Возможные инфекционные причины идиопатического уретрита у мужчин

^{Plummer EL, Ratten LK, Vodstrcil LA, et al. The urethral microbiota of men with and without idiopathic urethritis. mBio 2022; 13: e0221322.}

Группа Австралийских ученых попыталась узнать, какие инфекционные агенты, помимо уже известных, могут способствовать развитию негонококкового уретрита у мужчин, принимая во внимание сексуальные привычки и биологический пол партнера. Для этого они провели исследование серии случаев с участием 199 мужчин, у 96 из которых были симптомы идиопатического уретрита, а у 103 — нет (контрольная группа). Медиана возраста участников составила 31 год, 73 имели сексуальные отношения с мужчиной за месяц до включения (отнесены к группе МСМ), а остальные принадлежали к категории МСЖ. У всех участников были взяты образцы микробиоты мочи и уретры для секвенирования. Результаты показали, что Haemophilus influenzae, в норме колонизирующий микробиоту носоглотки, был более распространен у МСМ с идиопатическим уретритом. Также наличие H. influenzae четко ассоциировалось с такими клиническими симптомами, как жжение в уретре, дизурия и гнойные выделения. Исследователи пришли к выводу, что оральный секс без презерватива может быть основным способом передачи этого возбудителя. У МСЖ с уретритом, напротив, чаще выявляли представителей рода Corynebacterium, что было удивительно, поскольку они считаются комменсальными микроорганизмами мужской генитальной микробиоты. Ученые пришли к выводу, что некоторые виды Corynebacterium могут стать патогенными, если присутствуют в изобилии. Также в анализе мочи и микробиоте слизистой уретры у пациентов с симптомами наблюдалось большее количество Ureaplasma, Staphylococcushaemolyticus, Streptococcus pyogenes, Escherichiaи Streptococcus pneumoniae, поэтому эти виды могут способствовать развитию уретрита. Таким образом, были обнаружены возможные инфекционные причины негонококкового уретрита, который ранее считали идиопатическим. Если эти результаты подтвердятся в других исследованиях, врачи смогут предложить пациентам целенаправленное лечение.

Беременность и COVID-19: вагинальный дисбиоз как источник осложнений?

^{Deng H, He L, Wang C, et al. Altered gut microbiota and its metabolites correlate with plasma cytokines in schizophrenia inpatients with aggression. BMC Psychiatry 2022; 22: 629.}

Что, если вредные эффекты COVID-19 у беременных связаны с изменениями микробиоты влагалища? Чтобы проверить эту гипотезу, было проведено проспективное исследование «случай-контроль», в котором приняли участие 28 неинфицированных беременных женщин и 19 беременных с COVID-19. Образцы микробиоты влагалища, забранные во время активной фазы заболевания и через месяц после выздоровления, оценивали с помощью секвенирования гена 16S рРНК. В группе COVID-19 разнообразие было значимо выше, чем в контрольной. По сравнению с контрольной группой, у женщин с COVID-19 отмечалось значимо более высокое разнообразие с преобладанием Bacteroidetesнад Firmicutes, и, на уровне бактериальных родов, уменьшение содержания Lactobacillus sp. В более ранних исследованиях отмечали повышенный риск выкидышей или преждевременных родов у беременных женщин, чья микробиота влагалища содержала мало Lactobacilli. Полученные данные подтверждают этот вывод, поскольку 3 женщины в группе COVID-19 родили раньше срока (по сравнению с контрольной группой, в которой не было таких случаев). Несмотря на небольшой размер выборки, удалось выявить другие различия в составе микробиоты влагалища в группе COVID-19. В частности, у женщин с умеренными или тяжелыми формами COVID-19 отмечалось гораздо более высокое содержание Ureaplasma spp.: 2,05% в сравнении с 0,1% при бессимптомном или легком течении. Род Ureaplasma связан с различными гинекологическими инфекциями (сальпингит, уретрит и цервицит), он встречался чаще при тяжелом COVID-19, что также доказывает связь дисбактериоза влагалища с инфекцией SARS-Cov-2 и повышенным риском осложнений беременности. Тем более что 2 из 3 случаев преждевременных родов, наблюдаемых в исследовании, произошли в подгруппе COVID-19 с умеренным или тяжелым течением заболевания (n=6). Таким образом, хотя результаты этого исследования достоверно не подтверждают наличие причинно-следственной связи, они показывают, что COVID-19 может вызвать неблагоприятные изменения в микрофлоре влагалища у беременных женщин. Изменения могут быть еще более выраженными в случае тяжелой инфекции, приводя к увеличению риска осложнений, таких как преждевременные роды. Группа Австралийских ученых попыталась узнать, какие инфекционные агенты, помимо уже известных, могут способствовать развитию негонококкового уретрита у мужчин, принимая во внимание сексуальные привычки и биологический пол партнера. Для этого они провели исследование серии случаев с участием 199 мужчин, у 96 из которых были симптомы идиопатического уретрита, а у 103 — нет (контрольная группа). Медиана возраста участников составила 31 год, 73 имели сексуальные отношения с мужчиной за месяц до включения (отнесены к группе МСМ), а остальные принадлежали к категории МСЖ. У всех участников были взяты образцы микробиоты мочи и уретры для секвенирования. Результаты показали, что Haemophilus influenzae, в норме колонизирующий микробиоту носоглотки, был более распространен у МСМ с идиопатическим уретритом. Также наличие H. influenzae четко ассоциировалось с такими клиническими симптомами, как жжение в уретре, дизурия и гнойные выделения. Исследователи пришли к выводу, что оральный секс без презерватива может быть основным способом передачи этого возбудителя. У МСЖ с уретритом, напротив, чаще выявляли представителей рода Corynebacterium, что было удивительно, поскольку они считаются комменсальными микроорганизмами мужской генитальной микробиоты. Ученые пришли к выводу, что некоторые виды Corynebacterium могут стать патогенными, если присутствуют в изобилии. Также в анализе мочи и микробиоте слизистой уретры у пациентов с симптомами наблюдалось большее количество Ureaplasma, Staphylococcushaemolyticus, Streptococcus pyogenes, Escherichiaи Streptococcus pneumoniae, поэтому эти виды могут способствовать развитию уретрита.Таким образом, были обнаружены возможные инфекционные причины негонококкового уретрита, который ранее считали идиопатическим. Если эти результаты подтвердятся в других исследованиях, врачи смогут предложить пациентам целенаправленное лечение.

