По случаю Всемирной недели осведомленности о резистентности к противомикробным препаратам, ежегодно организуемой ВОЗ, Институт микробиоты «Биокодекс» делится собственной информацией.

Как антибиотики влияют на нашу микробиоту?

Как антибиотики влияют на нашу микробиоту?

В чем причина растущего интереса к антибиотик-ассоциированной диарее?

Что такое антибиотикорезистентность?

Можем ли мы защитить нашу микробиоту?

Рекомендовано нашим сообществом

1. Антибиотики спасают жизни

С момента открытия пенициллина в 1928 г. широкое использование антибиотиков спасло миллионы жизней. Это основное оружие в борьбе с бактериальными инфекциями, наряду с прививками добавившее почти 20 лет к ожидаемой продолжительности жизни.¹

2. Антибиотики уничтожают вредные и полезные бактерии

Кишечник, влагалище, легкие, кожа... многие части тела населены микроорганизмами (бактериями, грибами, вирусами). Такие микробные сообщества известны как микробиота.² Антибиотики уничтожают патогенные микробы, вызывающие инфекции, но могут также уничтожать некоторые полезные бактерии в нашей микробиоте, что ведет к дисбалансу (дисбиозу (sidenote: Дисбиоз Изменение состава и функции микробиоты, вызванное сочетанием экологических и индивидуальных факторов. Дисбиоз не является четко очерченным состоянием и варьируется в зависимости от состояния здоровья каждого человека. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) )³ различной степени выраженности в этих экосистемах.

3. Антибиотики могут вызывать побочные эффекты

Вызывая дисбиоз, антибиотики могут пагубно влиять на здоровье. Основной краткосрочный эффект — нарушение опорожнения кишечника у некоторых пациентов. Чаще всего это диарея, при этом микробиота кишечника хуже выполняет свои защитные функции. Антибиотикоассоциированная диарея обычно имеет легкую или умеренную степень тяжести⁹, а частота ее возникновения зависит от возраста, типа антибиотика, заболевания и других факторов. Ею может страдать до 35%^9,10,11 пациентов и 80% детей.⁹ В 10-20% случаев причиной диареи является инфекция, вызванная бактерией Clostridioides difficile (C. difficile) ¹¹, которая колонизирует микробиоту кишечника и становится патогенной вследствие определенных факторов (например, использования антибиотиков). Клинические последствия варьируются от умеренной диареи до гораздо более серьезных симптомов или даже смерти.¹¹

4. Антибиотики могут вызывать долгосрочные эффекты

Диарея — не единственный симптом антибиотикоассоциированного дисбиоза. Считается, что если он возникает в раннем возрасте, то может вызывать долгосрочные последствия. Перинатальный период, в котором происходит развитие микробиоты кишечника и созревание иммунной системы, — особенно чувствительный период.¹² Развитие антибиотикоассоциированного дисбиоза в это время увеличивает риск возникновения некоторых хронических заболеваний (ожирение, сахарный диабет, бронхиальная астма, воспалительные заболевания кишечника).¹³

 5. Неправильное использование антибиотиков — основная причина развития антибиотикорезистентности (устойчивости к антибиотикам)

Антибиотикорезистентность означает, что антибиотики становятся неэффективны против бактериальных инфекций.¹ В чем причина? Антибиотики эффективны только против бактерий и не влияют на вирусы (например, гриппа).¹⁴ Неправильное (например, при вирусных инфекциях) или чрезмерное использование антибиотиков, у людей или животных, ускоряет развитие устойчивости к ним. Антибиотикорезистентность приводит к более длительным госпитализациям, более высоким расходам на здравоохранение и увеличению смертности. Вот почему это стало серьезной проблемой общественного здравоохранения во всем мире.¹

6. Всемирная неделя правильного использования противомикробных препаратов

Каждый год с 18 по 24 ноября ВОЗ организует Всемирную неделю правильного использования противомикробных препаратов с целью повышения осведомленности о глобальной проблеме устойчивости к антимикробным препаратам, а также чтобы призвать широкую общественность, работников здравоохранения и политиков использовать передовой опыт во избежание дальнейшего появления и распространения лекарственно-устойчивых инфекций. Институт микробиоты Biocodex принимает участие в этой инициативе в качестве эксперта по микробиоте.

