Krwawa biegunka, bóle brzucha, skurcze, parcie na stolec oraz zmęczenie – objawy wrzodziejącego zapalenia jelita grubego mają ogromny wpływ na jakość życia pacjentów. Jako przyczynę podejrzewa się zaburzenie mikrobioty jelitowej. A na tę mikrobiotę wpływa żywność. Stąd randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne przeprowadzone przez naukowców i klinicystów z Uniwersytetu Kolumbii Brytyjskiej w Kanadzie – zbadali oni wpływ diety śródziemnomorskiej na objawy, stany zapalne i mikrobiotę jelitową. Rekrutowani dorośli (65% kobiet, mediana wieku 47 lat) albo za radą dietetyka przyjęli dietę śródziemnomorską przez 12 tygodni (15 pacjentów), albo kontynuowali swoją zwykłą dietę (13 pacjentów, grupa kontrolna).

Zapobieganie nawrotom wrzodziejącego zapalenia jelita grubego 

Pod koniec dwunastotygodniowego badania dobrze tolerowana dieta śródziemnomorska ograniczyła intensyfikację choroby: podczas gdy wszyscy pacjenci (z wyjątkiem 1 w fazie łagodnej) w momencie włączenia byli w fazie remisji, w  grupie stosującej dietę śródziemnomorską u 1 pacjenta na 3 zaobserwowano łagodną aktywność, a prawie co drugi pacjent w grupie kontrolnej cierpiał na napady łagodne do umiarkowanych. Na poziom kalprotektyny w kale, która zwiastuje rychły nawrót choroby i jest markerem stanu zapalnego jelit, również korzystnie wpłynęła dieta śródziemnomorska: u 20% pacjentów, którzy wdrożyli tę dietę, stężenie kalprotektyny w kale było większe niż 100 μg/g, a w grupie kontrolnej było to 75% badanych.

Skorygowana i poprawiona mikrobiota jelitowa

Analiza mikrobioty również uwidoczniła korzystny wpływ diety śródziemnomorskiej, poprzez zwiększenie liczby bakterii pełniących rolę ochronną, w szczególności Firmicutes (Ruminococcus spp., Flavonifractor spp., Clostridium M, Blautia A i Lactococcus spp.), a zarazem spadek liczby bakterii potencjalnie chorobotwórczych, takich jak Veillonella dispar, Veillonella obetsuensis, Prevotella copri i Streptococcus australis oraz gatunków tworzących biofilmy. Naukowcy zaobserwowali także znaczny wzrost poziomu wydzielniczej immunoglobuliny A (sIgA) w kale po 12 tygodniach stosowania diety śródziemnomorskiej. sIgA odgrywa zasadniczą rolę w utrzymaniu homeostazy błony śluzowej: wiąże się z bakteriami chorobotwórczymi i uniemożliwia im uzyskanie dostępu do nabłonka jelitowego. sIgA może zatem wyjaśnić negatywny związek między oportunistycznymi patobiontami a dietą śródziemnomorską.

Więcej krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych

Dieta śródziemnomorska została również powiązana ze zwiększoną produkcją krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA), znanych ze swoich właściwości immunomodulacyjnych i wspierających homeostazę jelitową: zwiększonym poziomem całkowitych SCFA oraz kwasu masłowego, octowego i walerianowego.

Zatem dieta śródziemnomorska, jako że jest dobrze tolerowana, wydaje się rozsądnym i zdrowym sposobem odżywiania, który można zastosować u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w remisji jako dodatek do standardowego leczenia, aby zapobiec nawrotom choroby.

Przystosowanie się bakterii do oporności na antybiotyki jest naturalnym zjawiskiem ewolucyjnym. Jednakże masowe użycie tych leków w leczeniu infekcji u ludzi, zwierząt i roślin znacznie je nasilił. Każdego roku ogromna część z ton stosowanych antybiotyków trafia do środowiska: gleby, rzek, oceanów itd. Oporne bakterie mogą się tam rozwijać i przekazywać geny oporności innym bakteriom, ale także rozprzestrzeniać się wraz z wiatrem, unosząc się na duże wysokości. Jeśli atmosfera nie jest odpowiednim środowiskiem do ich przetrwania, fragmenty i materiał genetyczny mogą przedostać się do chmur, przenosić się z jednego kontynentu na drugi i wraz z opadami wrócić na ląd.

