Иммунный ответ на вакцину Covid-19 зависит от множества факторов, в том числе от состава кишечной микробиоты. В свою очередь, вакцинация может модулировать кишечную флору. Чтобы лучше понять это двунаправленное взаимодействие, ученые из Гонконга провели проспективное продольное исследование. Они проанализировали в динамике образцы крови и кала (исходно, через 1 и 6 месяцев после вакцинации) у лиц, вакцинированных с помощью вакцин BNT162b2 (sidenote: BNT162b2 вакцина для профилактики Covid-19 на основе мРНК, заключенной в липидные наночастицы, разработанная Pfizer-BioNTech и продаваемая в ЕС под названием «Comirnaty». ) (121 человек, средний возраст 42 года) или CoronaVac (sidenote: CoronaVac вакцина для профилактики Covid-19 на основе цельного инактивированного вируса и адъюванта (гидроксид алюминия), разработанная Sinova. Одобрена во многих странах Азии и Южной Америки. В Европе одобрена в Боснии, Украине и Турции.  Источник: www.mesvaccins.net/ ) (40 человек, средний возраст 55 лет), которые не болели Covid во время исследования. 

Влияние микробиоты на результаты вакцинации 

Иммуногенность BNT162b2 (мРНК-вакцина) была сильнее и продолжительнее, чем CoronaVac, поскольку характеризовалась более высокими уровнями антител через 6 месяцев после введения. 

У лиц, получивших BNT162b2, более высокое содержание Bifidobacterium adolescentis, B. bifidum и Roseburia faecis на момент вакцинации ассоциировалось с лучшим ответом на вакцину. Преобладание трех видов бактерий (B. adolescentis, Lachnospira pectinoschiza и Lactococcus lactis) на исходном уровне являлось предиктором ответа на вакцинацию через 6 месяцев. 28 метаболитов, включая никотиновую кислоту (витамин В) и γ-аминомасляную кислоту (ГАМК), были положительно или отрицательно связаны с ответом на вакцинацию. 

У лиц, получивших вакцину CoronaVac (инактивированный вирус), более высокий титр антител через 6 месяцев ассоциировался с преобладанием бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты (Phocaeicola dorei, Blautia massiliensis и Dorea formicigenerans), и меньшим количеством Faecalibacterium prausnitzii на исходном уровне. Преобладание трех видов бактерий (Clostridium fessum, Actinomyces sp. ICM47 и Enterocloster citroniae) на исходном уровне являлось предиктором титра антител через 6 месяцев.  42 метаболита, включая L-триптофан, были отрицательно связаны с титрами антител через 6 месяцев. Таким образом, каждая технология вакцинации была связана с конкретным иммунным ответом в зависимости от исходного состава микробиоты. 

Влияние вакцины на микробиоту

В то же время обе вакцины изменяли микробиоту кишечника, что характеризовалось уменьшением микробного разнообразия, увеличением содержания Bacteroidota и Pseudomonadota, уменьшением содержания Bacillota и Actinomycetota, ослаблением биосинтеза гистидина и повышенной деградацией метионина и аргинина. Изменения кишечной микробиоты, связанные с вакцинацией CoronaVac, больше напоминали изменения при коронавирусной инфекции. Это различие может объяснить технология производства CoronaVac (инактивированный цельный вирус). 

Наконец, кишечная микробиота лиц, получивших BNT162b2, быстрее восстановила свое разнообразие, однако большая доля (58,0%) видов, модифицированных вакцинацией, не вернулась к исходному состоянию через 6 месяцев после вакцинации по сравнению с лицами, получившими CoronaVac (21,6%). 

Новое исследование показывает, что старая поговорка «Яблоко на ужин — и врач не нужен» также относится к питанию микроскопических обитателей кишечного микробиома. Ученые обнаружили, что бактерии растений сохраняются в желудочно-кишечном тракте человека. Это первое доказательство того, что растительные микробы способны колонизировать кишечник человека. 