Изменения микробиома под влиянием диеты влияют на гомеостаз толстой кишки при синдроме раздраженного кишечника

^{Bootz-Maoz H, Pearl A, Melzer E, et al. Diet-induced modifications to human microbiome reshape colonic homeostasis in irritable bowel syndrome. Cell Rep 2022; 41: 111657.}

Синдром раздраженного кишечника (СРК) представляет собой функциональное расстройство желудочно-кишечного тракта, в котором выделяют ряд подтипов: СРК с преобладанием запора (СРК-З), СРК с преобладанием диареи (СРК-Д), смешанный вариант (СРК-С) и неклассифицированный вариант. Многие пациенты с СРК получают пользу от диеты с низким содержанием ферментируемых олиго-, ди- и моносахаридов, а также полиолов (FODMAP). Однако только у приблизительно 60-70% пациентов наблюдается клинический ответ на такую диету. В исследовании изучалось влияние 6-недельной диеты с низким содержанием FODMAP на микробиоту кишечника у пациентов с СРК-Д, ранее не получавших какую-либо терапию. На фоне диеты отмечено увеличение численности видов Acutalibacter timonensis и Oscillibacter, и уменьшение — Bifidobacterium adolescentis, Eubacterium ventriosum и Clostridium disporicum. У 70% пациентов наблюдалось улучшение симптомов заболевания. Затем авторы с помощью культивируемых ex vivo участков кишечника изучили влияние образцов кала на экспрессию генов. На фоне диеты в микробиоте происходила индукция экспрессии генов, отвечающих за функционирование кишечных нейронов и гладкой мускулатуры, и ингибирование многих генов, кодирующих провоспалительные белки. Онтологический анализ генов показал, что на фоне диеты в микробиоте активировались сигнальные пути, связанные с организацией внеклеточного матрикса, клеточной адгезией и сборкой межклеточных контактов. Поскольку многие сигнальные пути и гены ассоциировались с преобладанием B. adolescentis, авторы совместно культивировали эпителиальные клетки толстой кишки с B. adolescentis, а затем вводили их мышам в попытке найти механистическую связь между этой бактерией и здоровьем кишечника. Как in vitro, так и in vivo B. adolescentis нарушал. целостность плотных контактов между клетками эпителия и функции кишечного барьера. 
Наконец, с помощью культур in vitro было обнаружено, что исключение фруктозы из рациона с низким содержанием FODMAP способствовало уменьшению содержания B. adolescentis в микробиоте.Результаты исследования показали механистическую связь между диетой, микробиомом и функциями кишечника, что поможет в будущем разработать персонализированные методы на основе микробиома для лечения заболеваний у человека.

Активность функциональных связей при хронической бессоннице с точки зрения состава кишечной микробиоты и качества сна

^{Chen Z, Feng Y, Li S, et al. Altered functional connectivity strength in chronic insomnia associated with gut microbiota composition and sleep efficiency. Front Psychiatry 2022; 13: 1050403.}

Мы мало что знаем о связи между микробиотой кишечника и активностью головного мозга в состоянии покоя у пациентов с хронической бессонницей (ХБ). ХБ характеризуется трудностями с засыпанием или поддержанием сна, усталостью после сна и гиперактивным состоянием. Кроме того, у людей, страдающих ХБ, могут нарушаться социальное взаимодействие, когнитивные и поведенческие функции. Авторы исследования изучили связи между функциями головного мозга, составом микробиоты кишечника и нейропсихологическими показателями у пациентов с ХБ. Состав микробиоты кишечника был тесно связан с нейропсихологическими показателями у пациентов с ХБ. В частности, преобладание Intestinibacter, Lachnospiraceae UCG-003 и Faecalicoccus коррелировало с силой функциональных связей (СФС) в левой верхней теменной извилине. Эта часть мозга отвечает за внимание и зрительнопространственное восприятие, включая представление и манипулирование объектами. Как и ожидалось, СФС была ниже у пациентов с ХБ, чем у здоровых людей. На уровне рода, Alloprevotella, представители семейства Lachnospiraceae и Faecalicoccus ассоциировались с показателями настроения и качества сна. Поскольку Alloprevotella 
и представители Lachnospiraceae являются продуцентами короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), авторы предположили, что эти роды могут влиять на функции мозга, модулируя метаболизм КЦЖК у пациентов с ХБ. Однако в исследовании не было установлено механистической связи.Хотя результаты данной работы наводят на определенные размышления, необходимы продольные исследования с целью определить конкретные вмешательства (например, пробиотики), позволяющие улучшить функции мозга у пациентов с бессонницей за счет воздействия на микробиоту кишечника.

