O que é que já sabemos sobre isto?

O cancro é uma das principais causas de morte em todo o mundo. A sua tumorigénese, progressão e resposta ao tratamento são influenciadas por várias interações entre o sistema imunitário do hospedeiro e as bactérias da microbiota. No entanto, o papel dos fungos (micobiota) nestes processos permanece largamente inexplorado. Os fungos e as bactérias cocolonizam o trato digestivo, o epitélio cutâneo, o trato respiratório e os órgãos reprodutivos dos mamíferos, formando um ecossistema complexo de interações micróbio-micróbio e hospedeiro-micróbio com implicações importantes para a saúde humana. Embora as infeções fúngicas sejam responsáveis por mais de 1,5 milhões de mortes por ano em todo o mundo, representam apenas 0,1% do ADN microbiano presente no intestino, o que sugere uma influência desproporcionada das espécies deste reino no microbioma global e na imunidade do hospedeiro. Quer se trate de vírus, bactérias ou fungos, acumulam-se provas científicas da existência de uma ligação entre o microbioma humano, o cancro e as suas consequências. Nos últimos anos, foram observados vários casos de associação entre espécies bacterianas e o desenvolvimento/progressão do cancro. O Helicobacter pylori é responsável por cerca de 75% do risco atribuível ao cancro gástrico, enquanto a Escherichia coli genotóxica, o Bacteroides fragilis, o Streptococcus bovis/gallolyticus e o Fusobacterium nucleatum foram implicados na carcinogénese colorretal [2]. O que estas bactérias têm em comum é a sua capacidade de causar inflamação crónica, características que se pensa contribuírem para o seu potencial tumorigénico. Relatórios recentes identificaram também bactérias intracelulares em muitos tipos de tumores [3].

O micobioma desempenha um papel fundamental na ativação da imunidade inata no intestino. As toxinas fúngicas e as aminas bioativas têm sido associadas à carcinogénese. Estudos experimentais recentes apoiam o envolvimento de fungos no cancro em determinados contextos [4]. Os dados de sequenciação de bancos de tumores mostram a presença de sequências microbianas, mas a componente fúngica continua por explorar.

Quais são as principais conclusões deste estudo?

Ao analisar vários tipos de cancro utilizando o “The Cancer Genome Atlas“ (TCGA), os autores extraíram perfis do micobioma associado ao tumor com uma resolução ao nível das espécies. Depois de eliminar a contaminação e os sinais falsos positivos, os autores verificaram que as composições fúngicas variavam de acordo com o tipo de cancro, sendo alguns fungos específicos do tipo de tumor, tanto para locais gastrointestinais como não gastrointestinais (Figura 1A). No geral, foi encontrada até uma célula fúngica por cada 10 000 células tumorais humanas, uma taxa consistente com o facto de os fungos representarem 0,1-1% do microbioma e de se estimar que as bactérias representem pouco menos de 1% das células encontradas nos tumores [2, 3]. Verificou-se que várias espécies de Candida, Saccharomyces cerevisiae e Cyberlindnera jadinii eram muito abundantes nos tumores gastrointestinais, enquanto as espécies de Blastomyces e Malassezia eram abundantes nos tumores do pulmão e da mama, respetivamente. Os autores demonstraram depois que várias espécies de Candida estão vivas e transcritivamente ativas no tumor. Por fim, a abundância de certos fungos no tumor poderia prever a expressão genética do tumor hospedeiro, o estado da doença e a sobrevivência (Figura 1B), embora este facto esteja ainda por confirmar. Em conjunto, estes resultados implicam os fungos, e Candida em particular, na patogénese dos cancros gastrointestinais, mas também sugerem o seu potencial como alvo terapêutico e ferramenta de prognóstico.

Quais são as consequências práticas?

Para além das bactérias, este estudo demonstra a presença de fungos em numerosos tumores digestivos e extradigestivos, com uma forma de especificidade de um tipo de tumor para outro e um potencial carácter preditivo de gravidade. Estes resultados sugerem um papel dos fungos no processo carcinológico e na sua gravidade. Poderão também abrir caminho para o desenvolvimento de novos biomarcadores ou de novos tratamentos contra o cancro que visem o componente fúngico.

Mecanismo

O calor e a humidade da boca e a sua morfologia proporcionam um habitat favorável à colonização e ao crescimento de uma grande variedade de bactérias. Ao nascer, as crianças adquirem uma microbiota oral simples e, com a idade, a dentição e a ajuda de fatores externos, esta comunidade torna-se cada vez mais complexa. Fatores ligados ao hospedeiro e aos microrganismos mantêm o equilíbrio homeostático da microbiota oral necessário para uma boa saúde.

