O que é que já sabemos sobre isto?

Quase metade dos doentes com melanoma avançado que recebem monoterapia anti-PD-1 desenvolvem resistência primária, o que realça a necessidade de desenvolver novas estratégias terapêuticas para melhorar a resposta aos inibidores do ponto de controlo imunitário (ICI). Embora a combinação de anti-PD-1 e anti-CTLA4 (antigénio-4 associado aos linfócitos T citotóxicos) aumente a taxa de resposta, esta terapia é limitada pelo elevado número de eventos adversos relacionados com o sistema imunitário (EAI). O microbioma intestinal emergiu como um regulador essencial das respostas imunitárias locais e sistémicas. Vários estudos em doentes com cancro tratados com ICIs demonstraram que bactérias intestinais específicas estão associadas tanto à resposta do sistema imunitário como a eventos adversos [1]. Mais especificamente, a presença de certos géneros comensais, tais como Ruminococcus, Faecalibacterium e Eubacterium, foi associada a resultados positivos em doentes com melanoma [2]. O potencial terapêutico do microbioma intestinal foi demonstrado pela primeira vez em modelos de ratinhos combinando ICIs com FMT utilizando fezes de doentes não respondedores (NR) que estavam associados a resistência a ICIs [1]. Dois estudos mostraram que a FMT em doentes com uma resposta a longo prazo à terapêutica com ICI contornou a resistência aos anti-PD-1 em quase 30% dos doentes com melanoma refratário aos ICI [3, 4]. Nestes estudos, a microbiota dos doentes alterou-se após a FMT, tendo sido observado um aumento de Ruminococcaceae e Bifidobacteriaceae nos doentes que responderam (R), bem como uma reprogramação do microambiente tumoral com um aumento da infiltração de células T CD8+ e da sinalização de interferão-γ. Estes resultados clínicos confirmam o potencial das intervenções baseadas em microbiomas para ultrapassar a resistência aos ICI no melanoma.

Quais são as principais conclusões deste estudo?

Neste artigo, os autores relataram os resultados clínicos e translacionais de um ensaio de Fase I (NCT03772899) que combinou FMT de dadores saudáveis com os inibidores PD-1 nivolumab ou pembrolizumab em doentes virgens de tratamento com melanoma avançado (figure 1). A toxicidade observada (85% de IR-AEs, dos quais 25% de toxicidade de grau 3 e zero de toxicidade de grau 4 ou 5) foi semelhante à relatada nos ensaios de Fase III para anti-PD-1. A eficácia clínica observada (resposta objetiva de 65%) foi superior à da monoterapia com nivolumab e pembrolizumab nos ensaios de Fase III (resposta objetiva de 42-45%) e nos dados do mundo real (resposta objetiva de 17,2-51,6%). No entanto, a ausência de um braço de controlo e a dimensão reduzida do estudo dificultaram a interpretação dos resultados.

Unlike the previous studies [3, 4], it included patients receiving first-line treatment, a single FMT was performed by oral capsule, donors were healthy subjects (and not ICI responders) and, finally, only PEG (without the use of antibiotics) was used for the preparation. By studying the Ao contrário dos estudos anteriores [3, 4], este incluiu doentes a receber tratamento de primeira linha, foi realizada uma única FMT por cápsula oral, os dadores eram indivíduos saudáveis (e não respondedores à ICI) e, finalmente, apenas foi utilizado PEG (sem o uso de antibióticos) para a preparação. Ao estudar a microbiota dos dadores e dos recetores, os autores observaram que a microbiota dos respondedores era enriquecida em Ruminococcus SGB15234 e SGB15229, Alistipes communis, Eubacterium ramuleus e Faecalibacterium SGB15346, enquanto a abundância de Enterocloster aldensis e Enterocloster clostridioformis diminuía. Em estudos anteriores, o aumento de Faecalibacterium foi também associado à resposta à ICI [3, 4].

Os autores experimentaram depois em ratinhos colonizados com microbiota humana e observaram uma eficácia semelhante do transplante fecal de indivíduos saudáveis neste contexto, com um efeito associado a um aumento da infiltração de linfócitos T de memória CD8+ no microambiente tumoral.

Quais são as consequências práticas?