Способ родоразрешения влияет на кишечную микробиоту и ответ на вакцинацию

^{de Koff EM, van Baarle D, van Houten MA, et al. Mode of delivery modulates the intestinal microbiota and impacts the response to vaccination. Nat Commun 2022; 13: 6638.}

На результаты вакцинации у младенцев влияют различные факторы, такие как генетика, масса тела при рождении, материнские антитела и тип кормления. Меньше известно о влиянии кишечной микробиоты на иммунный ответ на вакцинацию, хотя микроорганизмы существенно влияют на развитие иммунной системы в раннем возрасте. 

Исследователи изучили влияние различий в паттернах микробной колонизации кишечника в зависимости от способа родоразрешения на антигенспецифическую продукцию IgG в ответ на введение пневмококковой 10-валентной вакцины PCV (PCV-10) и менингококковой конъюгированной вакцины MenC у детей раннего возраста. Среди многих изученных переменных способ родоразрешения и тип кормления были единственными факторами раннего возраста, показавшими значимую связь с продукцией IgG на возбудителей одного или нескольких серотипов. Разнообразие микробиоты кишечника не ассоциировалось с ответами на вакцины PSV или MenC. Младенцы, кишечная микробиота которых характеризовалась низким содержанием Bifidobacteriumи Escherichia coli, имели самые низкие концентрации IgG после введения обеих вакцин. Напротив, концентрации анти-MenC IgG у младенцев с высоким содержанием E. coli были примерно в 2 раза выше, а также положительно коррелировали с естественным родоразрешением. Однако в возрасте одного года характеристики микробиоты кишечника не ассоциировались с ответом на вакцинацию, подтверждая, что микробиота в раннем возрасте больше коррелирует с ответом на вакцину, чем микробиота в возрасте вакцинации. Более высокое преобладание E. coli и Bifidobacterium в микробиоте кишечника детей раннего возраста ассоциировалось с более выраженным ответом на антипневмококковую вакцину, а преобладание Clostridium, Prevotellaи Streptococcus pyogenes — с менее выраженным ответом. У детей с высоким титром антител к MenC наблюдалось более высокое содержание представителей малочисленных ОТЕ из семейства Lachnospiraceae. 

Результаты исследования показали, что понимание микробных факторов, влияющих на созревание иммунной системы и иммуногенность вакцин, является ключом к повышению эффективности вакцинации у детей

Исследования микробиоты кишечника посвящены решению клинико-практических задач, таких как трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ), создание пробиотиков следующего поколения из микробиоты человека, лекарственные препараты на основе микробных продуктов (постбиотики), а также диеты, основанные на наших текущих знаниях о взаимодействии меж ду организмом и микробиотой. Проблемы и вопросы, возникающие в связи с появлением в клинической практике этих новых подходов, затрагивают большое количество нормативных, этических и научных аспектов, которые рассматривались на протяжении всего конгресса. На открытии симпозиума профессор Эжен Б. Чанг (Чикаго, США) кратко рассмотрел основные проблемы и новые концепции, связанные с развитием этого нового вида медицины. Вот некоторые из них: необходимость создания специфической нормативноправовой базы и разработки отраслевых стандартов, поддерживающих разработку новых пробиотиков; необходимость понимания методов лечения, направленных на микробиоту в экологическом и динамическом отношении, тоесть эволюционирующих продуктов, которые воздействуют на экологическую нишу с целью ее модификации.

Новые пре- и пробиотики для усиления противоопухолевого иммунного ответа

Мы знаем о важной роли кишечной микробиоты в модуляции противоопухолевого иммунного ответа уже около 10 лет; однако основные механизмы до сих пор мало изучены. На первой сессии конгресса д-р Майк л Шарль (Цюрих, Швейцария) и профессор Гарри Сокол (Париж, Франция) представили свои последние результаты, касающиеся поиска микробиологических и метаболических кандидатов для комбинированной терапии с традиционными методами лечения с целью стимуляции противоопухолевого иммунитета. Изучая различия в развитии опухолей у мышей из различных питомников, команда доктора Шарля 
выявила 4 бактериальных штамма (Eubacterium hallii, Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis, Anaerostipes caccae), каждый из которых снижал опухолевую прогрессию у животных [1]. 

Интересно, что введения супернатанта этих штаммов было достаточно для стимуляции противоопухолевого иммунного ответа. 

В качестве одного из возможных механизмов этого эффекта предположили метаболизм 3-OH додекановой кислоты, что дает возможность разработки специфических постбиотиков. Руководствуясь полученными экспериментальными и микробиологическими данными, профессор Сокол представил неопубликованную работу, подтверждающую благотворное влияние Faecalibacterium prausnitzii в ответ на иммунотерапию.