As transformações ecológicas que ocorrem num ecossistema disbiótico favorecem a colonização e a proliferação de bactérias orais patogénicas (Figura 1). Quando o número destas espécies aumenta, o risco de doença oral aumenta significativamente. A doença periodontal é um processo inflamatório crónico, não resolvido, que leva à destruição dos tecidos de suporte dos dentes, podendo resultar na perda dos mesmos se não for tratada. As atividades de rotina, como a mastigação, o uso do fio dental e a escovagem dos dentes, podem induzir bacteriemia, o que facilita a disseminação hematogénica de bactérias orais e mediadores inflamatórios, levando à inflamação sistémica em alguns doentes [2]. Os doentes com doença periodontal - a 6.ª doença mais comum nos seres humanos [3] - apresentam micro-ulcerações no epitélio sulcular e danos nos tecidos periodontais, e parecem ser mais suscetíveis à bacteriemia. Como resultado, o estado inflamatório induzido pela doença periodontal metastatiza para outras partes do corpo, em níveis que podem ser clinicamente significativos. Uma boa higiene oral é, portanto, essencial para controlar a carga bacteriana total na boca, manter ou restabelecer o equilíbrio simbiótico oral e prevenir a propagação de bactérias orais para outras partes do corpo.

Diabetes

A diabetes tipo II é uma doença metabólica caracterizada por uma produção insuficiente de insulina e a consequente incapacidade do organismo para metabolizar a glicose, resultando em níveis elevados de glicose no sangue (hiperglicemia crónica). A periodontite grave tem uma forte influência na hemoglobina glicosilada (HbA1c) e nos níveis de glucose no sangue em jejum, tanto em diabéticos como em não diabéticos [4]. A periodontite é, por conseguinte, reconhecida como a 6e complicação da diabetes, sendo o risco de periodontite multiplicado por 2 a 3 em pessoas com diabetes [5]. Em comparação com pessoas sem doença periodontal, os pacientes com periodontite grave têm um risco 19-33% maior de desenvolver diabetes [6].

A periodontite grave não tratada está associada a níveis circulantes aumentados de bactérias e antigénios bacterianos, mediadores pró-inflamatórios e citocinas, e níveis aumentados de interleucina 6, fator de necrose tumoral alfa, proteína C-reativa e radicais livres de oxigénio. Este efeito combinado cria as condições para a inflamação sistémica, alterando a sinalização da insulina e a resistência à insulina [6]. Clinicamente, este fenómeno é reconhecido pelo aumento da HbA1c e pela progressão da diabetes, com um risco acrescido de complicações diabéticas. O tratamento periodontal reduz a carga bacteriana oral e, por conseguinte, diminui os níveis circulantes de mediadores inflamatórios, reduzindo assim o grau de inflamação sistémica (Figura 2). Como resultado, o tratamento dentário da periodontite pode alcançar melhorias clinicamente significativas no controlo glicémico, com os doentes diabéticos a registarem reduções na HbA1c de 0,3-0,4% até 4 meses após o tratamento.

Doenças cardiovasculares ateroscleróticas

A aterosclerose descreve uma acumulação de lípidos, colesterol e células sanguíneas que formam depósitos de placas endurecidas no interior das paredes arteriais, obstruindo o fluxo sanguíneo nos vasos e aumentando o risco de complicações cardiovasculares.

A doença periodontal crónica pode levar à disfunção endotelial através de um estado inflamatório sistémico elevado, que pode ser evidenciado por níveis aumentados de IL-6, fibrinogénio e produtos bacterianos periodontopáticos, tais como vesículas da membrana externa e gingipainas [8]. A patologia aterosclerótica parece ser largamente atribuída à Porphyromonas gingivalis. No entanto, Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Prevotella intermedia, Tannerella forsythia e Fusobacterium nucleatum foram todas estudadas no âmbito desta associação. As principais implicações microbianas são a disfunção endotelial e a promoção da aterosclerose nas células cardiovasculares. A P. gingivalis tem a capacidade de se ligar às células endoteliais alvo, e fatores externos permitem-lhe entrar nas células, onde induz efeitos pró-coagulantes. Um estudo randomizado, controlado, ocultação simples e de grupos paralelos mostrou que, embora o tratamento periodontal intensivo tenha inicialmente levado a inflamação sistémica e disfunção endotelial, 6 meses após o tratamento houve melhorias na função endotelial, tanto clínica como bioquimicamente [9]. Este estudo apoia a teoria de que o controlo periodontal pode modular os processos cardiovasculares ateroscleróticos.