Инфографика, которой можно поделиться с пациентами

Что национальный грант позволил открыть в области исследований микробиоты?

Национальный грант позволил детально изучить влияние антибиотикотерапии на качественные и количественные изменения состава кишечной микробиоты, а также на концентрацию и спектр бактериальных метаболитов — короткоцепочечных жирных кислот. Впервые изучено влияние антибиотикотерапии на селективную кишечную проницаемость. Установлена связь между антибактериальной терапией и возникновением симптомов, характерных для функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Что это может значить для пациентов?

Ожидается, что результаты проекта позволят определить дополнительный патогенетический механизм формирования симптомов функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта и станут основой для разработки оптимального способа их профилактики.

BMI 22.20

Что мы уже знаем?

Микробиота кишечника человека образует сложную и сбалансированную экосистему. Нарушения этой экосистемы могут играть роль в развитии инфекций, ожирения, сахарного диабета, а также неврологических и воспалительных заболеваний. Антибиотики добавили от 2 до 10 лет к ожидаемой продолжительности жизни, но воздействие этих препаратов в раннем возрасте связано с неблагоприятными метаболическими, воспалительными и неврологическими эффектами как у животных, так и у человека. Когда микробные сообщества подвергаются воздействию антибиотиков, они не только реагируют, изменяя свой состав, но и эволюционируют, оптимизируя и распространяя гены устойчивости к антибиотикам (гены ABR), в совокупности образующие резистом.[2] Микробиота кишечника человека является резервуаром генов ABR, которые обмениваются между резидентными штаммами, распространяя устойчивость.[3] Появление и распространение антибиотикорезистентных бактерий представляет серьезную угрозу для общественного здравоохранения. Только в нескольких исследованиях изучали влияние конкретных антибиотиков на кишечные экосистемы и связанные с ними резистомы. Показано, что применение антибиотиков вызывает уменьшение разнообразия микробиоты и увеличение носительства генов ABR.[4, 5] Однако влияние комбинации антибиотиков на микробиоту и роль генов ABR в микробной персистенции еще не изучены. В этом исследовании 12 здоровых мужчин в возрасте от 18 до 40 лет получали коктейль из трех антибиотиков последней инстанции (ванкомицин, гентамицин и меропенем). Авторы проанализировали влияние такого «лечения» на микробиоту кишечника путем секвенирования образцов кала, взятых до и в четыре временных точки на протяжении 6-месячного периода после приема антибиотиков.

Каковы основные результаты исследования?

На 4-й день после вмешательства разнообразие и богатство микробиоты заметно снизились по сравнению с исходным уровнем. Однако, несмотря на воздействие антибиотиков очень широкого спектра действия, многие виды все еще обнаруживались на 4-й день (рисунок 1a). На 8-й день разнообразие микробиоты (измеренное по индексу Шеннона) значительно увеличилось, свидетельствуя о начале восстановления сохранившихся микроорганизмов (рисунок 1b). Через 6 месяцев разнообразие микробиоты почти полностью восстановилось до исходного уровня, но это не относилось к богатству, указывая на то, что некоторые штаммы были полностью (или, по крайней мере, в течение длительного времени) уничтожены.

Некоторые ранние изменения включали бурный рост обычно субдоминантных комменсалов, таких как Escherichia coli, Veillonella spp., Klebsiella spp., Enterococcus faecalis и Fusobacterium nucleatum, а также резкое истощение продуцентов бутирата, таких как Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia hominis, Anaerostipes hadrus, Coprococcus spp. и Eubacterium spp. Эти сдвиги в составе микробиоты уже не были значимыми на 42-й день.

Затем авторы изучили роль генов ABR в восстановлении микробиоты. В частности, они обнаружили, что метагеномные виды, несущие β-лактамазы, имели значимо более высокие шансы на выживание (ОШ = 1,64 [1,24-2,17]) на 8-й день. Кроме того, метагеномные виды, не выявляемые на исходном уровне, имели лучшие шансы на последующую колонизацию de novo, если несли гены ABR против одного из трех используемых классов антибиотиков.

Что все это значит на практике?