В дополнение к пленарным научным сессиям было организовано несколько семинаров для активно гообмена мнениями с экспертами. На сессии «Сконструированные микроорганизмы в качестве терапевтических агентов» были рассмотрены текущие достижения и перспек тивы в разработке новых генетически сконструированных микробиологических терапевтических агентов. Во время этой сессии д-р Николас Арпайя (Нью-Йорк, США) представил сконструированный штамм Escherichia coli со способностью к лизису при достижении определенной плотности популяции и высвобождению наноантител (фрагменты антитела к CD47), ингибирующих сигналы иммунной толерантности в фагоцитах [2]. Введение этих бактерий в область опухолевого трансплантата у мышей приводи ла к по лному разрушению опухолевой ткани иммунной системой за счет стимуляции фагоцитоза и задействования механизмов адаптивного иммунитета, указывая на возможность генерации стойкого иммунного и противоопухолевого ответа. Тем не менее, этическая и нормативная база, необходимая для клинических исследований этого вида лечения, еще не определена. Данный вопрос специально обсуждался в ходе оставшейся части семинара.

Изучение механизмов, определяющих эффективность трансплантации фекальной микробиоты

Сре ди методов лечени я на основе микробиоты, ТФМ в настоящее время наиболее широко изучается в клинической практике по многим показаниям. Несмотря 
на большое количество исследований, факторы, определяющие эффективность ТФМ, и механизмы ее действия, до конца не изучены. Работа доктора Джанлука Яниро представляла собой объединенный. анализ 226 случаев ТФМ, результаты которого дали возможность по-новому взглянуть на понимание возможностей этойте рапии. Былопоказано, что положительные эффекты ТФМ коррелируют с вероятностью приживления донорских штаммов у реципиента и эти эффекты можно усилить с помощью предварительной антибиотикотерапии или комбинации других методов, позволяющих освободить экологическую нишу кишечника для трансплантируемых микроорганизмов [3].

Продукты, сохраняющие целостность кишечного барьера

В нескольких докладах также рассматривалась важность диетических факторов в поддержании целостности кишечного барьера и их влияние на здоровье. Было показано, что богатая клетчаткой диета предотвращает разрушение защитного слоя слизи в толстой кишке под влиянием Akkermansia muciniphila (доклад д-ра Махеша С. Десаи, Люксембург). И наоборот, некоторые пищевые добавки могут усиливать проникновение бактерий в с лизис тый с лой, контак тирующий с эпителием, что предрасполагает к развитию воспалительного колита (доклад д-ра Бенуа Шассана, Париж, Франция) [4].

Более глубокое понимание механизмов, лежащих в основе эффективности терапии, направленной на микробиоту, и сложности ее использования вклинической 
практике требует подготовки клинических специалистов, способных разрабатывать и использовать различные методы на основе микробиоты в стандартной практике. Доктор Яниро, мировой эксперт в области ТФМ, предложил называть таких специалистов « клиническими специалистами по микробиому».

Организаторам этого 11-го конгресса GMFH удалось создать доступное пространство для успешного и эффективного обмена знаниями между клиницистамии исследователями

Что мы уже знаем?

 Распространенность аллергических заболеваний резко возросла. Известно, что дети, живущие в сельской местности, реже болеют бронхиальной астмой, чем дети из городов. В помещении пыль является основным источником бактерий и грибков. Ее состав отражает внешнюю среду и зависит от внешней деятельности (например, сельскохозяйс твенной), строительных материалов и животных. 

Формирование микробиоты кишечника в течение первых 1000 дней жизни определяет предрасположенность к развитию аллергических заболеваний в будущем. Некоторые хорошо известные факторы влияют на состав микробиоты кишечника младенцев, включая антибиотики, способ родоразрешения и рацион питания.Считается, что любой дисбиоз увеличивает вероятность последующего развития аллергических заболеваний. Напротив, грудное вскармливание и естественные роды защищают ребенка от аллергических заболеваний. Микробиота кишечника этих младенцев характеризуется преобладанием 
бифидобактерий, особенно Bifidobacterium breve. Было замечено, что снижение контакта с природой способствует развитию дисбиоза кишечника с нарушением регуляции иммунного баланса между Th1 и Th2 в пользу Th2, что может способствовать развитию аллергических заболеваний (Cukrowska Nutrients). 

Механизмы, посредст вомкоторых дисбиозкишечника, развившийся в раннем возрасте, влияет на развитие аллергии и бронхиальной астмы, мало изучены. Известно, что фермерская пыль и бактериальные липополисахариды индуцируют толерантность к эндотоксинам, тем самым уменьшая выраженнос ть аллергической бронхиальной астмы.

Что главное в этом исследовании?

 Авторы сравни ливоздействие окружающей среды городских и сельских районов Китая на человека и мышей. Когорта EuroPrevall-INCO включала детей школьного возраста: 5139 проживающих в городе и 5542 – в сельской местности. Распространенность пищевой аллергии и особенно бронхиальной астмы, ринита и экземы была выше у городских детей (р<0,001).