Apesar das suas limitações, este estudo sugeriu que a modulação da microbiota através da FMT poderia aumentar a eficácia da ICI quando administrada num cenário de primeira linha para o melanoma metastático. Embora a utilização em larga escala da FMT pareça difícil na prática atual, a modulação da microbiota, em particular com probióticos de nova geração, em combinação com ICI poderia tornar-se um tratamento padrão.

A relação entre a microbiota e a diarreia

A diarreia pode envolver vários mecanismos (tabela 1), e a maioria deles está relacionada com o papel da microbiota:

• • A proteção do equilíbrio microbiano. Este estado, conhecido como eubiose, é fundamental para a saúde do corpo humano, pois impede e retarda a expansão dos agentes patogénicos. A perturbação do equilíbrio entre as principais estirpes microbianas, conhecida como disbiose, pode aumentar a suscetibilidade a infeções e contribuir para a diarreia. A literatura geralmente indica que a diarreia representa uma disbiose importante e que o grau de disbiose está relacionado com a etiologia e a fase da diarreia [6]. Após a diarreia aguda, a taxonomia da microbiota muda muito. Nas fases iniciais da diarreia, os anaeróbios facultativos de crescimento rápido, como as Proteobactérias (principalmente Enterobacteriaceae/Escherichia coli) e os Streptococcus (principalmente Streptococcus salivarius e Streptococcus gallolyticus) dominam e favorecem o desaparecimento drástico dos anaeróbios obrigatórios comensais do intestino (Blautia, Prevotella, Faecalibacterium, Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, etc.) [2, 3]. A consequência é que os ácidos gordos de cadeia curta (AGCC) também diminuem e a integridade da barreira intestinal começa a estar ameaçada, levando possivelmente à permeabilidade intestinal. Na fase de recuperação após a diarreia, um modelo proposto mostra que, na fase intermédia, existe uma abundância de Bacteroides (o 7.º dia desde o início da doença). Ao mesmo tempo, na fase tardia, predominam Prevotella e Firmicutes produtoras de SCFA [4, 5].
   
• Proteção contra invasores patogénicos. A comunidade microbiana da microbiota intestinal compete por recursos, produz substâncias antimicrobianas e atua como uma barreira contra os enteropatógenos. Foi demonstrado que as bactérias benéficas do intestino, como certas estirpes de Bifidobacteria e Lactobacilli, têm efeitos benéficos na diarreia infeciosa causada por rotavírus em crianças pequenas. No entanto, não existem ensaios clínicos que o demonstrem [6].
   
• Regulação do sistema imunitário. A microbiota intestinal ajuda a educar e a modular as respostas imunitárias, promovendo a tolerância a substâncias inofensivas e a defesa contra agentes patogénicos. A desregulação da resposta imunitária devido a desequilíbrios da microbiota pode contribuir para a inflamação e a diarreia. Após a administração de antibióticos para a diarreia induzida por Clostridioides difficile, como a vancomicina, observa-se uma abundância relativa reduzida de Bacteroidetes e Firmicutes, enquanto as Proteobacteria e Fusobacteria aumentam e conduzem a uma diminuição do propionato de SCFA, criando premissas para a inflamação [7].
   
• Manutenção da função intestinal e do metabolismo. As bactérias benéficas fermentam as fibras alimentares para produzir ácidos gordos de cadeia curta (AGCC), como o acetato, o propionato e o butirato. Os AGCC contribuem para a manutenção de um revestimento intestinal saudável, promovem a absorção de água e fornecem uma fonte de energia para os colonócitos. Os desequilíbrios entre as estirpes bacterianas podem afetar estas funções, levando a diarreia funcional devido à diminuição da produção de AGCC. O aumento da sua produção melhora a absorção dos fluidos do cólon. [8].

Doenças diarreicas e gestão do microbiota

Diarreia infeciosa

As infeções intestinais bacterianas, virais ou parasitárias causam diarreia aguda e são frequentemente transmitidas através de água contaminada. A maioria dos casos de diarreia melhora em poucos dias, mas a diarreia grave pode levar a uma desidratação séria e pode tornar-se letal [9].