Chmury wessane do probówek

Na stacji meteorologicznej Puy-de Dôme w francuskim Masywie Centralnym, położonej na wysokości 1465 m n.p.m., francuscy i kanadyjscy badacze w ciągu dwóch lat zebrali 12 „próbek chmur” za pomocą specjalnego odkurzacza nakierowanego na chmury typu nimbus i cumulus. W każdej próbce mierzyli liczbę bakterii i 33 genów oporności odpowiadających najpowszechniej stosowanym obecnie antybiotykom. Spośród owych bakterii 29 wykryto co najmniej raz, a 6 zaobserwowano w co najmniej 75% próbek. Chmury zawierały średnio 8 000 bakterii – głównie pochodzenia roślinnego – z których od 5 do 50% mogło być żywych i potencjalnie aktywnych; obecnych było również ponad 20 000 kopii genów oporności na antybiotyki na mililitr wody^1,2.

Naukowcy odkryli, że rozmieszczenie tych genów różniło się w zależności od pochodzenia geograficznego mas powietrza, z których pobrano próbki. Na przykład geny oporności na chinolony – antybiotyki, których stosowanie jest od kilku lat ograniczone ze względu na wywoływaną przez nie oporność na antybiotyki – były liczniejsze w wysokich chmurach oceanicznych. Z kolei geny oporności na sulfonamidy i tetracykliny były częściej obecne w chmurach powstałych na powierzchniach kontynentalnych, być może z powodu ich powszechnego stosowania w hodowli.

Nad naszymi głowami kłębią się rezerwuary genów oporności na antybiotyki 

Naukowcy przenieśli wyniki swoich pomiarów na całkowitą objętość chmur wokół Ziemi, zakładając, że wszystkie będą miały takie samo stężenie genów oporności na antybiotyki. Wyniki wskazują, że każdego roku około 70 kwadrylionów (1024) tych genów przetoczy się przez chmury, z czego około 3% może spaść na powierzchnię ziemi. 

Badanie to rzuca nowe światło na atmosferę jako jedno z mediów rozprzestrzeniania się czynników oporności na antybiotyki po całym świecie: dalsze badania umożliwiające zlokalizowanie źródeł emisji bakterii mogłyby pozwolić na ograniczenie ich rozsiewania się. 

Według tematu

Według choroby

Grzyby były przez długi czas nieco lekceważone w badaniach nad mikrobiotą jelitową na rzecz zainteresowania organizmami w niej dominującymi, czyli bakteriami. Ich relacje ze społecznościami bakteryjnymi mikrobioty jelitowej i wpływ antybiotyków na mykobiotę jelit są zatem nieznane. Tematem tym zajęli się francuscy naukowcy, którzy zbadali wpływ amoksycyliny z kwasem klawulanowym (AMC) na bakteryjną i grzybową mikrobiotę jelitową myszy i niemowląt.

Nieprzewidziany spadek liczby grzybów w jelitach, zależny od rodzaju antybiotyku 

Ich badania na zwykłych myszach wykazały zgodnie z oczekiwaniami, że podawana przez 10 dni AMC zmniejsza liczbę bakterii w stolcu i jelitach. Leczenie znacznie zmniejszyło jednak również globalną populację grzybów w porównaniu z grupą kontrolną, co było zdecydowanie bardziej zaskakujące! Taki sam wpływ ma „koktajl” antybiotyków o szerokim spektrum działania (ampicylina, metronidazol, neomycyna, wankomycyna itd.). Kiedy jednak myszy otrzymały transplantację mikrobioty fekalnej zdrowej osoby dorosłej, odpowiedź mykobioty na leczenie okazała się zależna od rodzaju antybiotyku: AMC zmniejszyła liczbę grzybów, natomiast wankomycyna ją zwiększyła. Jednocześnie badacze przeanalizowali 19 próbek mikrobioty jelitowej 7 niemowląt w wieku od 2 do 4 miesięcy leczonych amoksycyliną (AMX) na zapalenie ucha środkowego. Ten bardzo podobny do AMC antybiotyk również zmniejszył liczbę bakterii i grzybów między początkiem i końcem leczenia.