Исследование «случай - контроль» включало 225 детей (151 из города и 74 из сельской местности). Микробиоту кишечника всех детей анализировали с помощью секвенирования 16S рРНК, а метаболические пути — с помощью секвенирования методом дробовика. Собирали клинические данные и данные о сенсибилизации к аллергенам. Отношение Prevotella/Bacteroides было значимо выше у сельских детей (p<0,001). Это различие было связано с Prevotella_9, на которую приходилось 25% амплифицированных вариантов у сельских детей и <5% — у городских (рисунок 1). Однако значимые различия по составу микробиоты кишечника между исследуемыми и контрольными участниками среди городскихи сельских жителей отсутствовали. Анализ метаболических путей выявил 14 различий между городским и исельскими жителями и 9 — между исследуемыми и контрольными участниками. Из них путь продукции L-лактата был наиболее тесно связан с аллергией, а пути, участвующие в расщеплении сахаров исинтезе липополисахаридов, преобладалив микробиоте контрольных участников.

Для моделирования микробного воздейс тви я городских и се льских районов собирали матрасную пыль в 10 городских и 10 сельских семьях, а также из 5 курятников из сельских домохозяйств (исходя из предположения, что они могут способствовать формированию микробной среды в сельских семьях). Enterobacteriaceaeи Rhizobiaceae преобладали только в городской домашней пыли (рисунок 2). В сельской домашней пыли наблюдалось значимо более высоко разнообразие и содержание эндотоксинов по сравнению с городской домашней пылью и пылью из курятников. Доля потенциально патогенных бактерий была значимо выше в городской домашней пыли. Кроме того, Aspergillaceaeпреобладали в городской домашней пыли, а Trichocomaceae (род Penicillium) — в сельской домашней пыли (отсюда и более высокое разнообразие) и пыли из курятников (рисунок 2). 

Чтобы изучить влияние пыли из окружающей среды на аллергические заболевания в контексте модуляции микробиоты кишечника, исследователи подвергали мышей интраназальному воздействию пыли (модель OVA-индуцированной аллергии). Предшествующее воздействие домашней пыли из сельской местности ослабляло аллергическое воспаление (эозинофильная инфильтрация дыхательных путей по результатам анализа бронхоальвеолярной лаважной жидкости,  повышение уровня sIgE). У мышей, подвергшихся воздействию сельской пыли, отмечали наименьшее увеличение доли потенциально патогенных бак терий. В кишечнике мышей, подвергшихся воздействию PBS и городской пыли, содержание Bacteroidalesувеличивалось, а Clostroidales (включая виды, принадлежащие к семействам Lachnospiraceae и Ruminococcaceae) — уменьшилось. Наконец, относительное преобладание Bacteroides и Ruminiclostridiumв кишечнике коррелировало с содержанием эозинофилов в бронхиолоальвеолярном секрете (r = 0,59 и p = 0,001 и r = – 0,45 и p = 0,05 соответственно).

Каковы практические последствия?

Ранн я я модул яци я м икробиоты кишечник а благодаря воздейс твию домашней пыли сельской местности может предотвратить развитие аллергических заболеваний.

Механизм

Анатомическое с троение, тепла я и влажная среда полости рта предоставляет микробиоте весьма широкие возможности для колонизации и роста. С рождения дети имеют простой микробиом полости рта, но с возрастом, после прорезывания зубов и под влиянием других внешних факторов, это сообщество постепенно усложняется. Различные характеристики макроорганизма и м икроорганиз мов под держивают гомеостатическое равновесие микробиома полости рта, необходимое для здоровья.

Экологические сдвиги в дисбиотической экосистеме полости рта способствуют колонизации и размножению патогенных бактерий (рисунок 1). При увеличении количества этих видов бактерий, риск заболеваний полости рта значительно возрастает. 

Заболевания периодонта представляют собой хронические, самоподдерживающиеся воспалительные процессы, ведущие к разрушению тканей поддерживающего зубы аппарата, что может привести к потере зубов, если вовремя не начать лечение. Рутинные действия, включая жевание, использование зубной нити и чистку зубов, могут вызывать бактериемию, которая способствует гематогенному распространению бактерий и медиаторов воспаления из полости рта, что может вызывать системное воспаление у некоторых людей [2]. У пациентов с болезнями периодонта (занимают шестое место по распространенности в мире [3]) из-за образования микроязв эпителия и повреждения тканей периодонта повышается восприимчивость к бактериемии. Следовательно, воспалительный процесс из области периодонта может распространиться в другие части тела, приводя к клинически значимой патологии. Поэтому надлежащая гигиена полости рта очень важна для контроля общей бактериальной нагрузки во рту, поддержания или восстановления симбиотического равновесия и пре дотвращени я распрос транени я бактерий из полости рта в другие части тела.

Сахарный диабет

Сахарный диабет 2 типа представляет собой нарушение обмена вещес тв, харак теризующеес я недос таточной выработкой инсулина и неспособностью организма метаболизировать глюкозу, что приводит к повышению ее уровня в крови (хроническая гипергликемия). Тяжелый периодонтит сильно влияет на уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) и уровень глюкозы в крови натощак у людей с сахарным диабетом и без него [4]. Периодонтит признан шестым серьезным осложнением сахарного диабета, поскольку риск развития периодонтита у людей с этим заболеванием увеличивается в 2-3 раза [5].