Микробы растений: автостопом по кишечной микробиоте 

Ученые из Института экологических биотехнологий ² в Австрии провели сложный вычислительный геномный анализ, благодаря которому им удалось реконструировать 156 бактериальных геномов из наборов метагеномных данных для фруктов и овощей. Найденные последовательности микробной ДНК служили эталоном для обнаружения бактерий в кале человека, источником которых могли быть сельскохозяйственные продукты. Исследователи также изучили в динамике образцы стула детей за 3-летний период для оценки бактериальной персистенции. 

Они удивились, обнаружив бактериальные роды, обитающие в свежих овощах и человеческом кишечнике. Основные роды растений, обнаруженные в кишечнике участников, включали Enterobacterales, Burkholderiales и Lactobacillales.  

Растения обеспечивают 2% от общего количества кишечных бактерий   

В среднем почти 2% уникальных кишечных бактерий человека происходят из фруктов и овощей. Эта доля выше у детей младшего возраста и у людей, потребляющих много овощей. 

Хотя эта доля низка по сравнению с общим бактериальным сообществом, бактерии растительного происхождения производят важные факторы, отвечающие за хорошее здоровье, такие как короткоцепочечные жирные кислоты, витамин B12 и витамин K. Малое количество компенсируется важной функциональной ролью, дополняя человеческие гены и метаболизм. 

Наконец, исследование показало, что еженедельное употребление в пищу более 10 различных растений по сравнению с менее разнообразным рационом ассоциировалось с увеличением видового богатства кишечника. Регулярное потребление овощей также было связано с более разнообразной структурой бактериального сообщества.

Почва — основа здорового микробиома 

По мере того, как деятельность человека сокращает естественные экосистемы и губит природные бактерии, уменьшение поступления микроорганизмов из сельскохозяйственных продуктов может сказаться на здоровье людей в будущем. Мы только начинаем осознавать эти последствия. 

Это исследование подчеркивает неожиданно важное значение сельскохозяйственных продуктов как источника микроорганизмов для кишечных экосистем, предполагая, что сохранение растений и почвы позволит должным образом «питать» наши микробиомы в глобальном масштабе. 

Можно также утверждать, что уменьшение микробиологического вклада интенсивно выращиваемых, менее богатых микробиомом продуктов может иметь негативные последствия для здоровья людей. Важно понимать, что фрукты и овощи — важнейший, но уязвимый канал, посредством которого бактерии из окружающей среды поступают в наш кишечник. Это следует учитывать при планировании сельского хозяйства, природоохранных мероприятий, а также в медицине. 

Pекомендовано нашим сообществом

Влияние микробиома на здоровье и течение заболеваний давно не вызывает сомнений, теперь клиницисты и ученые ищут новые способы воздействия на микробиом или ранней диагностики болезней с помощью определенных микробных сигнатур. В этом обзоре освещены несколько важных и широко обсуждаемых тем.

Рекомендации по применению пробиотиков при некоторых заболеваниях желудочно-кишечного тракта у детей

В феврале 2023 года специальная группа Espghan по кишечной микробиоте опубликовала рекомендации по использованию пробиотиков для лечения отдельных заболеваний желудочнокишечного тракта у детей, основанные на данных систематических обзоров и/ или метаанализов с использованием модифицированного процесса Delphi [1]. На заседании специальной группы по кишечной микробиоте и ее модификациям профессор Шаевска (Szajewska) представила результаты этой работы. Только несколько отдельных пробиотических штаммов доказали свою пользу в определенных условиях. В оригинальной статье [1] вы найдете полный обзор фактических рекомендаций.

ТФМ у подростков с рефрактерным СРК

Д-р Де Брейн (De Bruijn) из группы UMC в Амстердаме поделилась результатами высоко оцененной работы по исследованию эффективности ТФМ у подростков с рефрактерным СРК в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования [2]. Ее выступление было увлекательным, но вызвало много вопросов от аудитории после демонстрации слайда с пациентом во время процедуры трансплантации кала. Насколько нам известно, имеется другое педиатрическое исследование по оценке ТФМ при вздутии живота, — еще одном частом симптоме нарушенного взаимодействия между кишечником и мозгом при СРК [3].

