentes com doença de Parkinson ligeira a moderada. Os participantes, com idades compreendidas entre os 50 e os 65 anos, foram aleatoriamente designados para receber TMF com fezes de um dador saudável ou com as suas próprias fezes (grupo placebo). O objetivo principal foi avaliar as alterações na pontuação motora da escala MDS-UPDRS (Movement Disorders Society-Unified Parkinson's Disease Rating Scale) ao longo de 12 meses.

Descobertas surpreendentes

Um dos resultados mais surpreendentes foi a resposta duradoura no grupo placebo. Até seis meses após o TMF, os doentes que receberam as suas próprias fezes também apresentaram melhorias notáveis, embora menos pronunciadas do que as do grupo do TMF de dadores saudáveis. Isto sugere que mesmo o TMF autólogo pode influenciar a microbiota intestinal de formas que podem ter impacto nos sintomas motores, enfatizando o papel complexo do eixo intestino-cérebro na doença de Parkinson.

O estudo detetou também melhorias significativas no tempo de trânsito do cólon no grupo do TMF de dadores saudáveis, em comparação com o grupo placebo. Uma melhor função gastrointestinal é particularmente importante para os doentes com DP, que sofrem frequentemente de obstipação grave. No entanto, do ponto de vista dos doentes, tal diferença foi demasiado insignificante para resultar numa melhoria clínica percetível, e as diferenças de pontuação reportadas pelos doentes na Escala de Obstipação de Wexner não foram significativas entre os grupos.

Segurança antes e tratamento depois

A segurança foi um aspeto crucial deste estudo. O procedimento do TMF foi bem tolerado, tendo sido relatados apenas sintomas gastrointestinais ligeiros e transitórios, como desconforto abdominal, que se resolveram no espaço de uma semana. Não foram observados eventos adversos graves, o que confirma o perfil de segurança do TMF.

Os resultados do ensaio GUT-PARFECT revelam possibilidades interessantes para o tratamento da doença de Parkinson. Se estudos mais alargados corroborarem estes resultados, o TMF poderá tornar-se numa ferramenta valiosa no arsenal terapêutico contra a DP. O futuro do tratamento da doença de Parkinson pode muito bem passar pelo nosso intestino. Ao tirarem partido do poder da microbiota, os doentes poderão abrir caminho a estratégias de tratamento mais eficazes e abrangentes para esta patologia complicada.

Apesar do seu tamanho reduzido, todos os anos os mosquitos causam centenas de milhões de casos de doenças graves e até fatais, transmitindo aos seres humanos, quando os picam, parasitas (malária) e uma grande variedade de vírus: Flavivírus (sidenote: Flavivirus género de vírus que inclui mais de 70 membros, vários dos quais são considerados importantes agentes patogénicos para o ser humano. Transmitidos pela picada de mosquitos infetados, os Flavivírus causam um amplo espetro de doenças que se podem classificar em duas categorias: 
- doenças sistémicas hemorrágicas (vírus do dengue e da febre amarela), 
- e complicações neurológicas (vírus do Nilo ocidental, zika) Aprofundar: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34696709/ ) (dengue (sidenote: Dengue infeção viral transmitida pelos mosquitos aos seres humanos. A maioria dos doentes apresenta sintomas ligeiros ou inexistentes e recupera no prazo de 1 a 2 semanas. Em casos raros, a febre da dengue pode ser grave e levar à morte. Quando os sintomas aparecem, começam geralmente 4 a 10 dias após a infeção e duram 2 a 7 dias: febre alta (40°C), dor de cabeça intensa, dor atrás dos olhos, dores musculares e articulares, náuseas, vómitos, gânglios linfáticos inchados, erupções cutâneas. As pessoas infetadas pela segunda vez correm um risco acrescido de contrair dengue grave. Não existe tratamento específico para a febre da dengue. Aprofundar: https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/dengue-and-severe-dengue ) , zika (sidenote: Zika infeção viral transmitida principalmente pelos mosquitos Aedes, que picam sobretudo durante o dia. A maioria das pessoas infetadas com o vírus Zika não manifesta quaisquer sintomas; as que o fazem desenvolvem geralmente erupções cutâneas, febre, conjuntivite, dores musculares e articulares, mal-estar e dores de cabeça que duram entre 2 a 7 dias. A infeção pelo vírus Zika durante a gravidez pode provocar microcefalia e outros defeitos congénitos nos bebés, bem como partos prematuros e abortos espontâneos. Não existe tratamento específico para a infeção ou para a doença causada pelo vírus Zika. Aprofundar: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/zika-virus ) , etc.), Alfavírus (sidenote: Alphavirus género composto por 27 vírus, incluindo o temido (e impronunciável) Chikungunya, que após um período de incubação de 2 a 10 dias, causa febre e lesões graves nas articulações. Os alfavírus são transmitidos através da picada de um mosquito infetado. Aprofundar: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK7633/ ) (chikungunya), etc. E se a solução não for eliminar o mosquito (inseticidas) ou mantê-lo à distância (mosquiteiros, repelentes), mas simplesmente evitar que o mosquito apanhe os vírus e, portanto, no-los transmita?