O rotavírus continua a ser a principal causa de mortes associadas à diarreia em crianças [11], e a gestão desta doença viral envolve geralmente hidratação oral ou intravenosa, adaptada à gravidade da desidratação [12]. Além disso, com base nas conclusões mais recentes do comité ESPGHAN (2023) [13], os prestadores de cuidados de saúde podem sugerir determinadas estirpes probióticas para episódios gastroentéricos agudos em crianças, reconhecendo o seu potencial (certeza da evidência: baixa; grau de recomendação: fraco) para diminuir a duração da diarreia, e/ou o tempo de internamento hospitalar, e/ou o volume de descarga fecal. No entanto, um ensaio aleatório, em dupla ocultação, controlado em crianças bolivianas com diarreia aguda por rotavírus demonstrou uma diminuição da duração da diarreia utilizando uma solução de reidratação oral mais uma mistura de probióticos em comparação com uma solução de reidratação simples [11].

Diarreia do viajante

Mais de 60% dos adultos de países desenvolvidos que viajam para países em desenvolvimento sofrem de diarreia aguda, também conhecida como diarreia do viajante (DT). Os agentes patogénicos mais frequentemente identificados e implicados nos episódios de diarreia do viajante são Escherichia coli, Campylobacter jejuni, espécies de Salmonella e espécies de Shigella. Assim, as estratégias de tratamento recomendadas incluem a terapia antibiótica com azitromicina ou fluoroquinolonas para casos moderados a graves [14]. Contudo, os antibióticos não são recomendados para prevenir a DT, devido à insuficiência de provas da sua eficácia profilática e, em parte, devido ao risco de resistência aos antibióticos [15].

Existem dados contraditórios relativamente à eficácia dos probióticos na prevenção da diarreia do viajante [16]. Uma revisão sistemática e meta-análise comparou a eficácia da rifaximina e dos probióticos na prevenção da DT [14].

Diarreia associada a antibióticos

Os antibióticos são um dos medicamentos mais prescritos e representam um tratamento eficaz para várias patologias infeciosas [17]. Uma das complicações associadas à terapêutica antibiótica é a diarreia associada a antibióticos (DAA), que ocorre em 5%-35% dos doentes que recebem antibioterapia [18]. A DAA pode ser definida como três ou mais fezes líquidas ou soltas por dia, durante pelo menos dois dias consecutivos, que está estritamente relacionada com a administração de antibióticos e nenhuma outra causa [14]. O maior risco é atribuído às aminopenicilinas, cefalosporinas e clindamicina, que têm como alvo principal os anaeróbios [19].

A ausência de um agente infecioso identificado na DAA pode ser explicada pelo efeito tóxico direto dos antibióticos na mucosa intestinal, que pode causar diarreia. Devido às suas propriedades benéficas, os probióticos estão agora a ser investigados e utilizados tanto para o tratamento como para a profilaxia da DAA [16, 18].

Diarreia associada a Clostridioides difficile

A infeção por Clostridioides difficile (CD) é a causa mais comum de diarreia nosocomial associada a antibióticos em adultos. Os fatores de risco incluem idade superior a 65 anos, hospitalização prolongada em cuidados intensivos e administração de antibióticos (fluoroquinolonas, clindamicina, cefalosporinas e betalactâmicos, em particular) ou inibidores da bomba de protões.

Durante a antibioterapia, os anaeróbios que produzem AGCC podem desaparecer devido a alterações induzidas pelos antibióticos na microbiota intestinal, que podem também perturbar o metabolismo dos hidratos de carbono e da bílis e causar um desequilíbrio osmótico. Após a ingestão de antibióticos, são afetadas as três barreiras intestinais: as células epiteliais intestinais, a camada de muco e péptidos antimicrobianos e a camada imunoprotetora composta por diferentes células imunitárias e várias biomoléculas (figura 1). Esse evento pode interferir na produção de mucina, citocinas e peptídeos antimicrobianos, desregulando a função intestinal e levando a outras infeções ou mesmo causando episódios recorrentes de infeções. A Associação Americana de Gastroenterologia (AGA) recomenda condicionalmente probióticos específicos para a prevenção da infeção por DC em indivíduos que tomam antibióticos, observando que a qualidade da evidência é baixa [20].

Descobertas emergentes e o futuro da gestão da diarreia

Os recentes avanços na investigação da microbiota, incluindo a análise metagenómica e o transplante microbiano, estão a revolucionar a nossa abordagem ao tratamento da diarreia (figura 2).

