Mikrobiota jelitowa: wciąż nie do końca poznana

W dziedzinie mikrobioty jelitowej prowadzi się liczne badania.
Jak sądzisz, co było największym przełomem w ostatnich latach? 

Deanna Gibson: Nieco ponad dekadę temu naukowcy zrozumieli wielkość i ważność wpływu, jaki wywiera mikrobiota na zdrowie człowieka. Chociaż od odkrycia, że mikrobiom jest głównym czynnikiem związanym z wieloma stanami chorobowymi, upłynęły lata, podczas których narastały emocje, pojawiła się również zdrowa dawka sceptycyzmu nakazującego odnaleźć ważny element układanki, który pozwoli wyjaśnić powszechnie występujące choroby, takie jak :

• otyłość,
• cukrzyca,
• nieswoiste zapalenie jelit
• itp…

Przełomowe odkrycie, dokonane około dekadę temu, nastąpiło dzięki zastosowaniu myszy wolnych od zarazków (sidenote: Ksenicznych myszach Myszy wolne od zarazków, hodowane w sterylnym środowisku. ) , którym często wszczepia się kał pochodzący od ludzi z różnymi schorzeniami, co pozwoliło na sformułowanie wniosku, że mikrobiom ma kluczowe znaczenie dla wielu procesów fizjologicznych u ssaków. Już pierwsze wyniki wykazały, że jelita ludzkie są idealnym środowiskiem dla wielu drobnoustrojów, co pomaga w rozwijaniu korzystnych interakcji między nami a żyjącymi w nas drobnoustrojami. Same mikroorganizmy (sidenote: Mikroorganizmy Organizmy żywe zbyt małe, aby zobaczyć je gołym okiem. Są to bakterie, wirusy, grzyby, archeony, pierwotniaki itp. Potocznie nazywa się je mikrobami. What is microbiology? Microbiology Society. ) są niezbędne dla zrównoważonej i skutecznej odpowiedzi odpornościowej, ponieważ ich fragmenty działają w naszych jelitach jak klucz, odblokowując reakcje zapewniające nam ochronę i zdrowie.

Badania nad otyłością, które ukazały powiązania między mikrobiomem jelitowym a metabolizmem energetycznym przy użyciu przeszczepów flory bakteryjnej jelit od ludzi do myszy wolnych od zarazków,² zmieniły sposób, w jaki rozumiemy rolę mikroorganizmów jelitowych w wywoływaniu i regulowaniu otyłości. Te obserwacje zaciekawiły nas, ponieważ w szeregu pomysłowych eksperymentów odkryto, że dieta typu zachodniego (sidenote: Dieta zachodnia Dieta bogata w przetworzoną żywność, cukier rafinowany, sól, tłuszcze nasycone (czerwone mięso) i tłuszcze trans (słodkie pieczywo śniadaniowe) Zinöcker MK, Lindseth IA. The Western Diet-Microbiome-Host Interaction and Its Role in Metabolic Disease. Nutrients. 2018 Mar 17;10(3):365.  ) na przestrzeni kilku pokoleń doprowadziła do wyginięcia drobnoustrojów.³

Wskutek tego w pozbawionych błonnika jelitach osób stosujących dietę typu zachodniego zasiedliły się drobnoustroje żywiące się ochronnym śluzem (sidenote: Śluz Substancja ochronna, która jest wydzielana z wielu obszarów ciała (usta, gardło, płuca, jelita, żołądek…) Sam śluz składa się z wielu składników, ale jego głównym składnikiem jest substancja zwana mucyną. Mucyny w śluzie, w zależności od swojej struktury, mogą działać jako selektywna bariera, środek poślizgowy lub lepki materiał. Ostatnie badania wykazały, że mikrobiota jelitowa ma duży wpływ na dojrzewanie i działanie warstwy śluzu.   Brandtzaeg P. (2017) Role of the Intestinal Immune System in Health. In: Baumgart D. (eds) Crohn's Disease and Ulcerative Colitis. Springer, Cham. Schroeder BO. Fight them or feed them: how the intestinal mucus layer manages the gut microbiota. Gastroenterol Rep (Oxf). 2019 Feb;7(1):3-12. ) znajdującym się w jelitach, nasilając erozję okrężnicy oraz choroby jelit.⁴ Te przekonujące badania ukształtowały sposób, w jaki postrzegamy mikrobiom, oraz dostarczyły niezaprzeczalnych dowodów na to, że mikrobiom jest rzeczywiście kluczowym czynnikiem rozwoju wielu chorób przewlekłych. 