Эти данные показывают, что микробиота кишечника здоровых молодых людей устойчива к 4-дневному курсу антибиотиков широкого спектра действия, однако на восстановление большинства микробных сообществ требуется около 6 месяцев. Восстановление отдельных видов модулируется переносом генов ABR. Необходимы дальнейшие исследования для оценки влияния повторяющейся и/или продолжительной антибиотикотерапии, в том числе у детей с незрелой иммунной системой и микробиотой. Возможно, что повторное использование антибиотиков в течение длительного времени приводит к отбору бактерий, несущих гены ABR, за счет других комменсалов, что может оказывать длительное или постоянное воздействие на микробиоту. В таких случаях может оказаться полезным корректирующее вмешательство с введением экзогенных микроорганизмов. Антибиотики оказывают значимое влияние на кишечную микробиоту, поэтому их следует использовать рационально.

С одной стороны, это выдающееся научное открытие, спасшее миллионы жизней. С другой стороны, чрезмерное использование антибиотиков может привести к возникновению множественных форм резистентности (у бактерий, вирусов, паразитов и грибов). В результате противомикробные препараты становятся все менее эффективными, и, в конечном итоге, если не предпринимать никаких действий, существует риск того, что они больше не смогут защитить нас от инфекций.

Ежегодно резистентность к противомикробным препаратам будет уносить почти 700 000 жизней во всем мире ². Если ничего не изменится, к 2050 году инфекционные заболевания могут стать одной из ведущих причин смерти в мире, унося жизни до 10 миллионов человек ².

Институт микробиоты — крупный экспертный центр по микробиоте и активный партнер мероприятия с 2020 года. В течение ноября Институт будет делиться статьями и новостями, а также видеозаписями экспертов и материалами по ключевым темам, чтобы расширить наши знания и помочь понять как антибиотики влияют на микробиоту человека в среднесрочной и долгосрочной перспективе. Приведем лишь один пример. Несмотря на высокую эффективность против бактерий (и отсутствие эффективности против вирусных инфекций³), они часто вызывают дисбиоз, который связан с несколькими хорошо известными проблемами, такими как антибиотикоассоциированная диарея.

Но это еще не все! Возможно применение антибиотиков, особенно в раннем детстве, повышает риск возникновения некоторых хронических заболеваний ⁴ (аллергия, бронхиальная астма, ожирение, хронические воспалительные заболевания кишечника и т. д.). Можем ли мы что-то сделать? Да! Рационально назначайте антибиотики и следите за тем, чтобы они использовались должным образом! Информируйте пациентов о рисках дисбактериоза, связанных с чрезмерным и неправильным использованием антибиотиков. Мы все несем ответственность и должны прилагать максимум усилий, чтобы помешать дальнейшему развитию устойчивости к противомикробным препаратам!

Начиная с 2015 года ВОЗ ежегодно организует Всемирную неделю правильного использования противомикробных препаратов. С какой целью? Повысить осведомленность медицинских работников и широкой общественности о правильном использовании противомикробных препаратов для борьбы с устойчивостью к антибиотикам. Авторы внесли новые знания о механизмах, посредством которых устойчивость к антимикробным препаратам распространяется по всему миру. В странах с низким и средним уровнем дохода антибиотикорезистентность, как правило, шире распространена, чем в странах с высоким уровнем дохода. Кроме того, способность генов резистентности перемещаться вместе с путешественниками зависит от ряда факторов. Исследователи попытались узнать, способствуют ли путешествия в страны с высоким уровнем устойчивости к определенным антибиотикам распространению генов резистентности в более благополучных регионах.

Международные поездки способствуют приобретению генов резистентности

Чтобы проверить эту гипотезу, ученые обследовали 190 путешественников из Дании (средний возраст: 50,7 года), участвующих в исследовании COMBAT (Carriage Of Multiresistant Bacteria After Travel). Участников разделили на четыре подгруппы в зависимости от региона с высокой устойчивостью к антибиотикам, который они посетили: Юго-Восточная Азия, Южная Азия, Северная Африка или Восточная Африка. Непосредственно до и после поездки у каждого из них брали образец кала. Поездки длились от 1 недели до 3 месяцев.

С помощью таких подходов, как секвенирование методом дробовика, функциональная метагеномика и статистическое моделирование, был проведен тщательный анализ кишечного резистома всех участников. Сравнивая образцы, взятые до и после путешествия, удалось обнаружить рост количества генов антибиотикорезистентности после путешествия. Кроме того, количество генов резистентности было самым высоким у тех, кто вернулся из Юго-Восточной Азии.