Existem poucos dados sobre os pré-bióticos e as fibras no tratamento da diarreia (tabela 2). Aparentemente, os pré-bióticos são mais propensos a prevenir e tratar a recorrência da diarreia. Ao mesmo tempo, as fibras, principalmente as viscosas, são mais indicadas nos episódios agudos devido à sua capacidade de retenção de água. Outras opções terapêuticas envolvem, em alguns casos, a administração de probióticos e (tabela 3), em casos graves, o uso de transplante de microbiota fecal (FMT).

O fascinante percurso da descoberta da FMT tem raízes na China antiga, onde Ge Hong tratava doentes com diarreia grave utilizando uma “sopa amarela” constituída por uma suspensão de fezes. Nos tempos modernos, o Dr. Ben Eiseman utilizou enemas fecais de indivíduos saudáveis para tratar a enterocolite pseudomembranosa em 1958. Atualmente, existe um interesse crescente no transplante de microbiota fecal (FMT) como tratamento para a infeção recorrente por Clostridioides difficile (CDI), o que aponta para a sua utilidade [22]. Estão em curso investigações sobre a sua eficácia na doença inflamatória intestinal, diabetes, cancro, cirrose hepática e doenças cerebrais como a doença de Parkinson [23]. Os benefícios da utilização da FMT em doentes com diarreia baseiam-se na ideia de que a flora microbiana saudável introduzida através da FMT tem a capacidade de superar os agentes patogénicos e restaurar a composição de um microbioma intestinal saudável (figura 3).

Embora a imunoterapia tenha revolucionado o tratamento do cancro, a imunoterapia tem uma eficácia muito variável de um paciente para outro. A microbiota intestinal parece ter um papel importante no resultado: pensa-se que a sua composição modula a resposta imunitária contra o tumor. Foram também experimentadas várias manipulações da flora intestinal nos últimos anos, incluindo o transplante de microbiota fecal (TMF). Um estudo chinês ¹ mostra, de forma contraintuitiva, que a microbiota de dadores idosos pode revelar-se particularmente benéfica para a resposta à imunoterapia.

Melhores resultados nos pacientes idosos

Para chegarem a esta conclusão, os investigadores começaram por efetuar uma meta-análise de 25 estudos, abrangendo 2.985 doentes. Conclusão: as pessoas idosas que sofrem de cancro respondem melhor à imunoterapia e têm uma maior esperança de vida após o tratamento. Uma regressão revela mesmo uma relação quase linear entre a idade e a sobrevivência livre de progressão. Há um ponto de viragem, os 60 anos: antes desta idade, quanto mais jovem se for, piores serão os resultados; depois desta idade, com o passar dos anos, os resultados serão cada vez melhores do que a média.

A pista da imunidade

Para a compreensão dos mecanismos subjacentes, os investigadores debruçaram-se sobre o sistema imunitário, que é o alvo da imunoterapia. Demonstraram assim que o envelhecimento é acompanhado por um aumento da disfunção imunitária e por aquilo que descrevem como uma depleção dos linfócitos T ao longo dos anos. Ora, estas alterações dos linfócitos T associadas à idade poderão ser mediadas pela microbiota intestinal: um TMF de dadores melhora a resposta à imunoterapia, independentemente da idade do recetor.

Que bactérias?

As bactérias intestinais que dão a esperança de uma melhor resposta ao tratamento? Um enterótipo (sidenote: Enterótipo Um determinado tipo de composição bacteriana intestinal específica nos seres humanos, à semelhança dos grupos sanguíneos. Foram identificados três tipos distintos nos seres humanos, caracterizados pela predominância de Bacteroides, Prevotella ou Ruminococcus. ) que tende a tornar-se mais rico com a idade, caracterizado por Bacteroides, Clostridiales, Bilophila e Faecalicatena. 

Uma série de experiências num modelo de ratinho confirma o seu potencial: um transplante fecal deste enterótipo específico, quer provenha de um dador idoso ou de um dador jovem (os jovens também possuem este enterótipo, mas em menor abundância), modifica a microbiota intestinal dos ratinhos recetores e melhora a sua resposta à imunoterapia (o tumor cresce menos em peso e volume). Como? Reforçando a citotoxicidade dos linfócitos T.