Artrite reumatoide

A artrite reumatoide é uma doença inflamatória crónica autoimune que afeta simetricamente o líquido sinovial das articulações e que, se não for tratada, pode alastrar a outros órgãos. A Porphyromonas gingivalis está implicada na fisiopatologia da artrite reumatoide, em que a bactéria produz enzimas com a capacidade de citrulinar proteínas, aumentando a probabilidade de redução da tolerância imunitária do hospedeiro e promovendo a libertação de autoanticorpos característicos desta doença [10]. Vários estudos têm demonstrado que a periodontite causada por biofilmes orais disbióticos pode desencadear artrite reumatoide com inflamação sistémica e aumento da erosão óssea. Foi sugerida uma relação bidirecional entre as duas doenças inflamatórias, mas são necessárias mais provas para testar esta hipótese [11]. Os clínicos envolvidos no tratamento reumatológico de doentes com artrite devem estar conscientes do papel da periodontite na eficácia das terapias biológicas modificadoras da doença, uma vez que a manutenção da inflamação sistémica pode afetar a resposta ao tratamento.

Em doentes com biofilmes orais disbióticos, em que as proporções de bactérias periodontais capazes de citrulinar proteínas são superiores ao normal, seria prudente incluir no plano de gestão reumatológica um tratamento preventivo e curativo destinado a estabilizar a microbiota oral e a inflamação periodontal.

Prevenção

Os avanços científicos na compreensão da microbiota oral demonstram que este contribui para a saúde e bem-estar oral e geral. A teoria da placa ecológica é a hipótese atualmente aceite que envolve alterações microbiológicas dentro da boca, onde as transformações na ecologia da microbiota oral levam à desarmonia, resultando num aumento do número dos principais agentes patogénicos nocivos [13]. A disseminação das bactérias orais pelo corpo é significativamente reduzida através de um melhor controlo da carga microbiana oral. A remoção mecânica diária da placa bacteriana, utilizando uma técnica de escovagem e limpeza interdentária sistemática e completa, reduz o volume desta carga e impede a colonização de espécies patogénicas. Um bom controlo da placa bacteriana ajuda também a prevenir o risco de doença periodontal, caracterizada pela micro-ulceração da arquitetura gengival, produzindo canais para a fuga de bactérias e mediadores inflamatórios.

Com a intervenção profissional dos médicos dentistas (instruções de higiene oral, controlo dos fatores de risco e remoção mecânica da placa bacteriana), os processos de doença periodontal podem ser estabilizados ou mesmo revertidos se forem ligeiros.

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Pode comentar esta hipótese com o seu ponto de vista clínico?

Esta hipótese é muito interessante. Penso que pode ser considerada entre as múltiplas hipóteses que procuram explicar a síndrome do cólon irritável. No entanto, tem de ser testada. Devem ser realizados estudos que comprovem que as alterações físicas devidas às mudanças de gravidade afetam a fisiologia gastroenterológica. Penso que pode ser verdade que a gravidade afeta a fisiologia de um organismo e que, normalmente, estamos em equilíbrio com esta força permanente a que o homem e todos os seres vivos da Terra estão sujeitos. As consequências que surgem quando este equilíbrio é alterado podem incluir a SII.

Concorda com a explicação do autor de que as consequências da gravidade resultam numa alteração da microbiota intestinal?

Concordo com o autor que a gravidade pode alterar a microbiota intestinal e que pode também alterar o seu funcionamento, incluindo a fermentação. Penso que também pode alterar o volume de gás que atua sobre a parede do intestino. Isto também tem de ser testado nos estudos correspondentes, mas concordo com o ponto de vista do autor relativamente à suscetibilidade da microbiota intestinal à gravidade.

Partilharia esta hipótese com os seus doentes?

Partilho esta hipótese com os pacientes a quem acredito que ela se pode aplicar com base na sua fisiopatologia e como uma possível explicação para os seus sintomas. De facto, observo alterações nos meus doentes quando viajam para locais que estão ao nível do mar e regressam a Bogotá, onde vivo. Bogotá está situada a 2.600 metros acima do nível do mar. Quando estes doentes regressam a Bogotá, apresentam mais sintomas devido às alterações da pressão barométrica. As mudanças na pressão barométrica causam mudanças na sensação, distensão e gases nos intestinos. Em muitas ocasiões, explico a sua sintomatologia com base nas alterações da sua fisiologia resultantes das diferentes altitudes que experimentam. As alterações que ocorrem devido a variações no equilíbrio com a força da gravidade podem ser utilizadas para explicar os sintomas destes doentes.