Нелеченый тяжелый периодонтит ассоциируется с повышением уровней циркулирующих бактерий и бактериальных антигенов, медиаторов воспаления и цитокинов, а также интерлейкина 6, фактора некроза опухоли альфа, С-реактивного белка и свободных радикалов кислорода. Вместе эти факторы способствуют возникновению условий для системного воспаления, что нарушает сигнальный путь инсулина и формирует резистентность к нему [6]. Клинически это ведет к повышению уровня HbA1C, прогрессированию и росту риска осложнений сахарного диабета. Лечение периодонта уменьшает бактериальную нагрузку в полости рта, чтоведет к снижению уровней циркулирующих медиаторов воспаления и выраженности системного воспаления (рисунок 2). Следовательно, лечение периодонтита может привести к клинически значимому улучшению гликемического контроля. У пациентов с сахарным диабетом в течение 4 месяцев после такого лечения наблюдается снижение уровня HbA1c на 0,3-0,4%.

Атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания

Атеросклероз представляет собой накопление жиров, холестерина и клеток крови в стенках артерий, которое ведет к образованию плотных бляшек, мешающих кровотоку, что увеличивает риск сердечнососудистых осложнений.

Хроническое заболевание периодонта может привести к дисфункции эндотелия через повышенное системное воспаление, которое может проявляться повышением уровней ИЛ-6, фибриногена и периодонтопатических бактериальных продуктов, таких как везикулы наружной мембраны и гингипаины [8]. В большинстве своем атеросклеротическая патология, по-видимому, связана с Porphyromonas gingivalis. Однако были изучено влияние таких микроорганизмов, как Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Prevotella intermedia, Tannerella forsythia и Fusobacterium nucleatum. О сновными результатами дейс тви я микробов являются эндотелиальная дисфункция и развитие атеросклероза. P. gingivalis способна прикрепляться к клеткам-мишеням эндотелия, а внешние факторы опосредуют ее проникновение в клетки, где она индуцирует прокоагулянтные эффекты. Результаты простого слепого рандомизированного 
контролируемого исследования в параллельных группах показали — хотя интенсивное лечение периодонтита ассоциировалось с системным воспалением и эндотелиальной дисфункцией в краткосрочной перспективе, через 6 месяцев после лечения наблюдались клинические и биохимические признаки улучшения функции эндотелия [9]. Результаты этого исследования дополнили теорию о том, что воздействие на периодонт способно модулировать процессы, ведущие к развитию атеросклероза.

Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит — это хроническое аутоиммунное воспалительное заболевание, поражающее синовиальные оболочки симметричных суставов, а при отсутствии лечения — и другие органы. Porphyromonas gingivalis участвует в патогенезе ревматоидного артрита, продуцируя ферменты с цитруллинирующей способностью, которые снижают иммунную толерантность организма и способствуют высвобождению аутоантител, характерных для заболевания [10]

В ряде исследований было показано, что периодонтит, связанный с дисбиотическими биопленками в полости рта, может способствовать развитию ревматоидного артрита с системным воспалением и эрозией костей. Было высказано предположение о с ущес твовании двунаправленной связи между этими воспалительными состояниями, но для его подтверждения необходима дополнительная информация [11]. Клиницисты, занимающиеся лечением ревматоидного артрита, 
должны знать о роли периодонтита как фактора, модулирующего эффективность биологической антиревматической терапии, поскольку поддержание системного воспаления может влиять на результаты лечения.

У пациентов с дисбиотическими биопленками в полости рта, где пропорции пародонтопатических бактерий, цитруллинирующих белки, превышает норму, в качестве важного дополнения к стандартной антиревматической терапии было бы целесообразно использовать профилактические и лечебные меры, направленные на стабилизацию микробиома и борьбу с воспалением периодонта.

Профилактика

Научные данные указывают на роль микробиома полости рта в поддержании здоровья полости рта, а также общего здоровья и благополучия. Гипотеза экологического налета — это принятая в настоящее время теория, согласно которой те или иные сдвиги в экологии микробиома полос ти рта привод ят к дисгармонии, которая способствует росту вредных патогенов [13]. Распространение бактерий из полости рта в другие части организма можно существенно уменьшить за счет усиления контроля микробной нагрузки в полости рта. Ежедневное механическое удаление зубного налета с помощью тщательной чистки зубов и межзубных промежутков уменьшает объем микробной нагрузки и предотвращает колонизацию патогенных видов. Хороший контроль зубного налета также снижает риск заболеваний периодонта, характеризующихся образованием микроязвенных поражений десен, за счет элиминации бактерий и медиаторов воспаления. Наряду с профессиональными стоматологическими вмешательствами (обучение правильной гигиене полости рта, контроль факторов риска и механическое уда ление б л яшек) можно добитьс я стабилизации негативных процессов в периодонте или, если они легкие, - добиться полного излечения.

Что мы уже знаем?