Existe um eixo de comunicação entre o intestino e as células germinativas? Sim, de acordo com um novo estudo publicado na revista Nature. ¹

Disbiose, prejudicial para o sistema reprodutor e para a descendência

Os investigadores do Laboratório Europeu de Biologia Molecular de Heidelberg e de Roma induziram a disbiose intestinal em ratos machos, administrando-lhes antibióticos não absorvíveis (que não atravessam o epitélio gastrointestinal) ou laxantes osmóticos. Em seguida, acasalaram-nos com fêmeas saudáveis e analisaram a sua descendência. 

Resultado: os bebés sofreram não só um peso inferior à nascença e um grave atraso no crescimento, mas também uma taxa de mortalidade precoce 3,5 vezes superior à das ninhadas nascidas de machos saudáveis.

Leptina, um fator de sinalização chave?

Mais interessante ainda, nos ratos machos mutantes para o gene da leptina (imitando o efeito da disbiose na atividade do gene da leptina), os investigadores observaram características semelhantes às dos machos disbióticos (peso testicular reduzido, túbulos seminíferos anormais). Os seus espermatozoides apresentavam igualmente alterações na abundância de certos "microRNA" conhecidos por estarem envolvidos no desenvolvimento da placenta durante a gestação.

Ao cruzar estes mutantes com fêmeas normais, os investigadores verificaram que os embriões apresentavam um grande número de genes com expressão diferente dos embriões de machos saudáveis. Para os investigadores, este facto demonstra que a leptina poderia ser uma molécula de sinalização importante no eixo intestino-linhagem germinativa.

Desenvolvimento da placenta fortemente afetado

A análise dos fetos de machos tratados com antibióticos, bem como das suas placentas, revelou uma regulação negativa de vários fatores importantes para o desenvolvimento da placenta.

Entre os principais genes diferencialmente expressos nas placentas resultantes de cruzamentos com machos tratados com antibióticos em comparação com placentas resultantes de cruzamentos com machos saudáveis, os investigadores encontraram vários marcadores clínicos de insuficiência placentária, como os da pré-eclâmpsia.

Verificou-se também:

• Uma redução de certas zonas da placenta (zona labiríntica)
• Uma alteração da vascularização da placenta
• Uma redução do fator de crescimento placentário

Em resumo

Este estudo demonstra pela primeira vez que o ambiente pode, através da modulação da microbiota intestinal, levar a defeitos nos espermatozoides suscetíveis de alterar a função da placenta e, portanto, a saúde da descendência. Resta agora saber se existe um eixo intestino-linhagem germinativa também nos seres humanos...Caso a acompanhar! 

Um homem que queira ter filhos deve adiar a data da conceção se lhe tiverem sido receitados antibióticos suscetíveis de provocar disbiose intestinal?

É bem possível, de acordo com um novo estudo que, ao contrário do que é costume, destaca a responsabilidade dos homens pela saúde futura dos seus descendentes. ¹ Realizado em ratos, o estudo mostra que os machos que sofrem de disbiose no momento do acasalamento dão à luz descendentes com problemas de saúde. Felizmente, quando a microbiota se reequilibra, esta transmissão deixa de se verificar.

Efeitos transgeracionais da disbiose intestinal

Para fazer esta descoberta, os investigadores do Laboratório Europeu de Biologia Molecular de Heidelberg ² e de Roma expuseram ratos machos a 6 semanas de antibióticos. O objetivo era induzir neles uma disbiose (sidenote: Disbiose A "disbiose" não é um fenómeno homogéneo – varia em função do estado de saúde de cada indivíduo. É geralmente definida como uma alteração da composição e do funcionamento da microbiota, causada por um conjunto de fatores ambientais e relacionados com o indivíduo que perturbam o ecossistema microbiano. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. )  Em seguida, acasalaram-nos com fêmeas saudáveis e as ninhadas foram analisadas após 3 semanas.

Resultado: em comparação com as crias de pais sem disbiose (controlos), os ratos bebés nascidos de pais com disbiose:

• Tinham um peso inferior à nascença (um fator de risco para doenças como a diabetes mellitus), 
• Tiveram um crescimento mais lento,
• Apresentaram uma taxa de mortalidade mais elevada nos primeiros 2 meses.