одна поездка = 56 генов резистентности

За одну поездку путешественник в среднем приобретал 56 генов резистентности (и терял 4 гена), в основном кодирующих белки, ответственные за выведение антибиотиков из клетки и модификацию их мишеней. Это были классические и хорошо известные гены резистентности [семейство bla_CTX-M (гены резистентности к β-лактамам), mcr-1 (гены резистентности к колистину), варианты tetX (гены резистентности к тетрациклину) и qnr (гены резистентности к фторхинолонам)], а также ранее неизвестные гены. Обнаружилось, что 6 из 56 приобретаемых генов были связаны с посещаемым регионом, например, 3 из этих 6 генов, выявленные у посещавших Юго-Восточную Азию, были вариантами гена dfrA1, придающего устойчивость к триметоприму. Далее, мобильные генетические элементы, обнаруженные наряду с генами резистентности, могут способствовать приобретению еще большего количества последних у тех, кто путешествовал по Юго-Восточной Азии.

Чтобы подстегнуть изучение механизмов распространения устойчивости к антибиотикам, Фонд по изучению микробиоты «Биокодекс» учредил Международный грант на 2022 «Структура и функция резистома микробиоты кишечника». Предпринимаются коллективные и междисциплинарные усилия по борьбе с антибиотикорезистентностью.

1. Антибиотики спасают жизни

С момента открытия пенициллина в 1928 г. широкое использование антибиотиков спасло миллионы жизней. Это основное оружие в борьбе с бактериальными инфекциями, наряду с прививками добавившее почти 20 лет к ожидаемой продолжительности жизни.¹  

2. Антибиотики уничтожают вредные и полезные бактерии

Кишечник, влагалище, легкие, кожа... многие части тела населены микроорганизмами (sidenote: Микроорганизмы очень мелкие живые организмы, неразличимые невооруженным глазом. К ним относятся бактерии, вирусы, грибы, археи и простейшие, обычно называемые «микробами». What is microbiology? Microbiology Society. ) (бактериями, грибами, вирусами). Такие микробные сообщества известны как микробиота.² Антибиотики уничтожают патогенные микробы, вызывающие инфекции, но могут также уничтожать некоторые полезные бактерии в нашей микробиоте, что ведет к дисбалансу (дисбиозу (sidenote: Дисбиоз Изменение состава и функции микробиоты, вызванное сочетанием экологических и индивидуальных факторов. Дисбиоз не является четко очерченным состоянием и варьируется в зависимости от состояния здоровья каждого человека. Levy M, Kolodziejczyk AA, Thaiss CA, et al. Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219-232. ) ) ³ различной степени выраженности в этих экосистемах.

Это касается всей микробиоты организма, включая:

• микробиоту кишечника,
• микробиоту кожи,⁴
• микробиоту легких,⁵
• микробиоту ЛОР-органов,⁶
• микробиоту мочевыводящих путей,⁷
• и микробиоту влагалища.⁸

3. Антибиотики могут вызывать побочные эффекты

Вызывая дисбиоз, антибиотики могут пагубно влиять на здоровье. Основной краткосрочный эффект — нарушение опорожнения кишечника у некоторых пациентов. Чаще всего это диарея, при этом микробиота кишечника хуже выполняет свои защитные функции. Антибиотикоассоциированная диарея обычно имеет легкую или умеренную степень тяжести⁹, а частота ее возникновения зависит от возраста, типа антибиотика, заболевания и других факторов. Ею может страдать до 35%^9,10,11 пациентов и 80% детей.⁹ В 10-20% случаев причиной диареи является инфекция, вызванная бактерией Clostridioides difficile (C. difficile) ¹¹, которая колонизирует микробиоту кишечника и становится патогенной вследствие определенных факторов (например, использования антибиотиков). Клинические последствия варьируются от умеренной диареи до гораздо более серьезных симптомов или даже смерти.¹¹