Równowaga bakteryjna i grzybowa zmieniona przez amoksycylinę z kwasem klawulanowym

Badacze stwierdzili, że zróżnicowanie alfa i beta populacji grzybowej w stolcu zwykłych myszy leczonych AMC zmniejszyło się, ale zwiększyła się liczebność rodzajów Aspergillus, Cladosporium i Valsa w porównaniu z myszami nieleczonymi. Zmniejszyło się również zróżnicowanie alfa bakterii, ale analiza różnicowa wykazała, że wśród rodzin bakteryjnych po leczeniu zaszły przetasowania – wzrosła liczba Enterobacteriaceae.

Podejrzewając istnienie związku między wzrostem liczebności tej rodziny bakterii a zmniejszeniem liczby grzybów, badacze przeprowadzili inkubacje 13 izolatów bakteryjnych pochodzących ze stolca myszy leczonych AMC z S. cerevisiae. Dziewięć z nich zadziałało inhibicyjnie na wzrost drożdży. Wszystkie zawierały Enterobacteriaceae. Te Enterobacteriaceae, a zwłaszcza E. hormaechei, zmniejszyły też wzrost Candida albicans. Ponadto u myszy po transplantacji ludzkiej mikrobioty fekalnej kolistyna, która działa na Enterobacteriaceae, spowodowała wzrost liczby grzybów w jelitach. Po kolejnych badaniach in vitro i in vivo pozwalających zaobserwować interakcje między bakteriami i grzybami jelitowymi badacze uznali, że Enterobacteriaceae przynajmniej w części przyczyniają się do dysbiozy mykobioty jelitowej powodowanej przez AMC. W grę może wchodzić kilka mechanizmów, przede wszystkim konkurencja między tymi bakteriami i grzybami w walce o niektóre składniki odżywcze. 

Koniec paradygmatu? 

Badanie to – choć objęło tylko myszy i małą kohortę niemowląt – podważa rozpowszechniony pogląd: nie wszystkie antybiotyki sprzyjają proliferacji grzybów w mikrobiocie jelitowej. Amoksycylina z kwasem klawulanowym – często przepisywany antybiotyk – zmniejsza globalną obfitość populacji grzybów w jelitach, zmieniając skład mikrobioty jelitowej w zakresie gatunków grzybów i bakterii. Prace te ujawniły też ścisłe powiązania społeczności bakteryjnych z grzybami zawartymi w mikrobiocie jelitowej poprzez złożone zaburzenia, które w ich populacjach mogą powodować antybiotyki. Potwierdzenie tych wyników na większych kohortach może spowodować korekty praktyki medycznej, zwłaszcza w sytuacjach, w których mykobiota ma duże znaczenie dla zdrowia pacjenta.

Nie jesteśmy wszyscy równi, jeśli chodzi o depresję: kobiety cierpią na nią dwa razy częściej niż mężczyźni, bez wątpienia z powodu różnic hormonalnych. Wykazano, że obniżony poziom estradiolu u myszy prowadzi do zespołu depresyjnego.  Estradiol jest wydalany z żółcią do układu pokarmowego, a następnie częściowo ponownie wchłaniany. Wcześniejsze badania wykazały, że przenikanie hormonów steroidowych przez naszą mikrobiotę trawienną może wpływać na ich poziom w surowicy. Aby dowiedzieć się więcej na temat związanych z tym mechanizmów, chiński zespół poddał obserwacji 91 kobiet po trzydziestce, które cierpiały na depresję i 98 kobiet, które jej nie doświadczyły.

Odpowiedzialność mikrobioty

TWyniki wykazały, że poziom estradiolu był znacznie niższy u kobiet z depresją (54 pg/ml w porównaniu z 95 pg/ml). Odpowiedzialna za to może być ich mikrobiota: w przypadku in vitro w ciągu 2 godzin mikrobiota 5 kobiet z depresją okazała się zdolna do degradacji 77,8% z dodanych 100 mg/l estradiolu, w porównaniu z zaledwie 19,3% w przypadku mikrobioty 5 kobiet bez depresji. Co więcej, przeszczepienie tej „depresyjnej mikrobioty” myszom wystarczy, aby spowodować spadek poziomu estradiolu w surowicy gryzoni, a tym samym obniżyć ich samopoczucie.