Para encontrar uma explicação para estes resultados surpreendentes, os cientistas analisaram os sistemas reprodutivos de homens tratados com antibióticos.

Impacto direto no desenvolvimento da placenta

Os investigadores observaram que os testículos apresentavam um tamanho e um número de espermatozoides reduzidos, e que apresentavam alterações hormonais e metabólicas significativas. Os espermatozoides também apresentavam diferenças em certas moléculas envolvidas no desenvolvimento da placenta.

Estes dados provam que a microbiota e as linhas germinativas (as células que se transformam em espermatozoides) comunicam entre si e que existe, portanto, um "eixo intestino-espermatozoides". 

Ao analisar as placentas de fêmeas acasaladas com machos disbióticos durante a gestação, os investigadores constataram:

• Uma vascularização deficiente da placenta, que poderia explicar certas anomalias da descendência;
• A presença de marcadores semelhantes aos da pré-eclâmpsia, uma doença ligada a um desenvolvimento anormal da placenta, responsável por um atraso no crescimento intrauterino.

Rumo a um melhor desenvolvimento da gravidez?

É a primeira vez que se demonstra tal efeito da microbiota no sistema reprodutor masculino em mamíferos. 

Também existirá um eixo intestino-espermatozoides no ser humano? Atualmente, não há nada que o sugira e são necessários mais estudos. 

Sabendo que os nossos modos de vida são suscetíveis de originar disbioses (má alimentação, poluição, medicamentos, etc.), a prova da existência de um tal eixo poderia abrir a porta a abordagens inovadoras para garantir uma melhor saúde reprodutiva e uma gravidez melhor.

Impulsionar o sistema imunológico e remobilizá-lo para que seja capaz de reconhecer e eliminar as células cancerosas: este é o princípio da imunoterapia, que revoluciona o tratamento do cancro desde a década de 2010. No entanto, há uma limitação: em alguns pacientes, ela revela-se pouco eficaz.

Os estudos parecem demonstrar que a microbiota intestinal poderá determinar o resultado deste tratamento, uma vez que certas bactérias que habitam o nosso tubo digestivo segregam moléculas capazes de dar um impulso ao nosso sistema imunitário na luta contra a proliferação de células cancerosas. Assim, alguns investigadores tentaram modificar a flora intestinal dos seus doentes antes do tratamento de imunoterapia, de forma a que esta estimulasse o tratamento. Um dos meios utilizados para isso foi o transplante de microbiota fecal.

É melhor uma microbiota de idoso

Se tivesse de receber um pouco de microbiota fecal de outra pessoa (sim, esta é agora uma das soluções terapêuticas reconhecidas ou em estudo para muitas doenças), teria tendência a escolher um dador jovem e saudável. Isso é também o que os investigadores fazem. Mas talvez tenham de reavaliar a sua opção e preferir as fezes de um dador que já tenha apagado mais de 80 velas e ainda esteja em boa forma!

Há pouco tempo, um estudo ¹ revelou que as pessoas com mais de 60 anos respondiam melhor à imunoterapia e que, com o passar dos anos, a sua taxa de sobrevivência superava o prognóstico. Porquê?

Isto dever-se-á ao facto de, com a idade, a sua microbiota intestinal parecer evoluir em favor de um conjunto de bactérias que são mais benéficas para os resultados da imunoterapia. Tanto assim é que o transplante destas bactérias típicas da terceira idade para ratinhos com cancro, antes de os tratar com imunoterapia, reduziu mais o crescimento dos seus tumores do que sem o transplante fecal.

Como se explicam tais resultados? À partida, porque estas bactérias "de velho" fornecem um impulso "jovem" a um sistema imunitário que tem tendência para se desgastar com o passar dos anos. A este respeito, parece que para uma microbiota saudável, o valor sabe esperar pelo número de anos.