Хроническая боль при СРК может очень сильно влиять на жизнь детей и взрослых, заставляя пропускать школу или работу, снижая качество жизни. Это многофакторное заболевание, возникновение которого лучше всего объясняется биопсихосоциальной моделью. Один из важнейших факторов — дисбиоз кишечной микробиоты. Различные исследования с участием взрослых показали эффективность ТФМ [4].

В педиатрии нефармакологические методы лечения, такие как образование, гипноз, осознанность, более эффективны, чем лекарственные препараты [5].

Однако, избавиться от симптомов не удается примерно у 25% пациентов. Для коррекции дисбиоза при СРК изучают различные пре-, про- и синбиотики. Полученные результаты довольно разнообразны. Переход на диету FODMAP также может повлиять на микрофлору желудочно-кишечного тракта [5]. В определенных группах пациентов ТФМ, при отсутствии противопоказаний, может быть единственным способом эффективно восстановить здоровый микробиом желудочно-кишечного тракта. В исследовании De Bruijn и соавт. приняли участие 32 пациента в возрасте от 16 лет до 21 года с рефрактерным СРК. Одна группа получила аллогенные (от здорового донора), а вторая — аутологичные (собственные) фекалии. Процедуру выполняли через назогастральный зонд дважды: на исходном уровне и через 6 недель. Клиническую эффективность определяли как долю пациентов со снижением тяжести СРК более чем на 50 пунктов по специальной шкале (IBSSSS). Через 12 недель и 6 месяцев после ТФМ оценивали состояние пациентов. На исходном уровне в обеих группах наблюдались сходные показатели шкалы IBS-SSS. После первой оценки статистически значимые различия отсутствовали, однако через 6 месяцев состояние пациентов после аллогенной ТФМ улучшилось на 60% по сравнению с 25% в группе аутологичной ТФМ (p = 0,048). Еще одним оцениваемым показателем было качество жизни, связанное со здоровьем (КЖСЗ). Общая оценка КЖСЗ на исходном уровне не различалась между группами, но значимо улучшилась после аллогенной ТФМ. Нежелательные явления отсутствовали. Аллогенная ТФМ выглядит многообещающим способом лечения рефрактерного СРК у молодых людей, но требует дополнительного изучения.

Микробиота и ВЗК

Группа гастроэнтерологов из Чехии представила результаты исследования, целью которого было установить, связаны ли изменения кишечной микробиоты при БК непосредственно с лечением анти-ФНОα или со снижением воспалительной активности в слизистой оболочке [6]. Для этого сравнили детей с активной болезнью Крона (БК) и ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА), получавших лечение с помощью анти-ФНОα. Результаты показали, что заживление слизистой оболочки при БК очень важно для изменений со стороны бактериома. Лечение анти-ФНОα при ЮИА не ассоциировалось с изменениями бактериома. Schwerd и соавт. выполнили серийный анализ образцов кала у 20 детей с впервые диагностированной БК, чье первичное лечение включало исключительно энтеральное питание (ИЭП) [7]. У 15 из 20 пациентов наступила ремиссия. У них наблюдались четкие временные и индивидуальные изменения кишечной микробиоты и метаболитов в виде уменьшения численности Lachnospiraceae и роста концентрации ненасыщенных длинноцепочечных ж и р ныхкислот. Результ а т ы экспериментов с ферментацией ex vivo и переносом материала гнотобиотическим мышам показали более выраженный защитный эффект ИЭП - подобной среды по сравнению со средой на основе пищевых волокон и исходной микробиоты пациента. Авторы пришли к выводу, что ИЭП-модулированные микробиомы пациентов регулируют воспаление в кишечнике. Они также подробно рассказали о возможностях диет с низким содержанием клетчатки для индукции длительной ремиссии. Ученые из Великобритании в многоцентровом исследовании с участием детей и взрослых с болезнью Крона изучили вкусовые характеристики специальной диеты на основе твердой пищи (CDTREAT) и ее влияние на микробиоту и воспаление в кишечнике [8]. Диета подбиралась индивидуально дл я каждого пациента, но не включала определенные компоненты, такие как глютен, лактоза и алкоголь. У 55% пациентов такая диета ассоциировалась со значимо более низкими уровнями фекального кальпротектина и такими же изменениями микробиома и метаболизма, как при использовании ИЭП. Этого не наблюдалось у тех, кто не придерживался данной диеты. Авторы считают интересным изучить эффекты аутологичной ТФМ у пациентов с БК, которые достигли хороших результатов с помощью ИЭП. Группа ученых под руководством Schwerd проанализировала этот подход, используя ТФМ в виде капсул, и пришла к выводу о его нецелесообразности ввиду высокой патогенной нагрузки инизкого разнообразия микробиоты [9].