Klebsiella aerogenes w centrum zainteresowania

Bakterie odpowiedzialne za rozkład tego hormonu to Klebsiella aerogenes. Zostało to potwierdzone przez eksperyment żywieniowy: myszy spożywające bakterię K. aerogenes wykazują obniżony poziom estradiolu i zespoły depresyjne; podanie antybiotyku, na który bakteria jest wrażliwa, wystarcza do wyeliminowania objawów. To z kolei sugeruje, że bakterie K. aerogenes powodują rozkład estradiolu. Co więcej, bakterie mogą dokonać ekspresji genu kodującego enzym odpowiedzialny za tenże rozkład, a u kobiet z depresją ta bakteria i enzym występują w znacznie większych ilościach. Jednak może się okazać, że K. aerogenes nie jest jedyną bakterią jelitową zdolną do produkcji tego enzymu. W procesie tym mogą również brać udział inne bakterie, takie jak Bacteroides thetaiotaomicron i Clostridia.

Działanie ukierunkowane na bakterie

Te wstępne wyniki mogą przyczynić się do powstania nowych metod leczenia depresji u kobiet: estrogenowej terapii zastępczej. Według autorów bakterie, które rozkładają estradiol w jelicie, a nawet enzymy będące przedmiotem ekspresji przez te bakterie, mogą być zatem znacznie lepszym celem.

Natura sprawia, że kobiety bez szczególnych problemów hormonalnych od okresu dojrzewania do menopauzy ulegają comiesięcznemu hormonalnemu jo-jo. 
Rezultatem jest słabe samopoczucie. Jednym z odpowiedzialnych za to hormonów jest estradiol, którego poziom wzrasta w pierwszej połowie cyklu, a następnie spada. Wyjaśnia to, dlaczego libido osiąga szczyt w czasie owulacji (kiedy hormon ten jest w szczytowej formie), dlaczego samopoczucie w czasie ciąży jest na najwyższym (rekordowym) poziomie, ale także ospałość odczuwaną w drugiej połowie cyklu. To jednak nie wszystko. U kobiet z depresją i przed menopauzą poziom estradiolu we krwi jest prawie dwukrotnie niższy niż u kobiet w tym samym wieku, które nie zmagają się z czarnymi myślami. Skrupulatna praca chińskiego zespołu wydaje się wskazywać na winowajcę: bakterię jelitową Klebsiella aerogenes.

Kiedy mikrobiota dezaktywuje nasze hormony

W przypadku zdrowych osób estradiol jest hormonem, który wydzielamy w naszym układzie pokarmowym poprzez żółć, którą następnie ponownie wchłaniamy. Wyjątkiem są sytuacje, gdy podczas tej podróży w jelitach hormon wchodzi w kontakt z naszą lokalną mikrobiotą. Jednak niektóre bakterie, w szczególności K. aerogenes, są zdolne do wytwarzania cząsteczki zwanej dehydrogenazą 3b-hydroksysteroidową (3b-HSD), enzymu, który powoduje chemiczne rozcięcie estradiolu i jego dezaktywację.

Okazało się, że 91 kobiet po trzydziestce cierpiących na depresję przed menopauzą, które zgodziły się wziąć udział w eksperymencie, miało wyższy poziom tej bakterii i enzymu we florze jelitowej niż 98 kobiet w tym samym wieku, które nie cierpiały na depresję. Jeśli wymieszamy ich mikrobiotę jelitową z estradiolem in vitro (sidenote: In vitro Eksperyment przeprowadzony w probówce, poza organizmem żywym )  ten ostatni rozkłada się w ¾ w ciągu zaledwie dwóch godzin, podczas gdy mikrobiota kobiet niecierpiących na depresję rozkłada go cztery razy wolnej. Ponadto przeszczepienie myszom mikrobioty kobiet w stanie depresyjnym przed menopauzą lub po prostu bakterii K. aerogenes wystarczy, aby gryzonie popadły w depresję.

Leczenie problemu u źródła

Ujawniając udział mikrobioty w depresji u kobiet przed menopauzą i związane z tym mechanizmy, badania te mogą zakwestionować sposób leczenia kobiet z depresją i dbałości o ich zdrowie. Obecnie proponuje się im „hormonalną terapię zastępczą”, która polega na suplementacji estrogenem. Jednak nie zwraca się uwagi na przyczynę tych problemów zdrowotnych, a mianowicie na bakterie obecne w mikrobiocie jelitowej i odpowiedzialne za rozkład tego hormonu. Stąd ryzyko nawrotu po przerwaniu leczenia. Według autorów należy zająć się źródłem problemu, bezpośrednio celując w bakterie powodujące rozkład estradiolu w jelicie, a nawet w enzymy wydzielane przez te bakterie.