Proteger o mosquito...

Esta é a solução extremamente séria proposta por uma equipa chinesa na sequência do seu trabalho sobre a microbiota intestinal dos mosquitos. Entre as 55 bactérias presentes no trato digestivo dos insetos, uma, chamada Rosenbergiella YN46, chamou-lhes a atenção. Porquê? Porque impedia de forma definitiva que os mosquitos que a tinham ingerido apanhassem flavivírus.

Como é que isso é possível? Esta bactéria instala-se de forma permanente no tubo digestivo do mosquito, onde transforma a glicose (açúcar) num ácido. Como consequência direta, o conteúdo digestivo torna-se altamente ácido, causando a desnaturação dos Flavivírus. Incapazes de contaminar os mosquitos, esses vírus, portanto, já não contaminam os seres humanos.

... para proteger o ser humano

Os investigadores não se limitaram ao seu trabalho de laboratório. Também foram para o terreno para confirmar a sua ideia. Esta foi uma oportunidade para observarem que, nas prefeituras da província chinesa de Yunnan em que a febre de dengue está a causar devastação, os mosquitos raramente albergam esta bactéria no seu sistema digestivo; pelo contrário, nas prefeituras em que apenas foram notificados alguns casos muito isolados de febre de dengue, a maioria, ou mesmo a grande maioria dos mosquitos (91,7% na prefeitura de Wenshan) é portadora desta bactéria.

E a boa notícia é que não só é fácil inocular os mosquitos com a bactéria (uma tigela de água açucarada com a bactéria e já está!), como esta é conservada pelo inseto durante toda a sua vida (desde a fase de larva aquática até à fase adulta alada) e transmitida à geração seguinte. Em suma, uma vez inoculada uma população de mosquitos com a bactéria protetora Rosenbergiella YN46, é para toda a vida, e para as gerações seguintes de mosquitinhos!

As infeções causadas por bactérias Gram-negativas (sidenote: Bactérias Gram-negativas Grupo de bactérias caracterizado pela sua estrutura singular da parede celular, o que as torna resistentes a muitos antibióticos e, frequentemente, mais difíceis de tratar. ) estão a tornar-se mais habituais e são frequentemente tratadas com antibióticos de largo espetro, que podem perturbar a microbiota intestinal e causar infeções secundárias. Existe uma necessidade premente de antibióticos que sejam seletivos para as bactérias Gram-negativas patogénicas, poupando as bactérias comensais e a microbiota intestinal.

Este novo estudo ¹ teve como objetivo conceber e descobrir um antibiótico selectivo contra bactérias Gram-negativas que visasse o sistema de transporte de lipoproteínas Lol, preservando assim a microbiota intestinal e prevenindo infeções secundárias.

Criação de um antibiótico seletivo

O processo de desenvolvimento começou com uma série de análises de células inteiras na AstraZeneca, que identificaram compostos que inibem o complexo LolCDE, um componente fundamental do sistema Lol. Os investigadores deram prioridade aos compostos que se mostraram inicialmente promissores, mas enfrentaram dificuldades em termos de solubilidade e de resistência. Através de um processo repetitivo de modificação química, conceberam uma estrutura híbrida, acrescentando aminas primárias para aumentar a acumulação de compostos e a eficiência do direcionamento.

O culminar destes esforços consistiu na identificação da lolamicina, um composto que desregula eficazmente o sistema Lol, matando assim seletivamente as bactérias Gram-negativas patogénicas. Este direcionamento seletivo é possível graças à divergência significativa de homologia de sequência entre as bactérias patogénicas e as bactérias comensais do intestino, assegurando que as bactérias benéficas permaneçam incólumes.

Obtenção de resultados extraordinários em modelos de infeção

A eficácia da lolamicina foi posta à prova em estudos pré-clínicos rigorosos e os resultados foram absolutamente revolucionários. A lolamicina demonstrou uma atividade vigorosa contra um painel diversificado de mais de 130 isolados clínicos multirresistentes (sidenote: Multirresistentes  Descreve as bactérias que desenvolveram resistência a várias classes de antibióticos, tornando as infeções causadas por essas mesmas bactérias particularmente difíceis de tratar. ) de bactérias Gram-negativas, incluindo agentes patogénicos notórios como E. coli, Klebsiella pneumoniae e Enterobacter cloacae.

Uma das características mais marcantes da lolamicina é a sua capacidade de preservação da microbiota. Contrariamente aos antibióticos de largo espetro que causam a devastação na microbiota intestinal, o tratamento com lolamicina resultou em alterações mínimas na composição microbiana do intestino. Isto foi comprovado através da sequenciação completa do 16S rRNA de amostras fecais de ratos tratados, que revelou que a lolamicina preservou a diversidade e a riqueza da microbiota intestinal. De forma notável, os ratinhos tratados com lolamicina mantiveram a sua capacidade de eliminar espontaneamente a colonização por Clostridioides difficile, uma complicação frequente e grave associada à utilização de antibióticos.