Cancro do colo do útero: os muros estão a fechar-se para Lactobacillus iners

^{Shi W, Zhu H, Yuan L, et al. Vaginal microbiota and HPV clearance: A longitudinal study. Front Oncol 2022; 12: 955150.}

O papilomavírus humano de alto risco (HR-HPV) é a principal causa de cancro do colo do útero. A atividade sexual, o tabagismo e a contraceção oral estão entre os muitos fatores que influenciam a infeção inicial, a resolução ou o aparecimento do HR-HPV e a potencial progressão para cancro. Nos últimos anos, a microbiota vaginal foi acrescentada a esta lista. O valor deste estudo é, portanto, claro, uma vez que monitorizou a microbiota cervical de mulheres chinesas infetadas com HR-HPV que apresentavam lesões cervicais histologicamente confirmadas e, na sua maioria, de baixo grau. Uma análise do rRNA 16S da microbiota das 73 participantes no estudo (com idades compreendidas entre os 24 e os 68 anos) mostrou que o HPV tinha desaparecido em 45 das mulheres (61,6%) no final do período de estudo de doze meses. A eliminação ou não do vírus não se deveu a diferenças na idade das pacientes, na fase da doença, no subtipo de HPV, no tipo de comunidade bacteriana vaginal ou na diversidade da microbiota vaginal. Em vez disso, certas espécies bacterianas parecem estar envolvidas: as mulheres empobrecidas em enterococo ASV_62 e enriquecidas em Lactobacillus iners na linha de base tinham menos probabilidades de ter uma eliminação do HPV-HR no mês doze. A única exceção foram 22 mulheres que foram submetidas a tratamento cirúrgico (conização) para lesões de alto grau, talvez porque o impacto imediato da ressecção da lesão na eliminação do HPV tenha mascarado o impacto da flora. Uma possível ligação entre a L. iners e o HR-HPV tinha sido anteriormente referida por uma meta-análise que sugeria um risco duas ou mesmo três vezes superior de HR-HPV persistente quando a microbiota vaginal é dominada pela L. iners. Esta bactéria parece ser flexível e adaptável, dominando a microbiota vaginal de certas mulheres durante a menstruação ou episódios de vaginose bacteriana. Por outro lado, uma microbiota vaginal dominada por L. iners (CST III) é frequentemente relatada como um dos tipos mais comuns de comunidade bacteriana vaginal entre mulheres asiáticas em idade fértil. Por conseguinte, a literatura atual ainda não esclarece se esta estirpe específica de Lactobacillus deve ser considerada benéfica, patogénica ou ambas. Também é necessário mais trabalho para esclarecer os mecanismos pelos quais o L. iners promove a infeção persistente pelo HPV ou a progressão da lesão, especialmente porque o presente estudo envolveu um pequeno número de pacientes.

Metabolismo microbiano do 5-ASA e doença do inflamatória intestinal

^{Mehta RS, Mayers JR, Zhang Y, et al. Gut microbial metabolism of 5-ASA diminishes its clinical efficacy in inflammatory bowel disease. Nat Med 2023; 29: 700-9.}