Исследователи из Кельна представили очень интересный постер с результатами наблюдения за 2 пациентами с очень ранним ВЗК, рефрактерным к стероидам и анти-ФНОα. Первый пациент с язвенным колитом уже 3 года находится в полной ремиссии, еженедельно получая донорские фекалии с помощью клизмы. Второму пациенту с БК в течение года удалось достичь лишь частичной ремиссии [10].

Мы верим, что совместный труд ученых и клиницистов позволит глубже раскрыть тайны кишечной микробиоты и приведет к разработке способов лечения и профилактики заболеваний.

Очень смутное представление о понятии «микробиота»

Знания о микробиоте оказались довольно низкими: лишь 1 из 5 человек сообщил, что точно знает значение термина микробиота (21%), тогда как остальные указали, что где-то слышали этот термин (43%). Более 1 из 3 человек никогда не слышали этого слова (36%). Поверхностный уровень знаний. Немного больше половины (53%) людей слышали о кишечной микробиоте (лишь 24% из них точно знают, что это такое), однако другие типы микробиоты гораздо менее известны: о микробиоте влагалища слышали 45% опрошенных (только 18% точно знают, что это такое), о микробиоте полости рта — 43% (17% знают, что это такое), о микробиоте кожи — 40% (15% знают, что это такое). Хуже всего дела обстоят с микробиотой мочевыводящих (только 14% точно знают, что это такое), дыхательных путей (13% точно знают, что это такое) и ЛОР-органов (11% точно знают, что это такое).

Слабые знания о роли и важности микробиоты

Примерно 3 из 4 опрошенных знают, что дисбаланс микробиоты может иметь серьезные последствия для здоровья (75%), питание значительно влияет на баланс микробиоты (74%) и что микробиота играет значимую роль в механизмах иммунной защиты (72%). В остальном знания довольно низки. Более 1 из 3 человек не знают, что антибиотики влияют на микробиоту (34%). Почти каждый второй не знает, что микробиота состоит из бактерий, грибков и вирусов (46%) и что они помогают кишечнику доставлять важную информацию о здоровье в головной мозг (47%). Каждый второй считает, что дисбаланс и нарушение функционирования микробиоты практически не поддается коррекции ( 4 7 % ). Наконец, подавляющее большинство опрошенных (75%) не знали, что такие заболевания, как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и аутизм, могут быть связаны с микробиотой.

Уровень знаний растет?

Сегодня более 1 из 2 человек (57%) говорят, что уже изменили свой образ жизни, чтобы улучшить баланс микробиоты. Это замечательный результат, но не стоит останавливаться на достигнутом. Во-первых, только 1 из 7 человек говорит, что изменил свой образ жизни «сильно» (15%), тогда как большинство (42%) сообщает о «незначительных» изменениях. Во-вторых, 43% опрошенных заявили, что не придерживаются какого-либо конкретного поведения. Результаты опроса в рамках Международного проекта «Microbiota Observatory» показывают, что в этой области еще многое предстоит сделать.

Информация от медицинских работников может изменить правила игры!

Менее 1 из 2 пациентов сообщили, что когда-либо получали информацию от врача о том, как поддерживать сбалансированную микробиоту (44%; 19% получали эту информацию несколько раз), или врач назначал им пробиотики или пребиотики (46%; 21% получали такие назначения несколько раз). Меньше половины (42%) опрошенных утверждают, что врач когда-либо информировал их о важной роли хорошо сбалансированной микробиоты. Наконец, только 1 из 3 участников врач когда-либо объяснял, что такое микробиота и для чего она нужна (37%, только 15% получали такую информацию несколько раз).