 4. Антибиотики могут вызывать долгосрочные эффекты

Диарея — не единственный симптом антибиотикоассоциированного дисбиоза. Считается, что если он возникает в раннем возрасте, то может вызывать долгосрочные последствия. Перинатальный период, в котором происходит развитие микробиоты кишечника и созревание иммунной системы, — особенно чувствительный период.¹² Развитие антибиотикоассоциированного дисбиоза в это время увеличивает риск возникновения некоторых хронических заболеваний (ожирение, сахарный диабет, бронхиальная астма, воспалительные заболевания кишечника).¹³

 5. Неправильное использование антибиотиков — основная причина развития антибиотикорезистентности (устойчивости к антибиотикам)  

Антибиотикорезистентность означает, что антибиотики становятся неэффективны против бактериальных инфекций.¹ В чем причина? Антибиотики эффективны только против бактерий и не влияют на вирусы (например, гриппа).¹⁴ Неправильное (например, при вирусных инфекциях) или чрезмерное использование антибиотиков, у людей или животных, ускоряет развитие устойчивости к ним. Антибиотикорезистентность приводит к более длительным госпитализациям, более высоким расходам на здравоохранение и увеличению смертности. Вот почему это стало серьезной проблемой общественного здравоохранения во всем мире.¹

6. Всемирная неделя правильного использования противомикробных препаратов  

Каждый год с 18 по 24 ноября ВОЗ организует Всемирную неделю правильного использования противомикробных препаратов с целью повышения осведомленности о глобальной проблеме устойчивости к антимикробным препаратам, а также чтобы призвать широкую общественность, работников здравоохранения и политиков использовать передовой опыт во избежание дальнейшего появления и распространения лекарственно-устойчивых инфекций. Институт микробиоты Biocodex принимает участие в этой инициативе в качестве эксперта по микробиоте

Определение пробиотиков и их краткая история 

Пробиотики — это «живые микроорганизмы, которые при употреблении в достаточном количестве приносят пользу здоровью человека». Это первое определение, предложенное Продовольственной и сельскохозяйственной организацией (FAO)и Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 2002 году ², было слегка переформулировано группой экспертов в 2014 году ³.

Ферментированным продуктам приписывали питательные и целебные свойства с незапамятных времен. Но изучать влияние микроорганизмов, ферментирующих молоко, на здоровье человека, ученые начали только после 1906 года с публикацией работ Луи Пастера ⁴. Немного позже российский ученый Илья Мечников показал связь между долголетием болгарских крестьян и регулярного употребления в пищу ферментированного молока, содержащего Bacillus bulgaricus ⁵ . Когда педиатр Анри Тиссье обнаружил недостаток бифидобактерий у детей с диарей, он предположил, что прием этих микроорганизмов поможет восстановить кишечную флору ⁶ . Звездный час пробиотиков в науке начался в конце 1980-х годов ⁷  с появлением молекулярной биологии. С тех пор был достигнут существенный прогресс в изучении характеристик пробиотических микроорганизмов и в демонстрации их пользы для здоровья ^{8 9} .

В фокусе — микроорганизмы: что такое пробиотики? 

Напомним, что микроорганизмы — это невидимые невооруженным глазом живые существа, включающие в себя следующие типы организмов ¹⁰:

• все прокариотические одноклеточные организмы (состоящие из одной клетки, не имеющей ядра): бактерии, многочисленные виды которых обитают во всех средах, включая человеческое тело ^10,11 , археи, которые могут жить в экстремальных условиях и считаются первыми формами жизни на земле  ^12,13 
• некоторые одноклеточные или многоклеточные эукариотические микроорганизмы (состоящие из одной или более клеток, имеющих ядро): микроскопические грибы, в том числе дрожжи и плесени ¹⁴ , а также микроскопические водоросли и простейшие^15,16 .
• вирусы: вопрос о том, относятся ли они к живым существам, все еще обсуждается. Они не являются клетками и способны размножаться только в клетке-хозяине^10,17 .

В качестве пробиотиков чаще всего рассматривают следующие микроорганизмы:

• молочнокислые бактерии и роды Lactobacillus, Bifidobacterium, а также Lactococcus, Streptococcus и Enterococcus  ^5,18 .
• реже — другие бактерии, такие как Clostridium и Escherichia Coli ¹⁹.
• дрожжи, такие как Saccharomyces boulardii, выделенные из кожуры плодов личи и мангустина ²⁰ , или Kluyveromyces ²¹ .