A doença inflamatória intestinal (DII) é tratada com ácido 5-aminosalicílico (5-ASA). No entanto, mais de metade dos doentes não responde ao tratamento. Estudos anteriores sugeriram que isto se deve em parte ao facto de o 5-ASA poder ser metabolizado pelas bactérias intestinais em N-acetil 5-ASA, que é clinicamente ineficaz. Neste elegante estudo, Mehta et al. tinham como objetivo identificar as enzimas microbianas intestinais que geram N-acetil 5-ASA. As amostras de fezes humanas foram analisadas com recurso à multi-ómica. As análises metabolómicas não direcionadas das amostras antes e depois da administração do 5-ASA revelaram potenciais mediadores microbianos dos efeitos anti-inflamatórios do 5-ASA. Estes incluíram uma diminuição do 2-aminoadipato, um metabolito bacteriano que tem sido associado a um maior stress oxidativo. Além disso, o 5-ASA parece alterar o metabolismo do nicotinato, o que também pode explicar alguns efeitos anti-inflamatórios. Os autores procuraram ainda identificar as enzimas microbianas que potencialmente metabolizam o 5-ASA. Combinando metatranscriptómica e metabolómica, identificaram três acetil-CoA C-acetiltransferases (Acil-CoA NAT) que se associaram aos níveis de N-acetil 5-ASA em utilizadores de 5-ASA. Além disso, foram identificadas algumas tiolases como potenciais enzimas candidatas. As enzimas candidatas foram então expressas heterologamente em Escherichia coli e a sua atividade bioquímica foi medida. A Firmicutes CAG:176 tiolase e a Faecalibacterium prausnitzii acilCoA NAT foram capazes de acetilar o 5-ASA utilizando acetil-CoA. Por fim, uma análise metagenómica das amostras de fezes revelou que as acetiltransferases inativadoras de 5-ASA do microbioma intestinal estavam associadas a um maior risco de insucesso do tratamento nos utilizadores de 5-ASA. No seu conjunto, os resultados deste estudo podem ajudar a avançar a possibilidade de um tratamento personalizado da DII baseado no microbioma.

Helicobacter pylori e cancro colorretal

^{Ralser A, Dietl A, Jarosch S, et al. Helicobacter pylori promotes colorectal carcinogenesis by deregulating intestinal immunity and inducing a mucus-degrading microbiota signature. Gut 2023; 72: 1258-70.}

A infeção por Helicobacter pylori pode levar ao cancro gástrico e aumentar o risco de cancro colorretal (CCR). No entanto, faltam dados mecanicistas sobre este último. Neste artigo, Ralser e colaboradores identificam, num modelo de roedor, os mecanismos subjacentes à forma como a infeção por H. pylori contribui para o CCR. Quando os autores infetaram com H. pylori ratinhos Apc, que são excelentes modelos animais portadores de neoplasias intestinais múltiplas, observou-se um aumento da carga tumoral no intestino delgado e no cólon. Sabe-se que a resposta imunitária das células T do hospedeiro contribui para a carcinogénese gástrica, pelo que os autores estudaram estas respostas no intestino. Verificaram uma redução das células T reguladoras e das células T pró-inflamatórias, bem como um aumento da IL-17A, que se revelou um dos principais intervenientes na resposta imunitária à H. pylori. Os ratinhos infetados caracterizavam-se por uma maior abundância dos chamados micróbios intestinais pró-inflamatórios e de bactérias que degradam o muco, como a Akkermansia. Ao estudar os perfis transcriptómicos das células epiteliais intestinais, descobriram que a H. pylori induziu a ativação das vias NF-κB e STAT3. A ativação destas vias foi anteriormente demonstrada também em doentes com CRC. Curiosamente, os ratinhos sem germes infetados com H. pylori quase não apresentaram ativação da sinalização STAT3, o que sugere que a carcinogénese induzida por H. pylori no intestino delgado depende em parte do microbioma intestinal. Em última análise, os autores mostram que a carcinogénese colorretal induzida por H. pylori pode ser prevenida através da erradicação da bactéria com antibióticos. Os autores concluem que a implementação do estado da H. pylori nas medidas preventivas do CCR deve ser considerada.

Diversidade viral no intestino de um bebé saudável

^{Shah SA, Deng L, Thorsen J, et al. Expanding known viral diversity in the healthy infant gut. Nat Microbiol 2023; 8: 986-98.}

Na infância, o microbioma intestinal contribui para a maturação do sistema imunitário, protegendo-o contra doenças crónicas mais tarde na vida. Embora se saiba que os bacteriófagos (ou seja, vírus que infetam bactérias) podem controlar o crescimento das populações bacterianas, os viromas intestinais não foram extensivamente estudados. Utilizando a sequenciação do metagenoma, este estudo analisou 647 viromas de uma coorte dinamarquesa de bebés de 1 ano de idade. A primeira descoberta surpreendente foi que os vOTUs do intestino infantil estavam largamente ausentes das bases de dados de vírus do intestino. Isto sugere que o intestino do bebé alberga vírus especializados distintos do intestino do adulto. Os clados virais mais predominantes dos bebés não estavam, em grande parte, descritos. No entanto, os anellovírus ssDNA infetantes de vertebrados (Anelloviridae) e os microvírus ssDNA bacterianos (Petitvirales) encontravam-se entre os mais abundantes. Além disso, as famílias caudovirais virulentas Skunaviridae, Salasmaviridae, β-crassviridae e Flandersviridae também estavam bem representadas nos viromas infantis. Em geral, os vírus temperados eram menos prevalentes do que os virulentos, apesar de serem encontrados em mais crianças. A abundância ao nível da família não foi significativamente associada ao estilo de vida do fago, determinado pela integrase como um indicador de um estilo de vida temperado. No entanto, as famílias caudovirais temperadas eram geneticamente mais diversas do que as famílias virulentas. A análise de previsão dos hospedeiros bacterianos dos viromas mostrou que Bacteroides, Faecalibacterium e Bifidobacterium eram os três géneros hospedeiros mais proeminentes no intestino dos bebés. Destes, as famílias que infetam Bacteroides eram mais frequentemente virulentas e específicas do hospedeiro. Embora não tenham sido apresentadas conclusões claras, o estudo aumenta o conhecimento sobre a taxonomia dos fagos e ajuda no desenvolvimento de futuras investigações sobre o viroma intestinal infantil.