Врачи, назначающие антибиотики, недостаточно информируют пациентов о рисках такого лечения с точки зрения дисбаланса микробиоты. Назначение антибиотиков — удобный случай предоставить пациент у важную информацию о микробиоте, но в большинстве случаев этого не происходит. Например, при назначении антибиотиков врачи редко сообщают пациентам об их негативном влиянии на микробиоту. Менее 1 из 2 пациентов (41%) отметили, что врач при назначении антибиотиков проинформировал их о возможных рисках для пищеварительной системы. Только 1 из 3 пациентов получил рекомендации, как минимизировать негативные эффекты антибиотиков в отношении микробиоты (34%) или был проинформирован, что антибиотики плохо влияют на баланс микробиоты (33%).

Опрос показал, что лишь после того, как пациентам давали всю информацию по этому вопросу (и неоднократно), их отношения с микробиотой значительно изменялись в лучшую сторону. Более 9 из 10 человек (95%), повторно получивших информацию от медицинского работника, изменили свое поведение, чтобы поддерживать баланс микробиоты, по сравнению с 57% всех опрошенных. Таким образом, неоднократное получение информации от медицинского работника очень сильно влияет на уровень знаний и поведение людей.

Что мы уже знаем?

Недоношенные дети, родившиеся до 37 недели, имеют больший риск развития холестаза. Холестаз (т. е. нарушение оттока желчи) чаще возникает при наличии определенных факторов риска, таких как недоношенность, низкий вес при рождении и парентеральное питание. В отсутствие других причин такое состояние называют транзиторным неонатальным холестазом. Д л я лечения холестаза часто применяют урсодезоксихолевую кислоту (УДХК).

Желчные кислоты необходимы для всасывания липидов и жирорастворимых витаминов. При холестазе наблюдается уменьшение содержания желчных кислот в кишечнике, а также нарушения соотношения различных желчных кислот. Первичные желчные кислоты образуются из холестерина и подвергаются конъюгации в печени. В результате их взаимодействия с кишечной микробиотой под действием микробного фермента, гидролазы солей желчных кислот (ГСЖК), образуются вторичные желчные кислоты.

Желчные кислоты и кишечная микробиота влияют на рост и развитие недоношенных детей. Авторы изучили влияние холестаза на развитие микробиоты кишечника и деконъюгацию желчных кислот у очень недоношенных новорожденных.

Что главное в этом исследовании?

В исследование вошли 24 недоношенных новорожденных (холестаз — 1 2, контроль — 12) , родившихся на 27,2 ± 1,8 неделе, со средней массой тела при рождении 946 ± 249,6 г. Средний пиковый уровень конъюгированного билирубина составил 7,0 мг/дл. Различия между двумя группами с точки зрения течения беременности, способа родоразрешения и применения антибиотиков отсутствовали.

Образцы кала собирали в течение шест инедель после рождения. Результаты секвенирования (методом дробовика) показали увеличение альфа-разнообразия в течение первых месяцев жизни у детей из контрольной группы. Самыми распространенными филами были Proteobacteria и Firmicutes. Staphylococcus был преобладающим родом на момент рождения, затем его численность уменьшалась, в то время как преобладание Klebsiella постепенно нарастало (рисунок 1). При рассмотрении в динамике, больше всего увеличивалась относительная численность Clostridium perfringens, демонстрируя связь с постменструальным возрастом (ПМВ = возраст после рождения + неделя рождения) (p = 0,01). Согласно результатам метагеномного анализа, основным метаболическим путем в зрелом стуле (ПМВ 32-40 недель) по сравнению с менее зрелым стулом (ПМВ 25-28 недель) был биосинтез вторичных желчных кислот.

В контрольной группе основным фактором, который ассоциировался с составом кишечной микробиоты, был ПМВ, чего не наблюдалось у недоношенных детей с холестазом. На момент ПМВ 32-40 недель биосинтез вторичных желчных кислот преобладал в стуле детей из контрольной группы по сравнению с группой холестаза (p = 0,04). У последних также наблюдалось снижение относительного преобладания гена ГЖС (p = 0,04) и Clostridium perfringens (p = 0,0008) на 55% (рисунок 2).