Пробиотики классифицируются по роду, виду (иногда также подвиду) и номеру штамма в соответствии с международной номенклатурой  ²² . Например: Lactobacillus (род) casei (вид), далее последовательность чисел и/или букв (штамм). Штамм отличается от других микроорганизмов того же вида тем, что он генетически уникален и обладает специфическими физиологическими свойствами ¹⁸.

Польза пробиотиков для здоровья

Эффективность конкретных штаммов пробиотиков была доказана клинически в связи с различными показаниями.

Механизм действия для каждого штамма

Пробиотик оказывает благотворное воздействие на микробиоту, поддерживая ее равновесие и способствуя восстановлению во время и после эпизода дисбиоза, а также предотвращая определенные клинические ситуации, которые нарушают микробную экосистему ⁴⁵ . Механизм действия зависит от штамма и не может быть экстраполирован на соседний вид или род ⁴⁶ .

Каждый пробиотик действует в соответствии со своими физиологическими свойствами и/или на следующих физиологических уровнях ^46,47 :

Научные сообщества, такие как Всемирная организация гастроэнтерологов (WGO), Европейское общество детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания (ESPGHAN) и Международная ассоциация по исследованиям пробиотиков и пребиотиков (ISAPP), регулярно публикуют заключения и рекомендации по использованию пробиотиков.

BMI-21.24

В рамках постоянной оптимизации и в соответствии с общей политикой группы в пользу разнообразия, мы объединились с AccessiWay.
Посетите сайт AccessiWay

С этим сотрудничеством мы хотим долгосрочно присоединиться к этому гражданскому и солидарному подходу. Во время этой цифровой трансформации и с поддержкой AccessiWay, мы обязуемся в ближайшие годы улучшить доступность нашего сайта в цифровом пространстве.

На дату 22/09/2023 сайт www.biocodexmicrobiotainstitute.com имеет уровень соответствия RGAA 4.1 в 70,77% и является Частично соответствующим.

Что такое цифровая доступность?

Цифровая доступность означает, что люди с ограниченными возможностями могут использовать Веб. Точнее, они могут воспринимать, понимать, навигировать и взаимодействовать с Вебом, а также вносить вклад в Веб. Цифровая доступность также полезна и для других, включая пожилых людей, чьи способности меняются с возрастом. Доступность Веба охватывает все виды инвалидности, которые затрагивают доступ, будь они зрительные, когнитивные или моторные.

Доступный веб-сайт, например, позволяет:

• навигировать с помощью голосового синтезатора и/или шрифта Брайля (особенно используемые слепыми и слабовидящими);
• настраивать отображение сайта в соответствии с индивидуальными потребностями (увеличение размера шрифта, изменение цветов и т. д.);
• навигировать без использования мыши (только с клавиатурой, через сенсорный экран, голосом или любым другим адаптированным устройством).

Для этого сайт должен соблюдать действующие стандарты при его создании и обновлении.

Помощь в навигации от AccessWidget

AccessWidget улучшает доступность сайтов для пользователей с широким спектром ограниченных возможностей (незрячие и слабовидящие, лица с когнитивными нарушениями, двигательными нарушениями, эпилепсией и т. д.), соблюдая требования WCAG 2.2, европейского и французского законодательства (RGAA 4.1).

Для этого AccessiWay предлагает консультационные услуги по цифровой доступности и приложение на базе искусственного интеллекта, которое работает в фоновом режиме, постоянно оптимизируя уровень доступности сайта.

Значимые улучшения включают:

Обратная связь и контакт

Если вы не можете получить доступ к контенту или услуге, отправьте сообщение по адресу contact@biocodexmicrobiotainstitute.com, чтобы вас перенаправили на доступную альтернативу или чтобы получить контент в другой форме.

Пути обращения

Эту процедуру следует использовать в следующем случае. Вы сообщили ответственному за веб-сайт о проблеме с доступностью, которая мешает вам получить доступ к контенту или одной из услуг
портала, и не получили удовлетворительного ответа.

• Написать сообщение Защитнику прав: https://formulaire.defenseurdesdroits.fr/
• Связаться с делегатом Защитника прав в вашем регионе: https://www.defenseurdesdroits.fr/saisir/delegues
• Отправить письмо по почте (бесплатно, марки не нужны)

Защитник прав
Free reply 71120
75342 Paris CEDEX 07