O impacto do microbioma na saúde e na doença é amplamente reconhecido, pelo que é evidente que também os clínicos e investigadores pediátricos tentam compreender melhor como podemos manipular o microbioma e como, utilizando a assinatura do microbioma, podemos detetar a doença numa fase precoce. Esta revisão tem como objetivo lançar luz sobre vários tópicos-chave que têm sido amplamente discutidos

Recomendações para a utilização de probióticos em doenças gastrointestinais pediátricas selecionadas

Em fevereiro de 2023, o grupo de interesse especial da ESPGHAN sobre a microbiota intestinal publicou recomendações para a utilização de probióticos na gestão de perturbações gastrointestinais pediátricas selecionadas, com base em revisões sistemáticas e/ou meta-análises utilizando o processo Delphi- modificado [1]. Na reunião do grupo de interesse especial sobre microbiota intestinal e modificações, o Prof. Szajewska mostrou-nos os resultados deste trabalho. Apenas algumas estirpes probióticas específicas demonstram alguma utilidade em determinadas condições. No artigo original1 pode encontrar uma visão geral clara das recomendações atuais.

Transplante de microbiota fecal (FMT) em adolescentes que sofrem de síndrome do intestino irritável (SII) refratária

A Dra. De Bruijn, do grupo do UMC de Amesterdão, apresentou na sessão plenária do resumo com maior pontuação o seu estudo sobre a eficácia do FMT em adolescentes com SII refratária, num ensaio aleatório, em dupla ocultação e controlado por placebo [2]. A sua intervenção foi fascinante, mas também suscitou muitas reações na audiência quando mostrou um diapositivo de um doente a receber seringas com material fecal. Tanto quanto sabemos, apenas um outro estudo pediátrico avaliou o FMT para aliviar o inchaço abdominal, outra caraterística dos distúrbios da interação intestino-cérebro e que está frequentemente presente na SII [3].

A dor crónica na SII pode ter um enorme impacto no funcionamento de crianças e adultos, levando ao absentismo na escola e no trabalho e a uma má qualidade de vida. A origem da doença é multifatorial e pode ser melhor explicada pelo modelo biopsicossocial. Um dos principais fatores é a disbiose da microbiota intestinal. Em adultos, foram publicados diferentes estudos sobre o efeito positivo observado com o FMT [4].

Em pediatria, os tratamentos não farmacológicos como a educação, a hipnose e a atenção plena são mais eficazes do que a terapia farmacológica [5]. No entanto, em cerca de 25% dos doentes, os sintomas persistem. Os pré, pró e simbióticos são testados com vários resultados para corrigir a disbiose na SII. A mudança para uma dieta FODMAP também pode influenciar a flora gastrointestinal [5]. Mas em grupos específicos de pacientes, o FMT pode ser, se for segura, o tratamento definitivo para restaurar efetivamente um microbioma gastrointestinal saudável. No estudo de De Bruijn et al., 32 pacientes com SII refratária entre 16 e 21 anos de idade foram recrutados e randomizados. Um grupo recebeu infusões fecais alogénicas (de um dador saudável) e o outro grupo recebeu infusões fecais autólogas (do próprio) por sonda nasogástrica no início e 6 semanas depois. A eficácia clínica foi definida como a proporção de doentes com uma redução de mais de 50 pontos no IBS Severity-Scoring-System (IBS-SSS). Os pacientes foram avaliados 12 semanas e 6 meses após o TMF. Ambos os grupos tinham um IBS-SSS semelhante no início do tratamento. Após a primeira avaliação não houve diferença estatística, mas aos 6 meses de seguimento houve uma melhoria em 60% dos pacientes que receberam TMF alogénico versus 25% no grupo autólogo (p = 0,048). O resultado secundário incluiu a qualidade de vida relacionada com a saúde (QdV). A pontuação total da QdV na linha de base não diferiu entre os grupos, mas melhorou significativamente após o TMF alogénico. Não foram registados quaisquer eventos adversos. O TMF alogénico parece ser uma forma interessante de tratar a SII refratária em jovens, mas são necessários mais estudos.