Результаты анализа профиля фекальных желчных кислот с помощью массспектрометрии показали увеличение доли неконъюгированных желчных кислот с 4% на 25-28 неделе ПМВ до 98% на 32- 40 неделе ПМВ в контрольной группе. У детей с холестазом этот показатель составил только 46%. Следует отметить, что некоторые изомеры могут иметь прогностическую ценность, поскольку их уровень увеличивается до начала холестаза.

Концентрация УДХК, применяемой у пяти из 12 недоношенных новорожденных, в фекалиях была в 522 раза выше по сравнению с таковой у остальных семи новорожденных. Применение УДХК ассоциировалось с увеличением относительного преобладания Firmicutes, уменьшением — Proteobacteria (р < 0,05), а также ростом числа представителей вида Clostridium perfringens.

У недоношенных новорожденных с содержанием гена ГСЖК в кале >0,005% на 32-40 неделе ПВМ прирост длины и массы тела был в 1,2 раза выше по сравнению с теми, у кого этот показатель составлял 30% имели лучшую динамику увеличения длины (14%), массы (18%) тела и окружности головы (15,8%) (p <0,05).

Каковы практические последствия?

Это исследование раскрывает патофизиологические механизмы, нарушающие функционирование оси печень — кишечник — микробиом во время холестаза, демонстрируя возможности коррекции энтерогепатического цикла с помощью ГСЖК-содержащих пробиотиков или лекарственных препаратов.

Что мы уже знаем?

Полихимиотерапия с использованием 5-фторурацила (5-ФУ), иринотекана и оксалиплатина в комбинациис фолиновой кислотой (FOLFIRINOX) или гемцитабином и наб-паклитакселом (GnP) считается стандартом лечения пациентов с метастатической ПАПЖ (мПАПЖ). Однако, менее половины пациентов реагируют на такую терапию, остальные (пациенты без ответа, ПБО) продолжают страдать от боли и умирают в течение нескольких недель. Генетические изменения в ПАПЖ плохо объясняют различия между пациентами с ответом на терапию (пациенты с ответом, ПСО) и ПБО, поэтому возникла гипотеза, что на эффективность химиотерапии могут влиять другие факторы, в том числе кишечная микробиота. Соответственно, необходим поиск таких факторов, способных объяснить различия между ПСО и ПБО, для разработки новых концепций будущей терапии. Показано, что кишечная микробиота изменяет ответ на иммунотерапию у пациентов с меланомой, который можно модулировать с помощью диеты [2, 3]. У редких пациентов с длительным периодом выживания и локализованной формой ПАПЖ бактерии могут переходить из кишечника в опухоль и, таким образом, контролировать противоопухолевый иммунный ответ. Пока что большинство пациентов с агрессивной мПАПЖ, устойчивой к иммунотерапии, получают полихимиотерапию, и в настоящее время неясно, влияют ли и каким образом микробиота или особенности питания на ее эффективность [4].

Что главное в этом исследовании?

Анализ микробиоты 30 пациентов с мПАПЖ выявил различия между ПСО и ПБО. Перенос микробиоты от ПСО мышам с опухолями поджелудочной железы уменьшал размер опухолей после химиотерапии. Метаболит триптофана 3-ИУК содержался в большем количестве у ПСО и мышей с микробиотой от ПСО, что потенциально могло способствовать лучшему ответу на химиотерапию. Введение 3-ИУК повышало эффективность химиотерапии у мышей (рисунок 1). Результаты анализа иммунных клеток показали увеличение количества CD8+ Т-клеток и уменьшение содержания нейтрофилов у мышей с микробиотой, ассоциирующейся с хорошим ответом на химиотерапию. 3-ИУК влияла на МПО нейтрофилов, тем самым снижая их выживаемость. Комбинация 3-ИУК и химиотерапии снижала количество нейтрофилов и ингибировала рост опухоли, при этом МПО играла решающую р о л ь . Предполагается, что МПО индуцирует выработку АФК, что приводит к гибели клеток во время химиотерапии. Эксперименты in vitro показали, что 3-ИУК повышает уровни АФК. Этот эффект был подтвержден in vivo, где ингибирование АФК N-ацетилцистеином снижало эффективность FIRINOX у мышей с высокими уровнями 3-ИУК. Затем авторы показали, что эффект 3-ИУК был связан со снижением уровня аутофагии. Высокие концентрации 3-ИУК в сыворотке коррелировали со снижением количества нейтрофилов и улучшением выживаемости в двух когортах пациентов