Badania nad otyłością, które ukazały powiązania między mikrobiotą jelitową a metabolizmem energetycznym przy użyciu przeszczepów flory kałowej od ludzi do myszy wolnych od zarazków:

Wielu naukowców uważa, że połączenie między jelitami a mózgiem wpływa na morfologię mózgu, neurogenezę i złożone zachowania. Istnieją wyraźne dowody na to, że cząsteczki lub metabolity (sidenote: Metabolity Małe molekuły wytwarzane w wyniku metabolizmu komórkowego lub metabolizmu bakterii. Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe to na przykład metabolity wydzielane przez mikroflorę jelitową podczas fermentacji niestrawnych cukrów złożonych (błonnik itd.). Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25.  Lamichhane S, Sen P, Dickens AM, et al An overview of metabolomics data analysis: current tools and future perspectives. Comprehensive analytical chemistry. 2018 ; 82: 387-413 ) , na które oddziałują mikroorganizmy, być może nawet wytwarzane przez drobnoustroje, mogą przesyłać sygnały przez ośrodkowy układ nerwowy, wpływając na zachowania, w tym psychozę, lęk, a nawet osobowość, i na pewno na stany neurozapalne.⁵

Mimo to naukowcy muszą jeszcze potwierdzić przyczynową rolę mikrobioty w procesach mózgowych. Niedawno przeprowadzone badanie ujawniło rolę mikrobioty jelitowej w zachowaniach społecznych poprzez obwody neuronalne, które pośredniczą w reakcjach na stres zachodzących w mózgu. Wydaje się, że określone bakterie w naszej florze jelitowej mogą ograniczać aktywację określonej ścieżki neuronalnej w mózgu.⁶Ten przełom w łączących się ze sobą dziedzinach mikrobioty jelitowej i neurologii daje nadzieję, że zmieniając mikroorganizmy, które zamieszkują nasze ciała, będziemy mogli lepiej kontrolować nasze nastroje, wybory i funkcje poznawcze.

Mikrobiota jelitowa człowieka jest uważana za nasz drugi mózg.
Jaki wpływ mikrobioty jelitowej na zdrowie lub choroby człowieka można z całą pewnością stwierdzić już dzisiaj? 

D.G.: Wiele osób rzeczywiście zrozumiało, że mikrobiota jelitowa jest uważana za nasz drugi mózg. Istnieją dowody, że mikrobiota bierze udział w kontrolowaniu procesów fizjologicznych, które wpływają na zdrowie i choroby człowieka. Chociaż przy ocenie danych dotyczących mikrobiomu potrzebny jest zdrowy poziom sceptycyzmu, trudno byłoby obalić pewne kluczowe dowody, w tym dowody potwierdzające rolę mikrobioty jelitowej w metabolizmie energetycznym, a w konsekwencji jej wpływ na choroby metaboliczne. Ponadto, jasne jest, że mikrobiota jelitowa wpływa również na zdrowie układu krążenia, ponieważ badania na myszach pozbawionych drobnoustrojów wykazują mniejszy rozwój ich naczyń.

Inne istotne fizjologiczne skutki działania mikrobioty jelitowej obejmują wpływ na rozwój komórek układu odpornościowego, tolerancję immunologiczną (sidenote: Tolerancja immunologiczna Stan braku reakcji układu odpornościowego na substancje lub tkanki, które mogą wywoływać odpowiedź odpornościową. Immune tolerance_Nature portfolio   ) , rozwój mózgu, czynność wątroby, a nawet podatność na choroby zakaźne. Wreszcie, są przekonujące dowody na to, że mikrobiota jelitowa zwiększa skuteczność terapii przeciwnowotworowych. Istnieją przesłanki, że rodzaje drobnoustrojów obecnych w jelitach mogą decydować o powodzeniu terapii przeciwnowotworowej, wskazując, że same drobnoustroje stanowią czynnik aktywny w metabolizmie leków zachodzącym w organizmie gospodarza.