Microbiota e doenças inflamatórias intestinais (IBD)

Na sessão de gastroenterologia sobre DII, um grupo checo apresentou um estudo que tinha como objetivo avaliar se as alterações na microbiota na DC se deviam ao tratamento anti-TNFα ou se eram o resultado de uma diminuição da atividade inflamatória da mucosa [6]? Assim, compararam crianças em tratamento anti-TNFα com doença de Crohn (DC) ativa e artrite idiopática juvenil (AIJ). Os seus resultados mostraram que a cicatrização da mucosa na DC era essencial para obter alterações no bacterioma. O tratamento anti-TNFα na AIJ não teve qualquer impacto no bacterioma deste grupo de doentes. Schwerd et al. acompanharam 20 pacientes pediátricos recém-diagnosticados com DC tratados primeiramente com nutrição enteral exclusiva (NEE) com amostragem de fezes [7]. Quinze dos vinte pacientes entraram em remissão. Eles demonstraram claras mudanças temporais e individuais no microbioma intestinal e nos metabólitos com abundância reduzida de Lachnospiraceae e enriquecimento de ácidos graxos insaturados de cadeia longa. A fermentação ex vivo com um meio semelhante ao EEN e a subsequente transferência em modelos de ratos gnotobióticos mostrou um efeito protetor em contraste com os meios ricos em fibras e com os colonizados diretamente com a microbiota de base do doente. Com base nestes resultados, concluíram que os microbiomas dos doentes modulados por EEN estão a regular a inflamação intestinal. Também se debruçaram sobre a possibilidade de utilizar uma dieta pobre em fibras para uma remissão a longo prazo. Um estudo multicêntrico realizado no Reino Unido (crianças e adultos) estudou a possibilidade de utilizar uma dieta de alimentos sólidos para a Doença de Crohn TReatment-with-EATing (CD-TREAT) para criar uma dieta mais palatável que poderia influenciar a inflamação intestinal através da alteração das bactérias intestinais [8]. A dieta é personalizada para cada doente, mas exclui componentes alimentares específicos como o glúten, a lactose e o álcool. Os 55% dos doentes que aderiram a este regime apresentaram uma calprotectina fecal significativamente mais baixa e tiveram alterações microbianas e metabólicas na mesma linha que os doentes submetidos a uma EEN bem-sucedida. Este facto não foi observado nos doentes que não respeitaram a dieta. Com base nesses achados, poderia ser interessante usar fezes autólogas de pacientes com DC tratados com sucesso com EEN para FMT. O grupo de Schwerd analisou essa possibilidade usando FMT de cápsulas autólogas. Concluíram que esta abordagem não era adequada, uma vez que ainda existia uma carga patogénica demasiado elevada e uma diversidade microbiota demasiado baixa [9]. O grupo de Colónia apresentou um poster muito interessante sobre o acompanhamento de 2 casos de DII muito precoce refratária ao tratamento com esteroides e anti-TNFα. O primeiro doente tem colite ulcerosa e está agora há 3 anos em remissão total com a administração semanal de um enema de preparação de fezes de um dador. O segundo doente com DC está apenas em remissão parcial após um ano de seguimento [10].

Este resumo apresenta apenas uma panorâmica breve e selecionada das palestras, comunicações e posters do ESPGHAN. Muitos outros dados interessantes são apresentados sob a forma de resumos no Journal of Pediatric Gastroenterology. Os esforços combinados de investigadores científicos e clínicos continuarão a desvendar o mistério da microbiota intestinal e acabarão por trazer novas formas de tratar e prevenir doenças.

O que é que já sabemos sobre isto?