Muitas vezes considerada um assunto tabu, a incontinência urinária de esforço afeta 1 em cada 5 mulheres, ou mesmo 1 em cada 3, de acordo com os estudos. A maternidade e o passar dos anos agravam o risco destas fugas descontroladas quando se levanta um saco cheio de compras, se tosse, se salta, se espirra ou mesmo se ri. Classicamente, há dois mecanismos envolvidos: um enfraquecimento do períneo (a "rede" muscular que mantém os órgãos urogenitais no lugar), em especial durante a gravidez, e um enfraquecimento do esfíncter urinário, o músculo em forma de anel que abre ou fecha a uretra através da qual a bexiga se esvazia. Mas a microbiota vaginal também poderá desempenhar um papel, de acordo com um estudo chinês publicado em 2024. ¹ 

Incontinência significa disbiose vaginal

O estudo mostra que existe um desequilíbrio da microbiota vaginal a afetar 84,5% das jovens mães que sofrem de incontinência urinária... em comparação com 42,1% das mães que não sofrem deste tipo de perdas. Assim, em vez de uma flora vaginal saudável onde o Lactobacillus impera, a grande maioria das jovens mamãs que sofrem de incontinência apresenta uma flora vaginal onde Gardnerella, Streptococcus, Prevotella, Dialister e Veillonella são os principais protagonistas.

Mas então qual é a relação entre a flora vaginal (ou seja, a vagina) e as perdas de urina (isto é, o sistema urinário), como alguns leitores atentos poderão reparar? Muito simplesmente, a proximidade anatómica entre o orifício da uretra e o da vagina. Apenas alguns milímetros que propiciam relações estreitas entre a microbiota destas duas regiões! Estudos anteriores têm demonstrado repetidamente a existência de ligações entre as doenças urogenitais, ou seja, doenças do sistema urinário e/ou vaginal, e as bactérias vaginais.

Uma microbiota vaginal demasiado interligada?

Mas regressemos ao tema das bactérias nas mulheres que sofrem de problemas urinários após o parto. Outra particularidade da sua flora consiste numa vastíssima interconexão entre os microrganismos que habitam a vagina. Por outras palavras, trata-se de uma rede altamente desenvolvida de relações entre os diferentes microrganismos. Ora, isto não constitui um bom sinal: em geral, as comunidades microbianas que apresentam um elevado grau de interconexão são consideradas menos estáveis... e, por conseguinte, mais sensíveis aos desequilíbrios e à disbiose.

Medicamentos, estilo de vida, alterações hormonais durante a gravidez... todos estes fatores podem perturbar a temperatura, a humidade, o pH e a barreira protetora do meio vaginal. Tais alterações podem facilitar o desenvolvimento de bactérias patogénicas e ameaçar a predominância saudável de Lactobacillus na microbiota vaginal. Por sua vez, isto pode provocar doenças genitais e urológicas, uma vez que a proximidade anatómica da uretra e da vagina permite relações estreitas entre as respetivas microbiotas.

A incontinência é frequentemente acompanhada de disbiose

Será que a incontinência urinária de esforço (IUE) faz parte da lista (crescente) das referidas patologias? Sim, de acordo com os resultados de um estudo realizado junto de 32 pacientes pós-parto num hospital da província de Hunan (China), com (n=13) ou sem IUE (n=19). Em termos de microbiota vaginal, enquanto 42,1% das mulheres sem IUE apresentavam disbiose vaginal, um desequilíbrio na flora microbiana da vagina, esse número disparava para 84,6% nas pacientes com IUE. Por outras palavras, a disbiose vaginal é duas vezes mais habitual – ou mesmo quase sistemática – nas mães que sofrem de IUE. A sua flora evidenciava, assim, um aumento da abundância relativa de Gardnerella, Streptococcus, Prevotella, Dialister e Veillonella.

Uma microbiota demasiado interligada?

Para desvendarem as relações entre os diferentes microrganismos vaginais potencialmente implicados na IUE, os investigadores efetuaram o que se designa por análise da rede de coocorrência da microbiota das pacientes. Por outras palavras, mapearam as potenciais ligações entre as diferentes bactérias. Os resultados mostraram que a microbiota vaginal das pacientes com IUE era muito mais interligada e complexa: quando as ligações entre as bactérias foram mapeadas, a rede do grupo sem IUE apresentava 96 nós e 133 arestas, em comparação com 200 nós e 409 arestas da rede das pacientes com IUE! Ora, em geral, as comunidades microbianas que apresentam um elevado grau de interconexão são consideradas menos estáveis... e, por conseguinte, mais sensíveis aos desequilíbrios. 