Каковы практические последствия?

Кишечная микробиота влияет на ответ на химиотерапию. Механизмы, изученные в этом исследовании, указывают на роль микробных метаболитов, особенно метаболитов триптофана. Среди них, 3-ИУК является не только прогностическим маркером ответа на химиотерапию при ПАПЖ, но также может выступать в качестве дополнения к основной терапии.

Рак шейки матки и Lactobacillus iners

^{Shi W, Zhu H, Yuan L, et al. Vaginal microbiota and HPV clearance: A longitudinal study. Front Oncol 2022; 12: 955150.}

Вирус папилломы человека высокого риска (ВПЧ-ВР) вызывает рак шейки матки. Сексуальная активность, курение и использование оральных контрацептивов являются одними из многих факторов, которые влияют на риск инфицирования, течение вирусной инфекции и риск возникновения рака. В последние годы к этому списку добавилась микробиота влагалища. В этом важном исследовании изучалась микробиота шейки матки китайских женщин, инфицированных ВПЧ-ВР, с гистологически подтвержденными поражениями шейки матки преимущественно низкой степени. Согласно результатам анализа 16S рРНК микробиоты 73 участниц в возрасте от 24 до 68 лет, элиминация ВПЧ к концу 12-месячного периода наблюдения составила 61,6% (45 женщин). Вероятность элиминации вируса не зависела от возраста, стадии заболевания, подтипа ВПЧ, типа микробиоты или разнообразия вагинальной микробиоты. Вместо этого, были идентифицированы определенные виды бактерий: у женщин с низким содержанием Enterococcus ASV_62 и высоким содержанием Lactobacillus на исходном уровне, реже отмечалась элиминация ВПЧ-ЧР через 12 месяцев. Единственным исключением были 22 женщины, которым провели хирургическое лечение (конизацию) поражений тяжелой степени, возможно, потому что непосредственный эффект резекции поражения на нагрузку ВПЧ маскировал воздействие микрофлоры.

Ранее в метаанализе сообщалось о возможной связи между L. iners и ВПЧ-ВР, на которую указывало 2- или даже 3-кратное повышение риска персистирования ВПЧ-ВР при большом содержании в микробиоте влагалища L. iners. Эта бактерия характеризуется высокой пластичностью и адаптацией, доминируя в микробиоте некоторых женщин во время менструаций или эпизодов бактериального вагиноза. С другой стороны, вагинальная микробиота, где доминирует L. iners (CST III), считается одним из наиболее распространенных типов вагинального бактериального сообщества среди азиатских женщин детородного возраста. Таким образом, из текущей литературы не совсем ясно, является этот штамм Lactobacillus полезным или патогенным. Необходимы дальнейшие исследования механизмов, с помощью которых L. iners способствует персистированию ВПЧ-инфекции или цервикальных поражений, тем более, что в рассматриваемом исследовании участвовало небольшое количество пациенток.

Микробный метаболизм 5-АСК при воспалительных заболеваниях кишечника

^{Mehta RS, Mayers JR, Zhang Y, et al. Gut microbial metabolism of 5-ASA diminishes its clinical efficacy in inflammatory bowel disease. Nat Med 2023; 29: 700-9.}

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) лечат с помощью 5-аминосалициловой кислоты (5- АСК). Тем не менее, более половины пациентов не отвечают на лечение. Это отчасти связано с тем, что 5-АСК может метаболизироваться кишечными бактериями до неактивного соединения — N-ацетил-5-АСК. 