Онкологические заболевания — одна из ведущих причин смертности в мире. На онкогенез, прогрессирование и результаты лечения опухолей влияют различные взаимодействия между иммунной системой хозяина и бактериями в микробиоте. Однако роль грибов (микобиота) в этих процессах остается в значительной степени неизученной. Грибы и бактерии совместно колонизируют желудочно-кишечный тракт, эпителий кожи, дыхательные пути и репродуктивные органы млекопитающих, образуя сложную экосистему, где микроорганизмы взаимодействуют друг с другом и макроорганизмом, а результаты этого взаимодействия могут значительно влиять на здоровье. Хотя на грибковые инфекции приходится более 1,5 миллиона смертей во всем мире ежегодно, они составляют лишь 0,1% от всей микробной ДНК в кишечнике, что свидетельствует о непропорциональном влиянии видов из этого царства на общий микробиом кишечника и иммунитет. хозяина. Независимо от того, идет ли речь о вирусах, бактериях или грибах, все больше научных данных указывает на связь между микробиомом человека, онкологическими заболеваниями и результатами их лечения. В последние годы накопились данные, показывающие связь меж ду видами бактерий и развитием/прогрессированием онкологических заболеваний. Helicobacter pylori отвечает примерно за 75% риска, связанного с раком желудка, в то время как генотоксические Escherichia coli, Bacteroides fragilis, Streptococcus bovis/gallolyticus и Fusobacterium nucleatum задействованы в колоректальном канцерогенезе [2]. Общей чертой этих бактерий является способность вызывать хроническое воспаление, что способствует канцерогенезу. Недавно ученым удалось обнаружить внутриклеточные бактерии во многих типах опухолей [3].

Микобиом играет ключевую роль в активации врожденного иммунитета в кишечнике. С канцерогенезом связаны микотоксины и биологически активные амины. Недавние эксперименты подтвердили участие грибов в развитии некоторых ви дов з лок аче с твенных опухолей [4].

Данные секвенирования материала из банков опухолей показали наличие микробных последовательностей, однако их грибковой компонент еще не был изучен.

Что главное в этом исследовании?

Анализируя несколько типов злокачественных опухолей с помощью «Атласа генома рака» ( TCGA), авторы выделили профили микобиома, ассоциированные с опухолью, с разрешением на уровне вида. После устранения контаминации и поправки на ложноположительные сигналы авторы пришли к выводу, что грибковый состав варьирует в зависимости от типа опухоли, а некоторые грибы являются специфичными для ряда новообразований ЖК Т и за его пределами (рисунок 1А). Плотность грибковой популяции составляла до одной клетки на 104 опухолевых клеток, что согласуется с наблюдением, что грибы составляют 0,1-1% микробиома. В свою очередь, плотность бактерий составляла менее 1 клетки на 100 опухолевых клеток [2,3]. В опухолях ЖКТ в основном преобладали Candida, Saccharomyces cerevisiae и Cyberlindnera jadinii, а в опухолях легкого и молочной железы — Blastomyces и Malassezia. Далее удалось показать жизнеспособность 
и транскрипционную активность некоторых видов Candida в опухолевой ткани. Наконец, содержание некоторых грибов в опухолевой ткани позволяло предсказать уровень экспрессии опухолевых генов, статус заболевания и выживаемость (рисунок 1B), однако эти результаты все еще нуждаются в подтверждении. В целом, полученные данные свидетельствуют об участии грибов, особенно Candida, в патогенезе злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта, но также подчеркивают их потенциал в качестве терапевтической мишени и прогностического инструмента.

Каковы практические последствия?

Результаты исследования показали, что наряду с бактериями, во многих опухолях желудочно-кишечного тракта и других локализаций также присутствует грибковая флора, характеристики которой отчасти коррелируют с типом и агрессивностью опухоли. Можно предположить, что грибы влияют на развитие и течение опухолевого процесса. Все это открывает возможности разработки новых биомаркеров или методов лечения онкологических заболеваний, нацеленных на грибковый компонент.

В исследованиях кишечной микробиоты грибы долгое время упускались из виду, вместо этого основное внимание уделялось бактериям, основным микроорганизмам, обнаруженным в кишечнике. Мы все еще недостаточно хорошо понимаем, как грибы взаимодействуют с бактериальными сообществами в кишечной микробиоте и как антибиотики влияют на его микобиоту. Французские исследователи попытались пролить свет на этот вопрос, изучая влияние амоксициллина/клавулановой кислоты (АМК) на бактерии и грибы в микробиоте кишечника мышей и младенцев. 

Неожиданное антибиотико-зависимое снижение грибковой нагрузки кишечника  

В исследовании на мышах было установлено, что АМК, вводимый в течение десяти дней, ожидаемо уменьшал количество бактерий, присутствующих в кале и кишечнике. Гораздо более удивительно, что препарат также значительно уменьшил общую популяцию грибов по сравнению с контролем. Тот же эффект оказывал «коктейль» антибиотиков широкого спектра действия (ампициллин, метронидазол, неомицин и ванкомицин...). У мышей, которым была выполнена трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) от здоровых взрослых людей, наблюдался зависимый от антибиотиков ответ со стороны микобиоты: грибковая нагрузка вновь была ниже при применении амоксициллина/клавулановой кислоты, однако она увеличивалась при применении ванкомицина. Исследователи параллельно проанализировали 19 образцов микробиоты кишечника, взятых у 7 младенцев в возрасте от 2 до 4 месяцев, получавших амоксициллин для лечения среднего отита. Этот антибиотик, очень похожий на АМК, также снижал бактериальную и грибковую нагрузку во время лечения. 