Innowacyjne terapie polegające na zmianie mikrobiomu, w tym terapie nieswoistego zapalenia jelit, otyłości, cukrzycy, autyzmu oraz przeszczepy flory kałowej stosowane w leczeniu zakażeń Clostridioides difficile, mogą być bardziej skuteczne niż obecne terapie, w tym leczenie antybiotykami. Z badań tych ostatnich wynika, że jakiś element kału zdrowych ludzi, drobnoustrój, konsorcjum drobnoustrojów lub ich metabolity, może leczyć zakażenie C. difficile. Badania pojedynczych lub szeregu działających wspólnie mikroorganizmów jako leków na określone choroby będzie kluczowe dla potwierdzenia miejsca mikrobioty we współczesnej medycynie.

Co jeszcze musimy odkryć?
Czy możemy sobie wyobrazić, że za 10 lat będziemy wykorzystywać mikrobiotę jelitową w celu diagnozowania lub leczenia powiązanych z nią chorób?

D.G.: Chociaż w ciągu minionej dekady nauczyliśmy się, że musimy uwzględniać ogromną ilość drobnoustrojów żyjących wewnątrz (i na zewnątrz) ciała człowieka, jesteśmy dopiero na początku badań w dziedzinie mikrobiomu. W kolejnej dekadzie będziemy dążyć do przypisania określonych mechanistycznych ról określonym rodzajom drobnoustrojów w mikrobiomie, co następnie pomoże nam w znalezieniu nowych i skutecznych probiotyków.

Teraz, kiedy wiemy już, jak brak zrównoważenia mikrobioty (dysbioza (sidenote: Dysbioza Dysbioza nie jest zjawiskiem jednorodnym; przybiera różne formy zależne od stanu zdrowia danej osoby. Zazwyczaj definiuje się ją jako zaburzenie składu i funkcjonowania mikrobioty spowodowane przez zestaw czynników środowiskowych i osobniczych zakłócających ekosystem mikroorganizmów. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) ) jest powiązany z szeregiem chorób, musimy nauczyć się sposobu naprawiania tego dysfunkcyjnego mikrobiomu z nadzieją, że zniweluje to również procesy zapalne i metaboliczne, na które wpływa mikrobiom. 

Biorąc pod uwagę, że najnowsze badania potwierdzają wpływ mikrobioty na metabolizm leków, przyszłością medycyny jest personalizacja. Każda osoba ma swój własny zestaw drobnoustrojów, które tworzą jej mikrobiom, co oznacza, że nieuniknione będzie bardziej spersonalizowane podejście do rozwiązywania problemów medycznych.

Z pewnością będzie to obejmować środki terapeutyczne oparte na mikrobiomie, a nawet indywidualne wytyczne dotyczące diety jako leczenie wspomagające, ponieważ dieta jest jednym z najważniejszych czynników prognostycznych mikrobiomu jelitowego.

Wpływ mikrobioty jelitowej na zdrowie człowieka

^{Na podstawie pracy Leah D. D’Aloisio}

^{Na mikrobiotę jelitową może wpływać szereg czynników, takich jak styl życia, wiek, nawyki żywieniowe, stosowanie antybiotyków, uwarunkowania genetyczne oraz ćwiczenia. Badania przeprowadzone w ostatniej dekadzie wykazały, że na osi jelita–mózg istnieje dwukierunkowa komunikacja, która może wpływać na działanie mózgu oraz występowanie zaburzeń psychicznych takich jak lęk, depresja i schizofrenia. Chociaż mikrobiota jelitowa jest niezbędna do rozwoju naszego układu odpornościowego, wpływa ona również na występowanie różnych chorób, w tym nieswoistego zapalenia jelit, chorób naczyniowych, otyłości, cukrzycy, chorób wątroby i alergii.}