Os recém-nascidos prematuros, nascidos antes das 37 semanas de amenorreia (SA), correm um maior risco de desenvolver colestase. A colestase, definida como uma redução do fluxo biliar, é favorecida por vários fatores de risco, como a prematuridade, o baixo peso à nascença e a nutrição parentérica. Na ausência de uma etiologia, a condição é conhecida como colestase neonatal transitória. Para melhorar a colestase, é frequentemente efetuado um tratamento com ácido ursodeoxicólico (UDCA). Os ácidos biliares são necessários para a absorção dos lípidos e das vitaminas lipossolúveis. Durante a colestase, verifica-se uma redução da quantidade de ácidos biliares no intestino e uma alteração das proporções dos diferentes ácidos biliares. Os ácidos biliares primários são produzidos a partir do colesterol e conjugados no fígado. Interagem extensivamente com a microbiota intestinal, levando à formação de ácidos biliares secundários através de uma enzima microbiana, a hidrolase dos ácidos biliares (BSH).

Os ácidos biliares e a microbiota intestinal têm um impacto no crescimento e desenvolvimento dos bebés prematuros. Os autores quiseram estudar o impacto da colestase no estabelecimento da microbiota intestinal em bebés muito prematuros e na desconjugação dos ácidos biliares.

Quais são as principais conclusões deste estudo?

Os autores incluíram 24 recém-nascidos pré-termo, 12 colestáticos e 12 controlos, nascidos com 27,2± 1,8 SA, com um peso médio à nascença de 946± 249,6 g. O pico médio de bilirrubina conjugada foi de 7,0 mg/dL. Não se registaram diferenças entre os dois grupos em termos de ambiente intrauterino, modo de parto ou utilização de antibióticos ao longo do tempo.

As fezes foram recolhidas desde o nascimento até às seis semanas de idade. A sequenciação (método shotgun) mostrou que a diversidade alfa aumentou nos controlos durante o primeiro mês de vida. Em termos de filos, Proteobacteria e Firmicutes foram os mais abundantes; em termos de géneros, Staphylococcus foi o mais abundante à nascença e depois diminuiu, enquanto a abundância de Klebsiella aumentou gradualmente (figura 1). Clostridium perfringens foi a espécie cuja abundância relativa mais aumentou ao longo do tempo, o que foi definido pela idade pós-menstrual (PMA, soma da idade a termo (SA) e idade pós-natal) (p = 0,01). A análise metagenómica mostrou que a via metabólica mais enriquecida nas fezes maduras (32-40 semanas PMA) em comparação com as fezes menos maduras (25-28 semanas PMA) foi a da biossíntese de ácidos biliares secundários.

Nos controlos, a análise de componentes principais mostrou que o principal fator que influenciava a composição da microbiota intestinal era a PMA, ao passo que não tinha qualquer efeito nos bebés prematuros colestáticos. A via biossintética secundária dos ácidos biliares foi mais enriquecida nas fezes dos controlos do que nos prematuros colestáticos às 32-40 semanas de PMA (p = 0,04). Da mesma forma, os autores encontraram uma diminuição de 55% na abundância relativa do gene BSH (p = 0,04) e Clostridium perfringens (p = 0,0008) em recém-nascidos colestáticos (figura 2).

O perfil de ácidos biliares fecais medido por espetrometria de massa mostrou que a proporção de ácidos biliares não conjugados aumentou de 4% às 25-28 semanas PMA para 98% às 32-40 semanas PMA nos controlos, mas para apenas 46% nos doentes colestáticos. É de notar que certos isómeros podem ter um valor preditivo porque aumentam antes do início da colestase.

O UDCA, utilizado em cinco dos 12 bebés prematuros, foi encontrado nas suas fezes numa concentração 522 vezes superior à dos outros sete bebés que não foram tratados. O UDCA modificou a microbiota intestinal com um aumento relativo das Firmicutes e uma diminuição das Proteobacteria (p < 0,05), e ao nível das espécies com um enriquecimento do Clostridium perfringens.

Finalmente, os bebés pré-termo com uma abundância fecal do gene BSH > 0,005% às 32-40 semanas PMA tiveram um aumento de 1,2 vezes nas taxas de crescimento da estatura e de peso em comparação com aqueles com uma abundância < 0,005%. Da mesma forma, uma quantidade de ácido cólico fecal > 30% mostrou um aumento médio nas taxas de crescimento em altura (14%), peso (18%) e perímetro cefálico (15,8%) (p < 0,05).

Quais são as consequências práticas ?

Este estudo permite uma melhor compreensão dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos na colestase na desregulação do eixo fígado-intestino-microbiota intestinal. Isto poderia levar à possibilidade de corrigir o ciclo entero-hepático utilizando certos probióticos ou outros medicamentos (com base na atividade do BSH) ou outros medicamentos.