A microbiota, composta por triliões de micro-organismos (bactérias, vírus, cogumelos, etc.) vive no nosso intestino, na nossa pele, na nossa boca, no nosso nariz e nos nossos pulmões. Estes organismos têm um papel crucial no nosso bem-estar ao facilitarem a digestão, estimularem o nosso sistema imunitário e nos protegerem contra doenças infecciosas. Contudo, além destas funções, a microbiota influencia igualmente o nosso humor, o nosso metabolismo e até mesmo a nossa longevidade. Uma alteração deste equilíbrio delicado, por vezes devido a fatores como o regime alimentar, o estilo de vida ou medicamentos, pode conduzir a problemas de saúde significativos, que vão desde doenças gastrointestinais a problemas cardiovasculares e depressão. Por conseguinte, manter uma microbiota saudável em todas estas zonas do nosso corpo é essencial para a nossa saúde global e o nosso bem-estar

Sobre o Biocodex Microbiota Institute

O Biocodex Microbiota Institute é um cruzamento internacional de conhecimento dedicado às microbiotas humanas. Disponível em 7 idiomas, o Instituto dirige-se aos profissionais de saúde e ao grande público para os sensibilizar sobre o papel crucial desempenhado por este órgão na nossa saúde. A missão principal do Biocodex Microbiota Institute é de natureza educativa: promover a importância da microbiota para todos.

Esta é uma das características específicas da microbiota vaginal: é equilibrada quando é maioritariamente dominada por Lactobacillus crispatus. Em contrapartida, a sua colonização por bactérias anaeróbias, como a Gardnerella vaginalis e a Mobiluncus mulieris está associada a um risco acrescido de IST, de vaginose bacteriana e de partos prematuros. No entanto, os mecanismos envolvidos permanecem pouco claros, embora a literatura sugira que certas bactérias podem produzir vesículas extracelulares. Poderá este mecanismo estar a funcionar no sistema reprodutor? É esta a hipótese ¹ avançada e validada pela equipa do Professor Michal A. Elovitz da Icahn School of Medicine de Mount Sinai ² em Nova Iorque, que analisou, in vitro, as vesículas extracelulares produzidas pelo benéfico L. crispatus e as nefastas G. vaginalis e M. mulieris. 

Vesículas ricas em proteínas de interesse

Depois de observar, por microscopia eletrónica, a presença real de vesículas com 90 a 420 nm de diâmetro nos meios de cultura, a equipa analisou o seu conteúdo. As vesículas produzidas por G. vaginalis, M. mulieris e L. crispatus continham, 491, 336 e 247 proteínas bacterianas, respetivamente. Várias delas tinham interesse funcional: a carga de G. vaginalis era rica em vaginolisina, uma toxina capaz de induzir a lise celular nas células epiteliais cérvico-vaginais e muito presente nos casos de vaginose bacteriana; a de M. mulieris continha proteínas capazes de estimular a resposta imunitária, enquanto várias proteínas das vesículas de L. crispatus protegem a barreira epitelial.

Uma resposta imunitária multicitocina

A exposição de células epiteliais do colo do útero e da vagina ao conteúdo das vesículas bacterianas de G. vaginalis e M. mulieris induziu uma resposta imunitária dependente da dose. A resposta das células endocervicais foi mais pronunciada do que a das células ectocervicais. Em contrapartida, o L. crispatus não induziu qualquer sobreexpressão significativa de citocina.

Assim, as células epiteliais cervicais e vaginais expressam uma resposta de múltiplas citocinas quando expostas a vesículas de G. vaginalis e M. mulieris, mas não de L. crispatus. Esta resposta imunitária é mediada por vias de sinalização ativadas pelo recetor TLR2 (sidenote: Recetor TLR2 Recetor de membrana celular do tipo Toll (reconhecimento de padrões moleculares), codificado pelo gene TLR2 e envolvido no reconhecimento de vários agentes patogénicos, incluindo bactérias, vírus, fungos e parasitas. Fonte: Oliveira-Nascimento L, Massari P, Wetzler LM. The Role of TLR2 in Infection and Immunity. Front Immunol. 2012 Apr 18;3:79.  ) .