Трансформация баланса между бактериями и грибами под действием амоксициллина/клавулановой кислоты 

Исследователи обнаружили, что у мышей, получавших АМК, альфа- и бета-разнообразие грибковой популяции в кале уменьшилось, а доля Aspergillus, Cladosporium и Valsa увеличилась по сравнению с контрольными мышами.  Бактериальное альфа-разнообразие также уменьшилось, но при дифференциальном анализе был установлен сдвиг семейств бактерий в микробиоте кишечника после лечения с увеличением доли Enterobacteriaceae. 

Подозревая связь между увеличением доли этого семейства бактерий и снижением грибковой нагрузки, исследователи выделили из кала мышей, получавших АМК, 13 бактерий и инкубировали их вместе с S. cerevisiae. Девять из них ингибировали рост данных дрожжей, и все эти бактерии принадлежали к семейству Enterobacteriaceae. Эти энтеробактерии, и в частности E. hormaechei, также снижали рост Candida albicans. Кроме того, при добавлении колистина, антибиотика, действующего на Enterobacteriaceae, мышам после ТФМ человека, в кишечнике мышей увеличивалось количество грибов. После дальнейших испытаний in vitro и in vivo для наблюдения за взаимодействием между кишечными бактериями и грибами исследователи пришли к выводу, что Enterobacteriaceae по крайней мере частично вовлечены в дисбиоз микобиоты кишечника, вызванный АМК. Это может быть связано с несколькими механизмами, включая конкуренцию за определенные питательные вещества между этими бактериями и грибами.  

Смена парадигмы?  

Несмотря на то, что это исследование проводилось на мышах и небольшой группе младенцев, оно ставит под сомнение сложившееся мнение о том, что все антибиотики способствуют пролиферации грибов в микробиоте кишечника. Амоксициллин/клавулановая кислота, широко применяемый антибиотик, уменьшает общую численность грибковой популяции кишечника и изменяет состав грибковых и бактериальных видов в микробиоте кишечника. На тесную связь между бактериями и грибами в микробиоте кишечника указывают установленные в исследовании сложные изменения баланса их популяций, спровоцированные антибиотиками. Подтверждение этих результатов на более крупных когортах может привести к изменениям в медицинской практике, особенно в ситуациях, когда микобиота играет важную роль в здоровье пациента. 

Нервной анорексией (НА) страдает 1% населения, и около 95% случаев приходится на женщин. При этом заболевании наблюдается высокая частота осложнений и смертность, а лечение приводит к ремиссии менее чем в половине случаев. Причины НА неизвестны, но считается, что они включают как генетические факторы, так и факторы окружающей среды. Влияя на регуляцию аппетита, поведение и эмоции при помощи оси кишечник — головной мозг, микробиота кишечника и ее метаболиты могут играть определенную роль в развитии заболевания. В небольших исследованиях уже был установлен дисбиоз кишечной микробиоты у пациентов с этим заболеванием.  

Выраженные нарушения микробиоты кишечника у женщин с анорексией 

Группа ученых из Копенгагенского университета в Дании использовала методику дробного секвенирования (другое название — шотган-секвенирование) образцов кала и профилирование метаболома сыворотки для сбора данных у 77 пациенток с НА, а затем сравнила результаты с данными, полученными у 70 здоровых женщин того же возраста. Исследователи обнаружили, что состав микробиоты кишечника у женщин с НА и у здоровых женщин отличается. В частности, было снижено число бактерий видов Roseburia intestinalis и R. inulinivorans, которые участвуют в переваривании растительных полисахаридов и полезны для здоровья.

Кроме того, присутствие Clostridium положительно коррелировало с расстройствами пищевого поведения и психическим здоровьем. Это позволяет предположить, что они играют определенную роль в регуляции пищевого поведения и развитии нейропсихиатрических симптомов. Наконец, микробиота кишечника этих пациентов характеризовалась более высоким вирусным разнообразием, в частности это касается фагов Lactococcus.  

Метаболом сыворотки пациенток с НА также значительно отличался от метаболома здоровых женщин. Исследователи обнаружили увеличение нескольких желчных кислот, включая индол-3-пропионовую кислоту —  метаболит, влияющий на секрецию глюкагоноподобного пептида 1, который стимулирует насыщение и замедляет опорожнение желудка.Анализ причинно-следственных связей, проведенный учеными, позволяет предположить, что некоторые эффекты дисбиоза кишечника при расстройствах пищевого поведения реализуются посредством бактериальных метаболитов.  

Снижение прироста массы тела и нарушение энергетического обмена у мышей  

Затем исследователи взяли безмикробных (sidenote: бактериальной флоры Выращены в стерильных условиях ) мышей (т.е. организм которых не содержит микроорганизмов), получающих корм с ограничением калорий, и выполнили им трансплантацию фекальной микробиоты либо от женщин  с НА, либо от здоровых женщин (контрольные мыши). После трех недель снижения потребления корма на 30% (чтобы имитировать пищевое поведение пациентов с анорексией) у мышей, которым были трансплантированы образцы кала от женщин с НА, наблюдалась более выраженная начальная потеря веса и медленное восстановление массы тела, чем у контрольных мышей. Кроме того, у мышей, которым была трансплантирована микробиота женщин с НА, наблюдалась более высокая экспрессия генов-супрессоров аппетита в гипоталамусе и генов, связанных с термогенезом, в жировой ткани.