В элегантном исследовании Mehta и соавт. попытались идентифицировать микробные ферменты, ответственные за образование N-ацетил-5-АСК. Для этого провели анализ образцов кала человека с использованием методов мультиомики. Результаты общего анализа метаболитов до и после добавления 5-АСК позволили выявить потенциальные микробные медиаторы противовоспалительных эффектов препарата. Они включали снижение уровня 2-аминоадипата, бактериального метаболита, ассоциированного с повышенным окислительным стрессом. Кроме того, 5-АСК изменяла метаболизм никотината, что также может объяснить некоторые противовоспалительные эффекты.

Авторы попытались идентифицировать микробные ферменты, метаболизирующие 5-АСК. Объединив метатранскриптомику и метаболомику, удалось идентифицировать три типа ацетил-КоА С-ацетилтрансферазы (АцилКоА NAT), которые ассоциировались с уровнями N-ацетил-5-АСК у пациентов, получавших 5-АСК. Некоторые тиолазы были идентифицированы как потенциальные ферменты-кандидаты. Последние гетерологично экспрессировали в Escherichia coli и измеряли их биохимическую активность. Firmicutes CAG: 176 тиолаза и Faecalibacterium prausnitzii ацил-КоА NAT ацетилировали 5-АСК, используя ацетил-КоА. Наконец, результаты метагеномного анализа образцов стула показали, что кишечные микробные 5-АСК-инактивирующие ацетилтрансферазы связаны с большим риском неэффективности лечения у получающих 5-АСК. Результаты этого исследования могут помочь в создании персонализированных схем лечения ВЗК на основе микробиома.

Helicobacter pylori и колоректальный рак

^{Ralser A, Dietl A, Jarosch S, et al. Helicobacter pylori promotes colorectal carcinogenesis by deregulating intestinal immunity and inducing a mucus-degrading microbiota signature. Gut 2023; 72: 1258-70.}

Инфекция, вызванная Helicobacter pylori, ассоциируется с возникновением рака желудка и повышенным риском колоректального рака (КРР). Однако механистические данные о связи с КРР отсутствуют. В своей работе Ralser и соавт. смоделировали у грызунов основные механизмы того, как инфекция H. pylori может способствовать развитию КРР. У мышей линии Apc, отличной биологической модели множественной кишечной неоплазии, инфицированных H. pylori, наблюдалось повышенное образование опухолей в тонкой и толстой кишке. Известно, что Т-клеточный иммунный ответ ответственен за канцерогенез в желудке, поэтому возникла идея изучить его в кишечнике. Обнаружилось истощение популяций регуляторных и провоспалительных Т-клеток, а также увеличение содержания ИЛ-17A, одного из важнейших медиаторов иммунного ответа на H. pylori. У инфицированных мышей наблюдалось повышенное содержание провоспалительных и разрушающих слизь кишечных бактерий, таких как Akkermansia.

Изучая транскриптомные профили эпителиальных клеток кишечника, авторы обнаружили, что H. pylori активирует сигнальные пути NFKB и STAT3. Активацию этих путей также наблюдали у пациентов с КРР. Интересно, что у безмикробных мышей, инфицированных H. pylori, наблюдалась слабая активация сигнального пути STAT3, что может указывать на то, что индуцированный H. pylori канцерогенез в тонкой кишке частично зависит от кишечного микробиома. Колоректальный канцерогенез, вызванный H. pylori, можно было предотвратить путем эрадикации бактерии с помощью антибиотиков. Авторы пришли к выводу о необходимости оценки статуса H. pylori в контексте профилактики КРР.

Вирусное разнообразие в кишечнике здоровых детей

^{Shah SA, Deng L, Thorsen J, et al. Expanding known viral diversity in the healthy infant gut. Nat Microbiol 2023; 8: 986-98.}

В младенческом возрасте кишечный микробиом помогает созреванию иммунной системы, благодаря чему уменьшается риск хронических заболеваний в более позднем возрасте. Хотя способность бактериофагов (вирусов, инфицирующих бактерий) контролировать рост популяций бактерий хорошо известна, кишечный виром остается малоизученной темой. Используя секвенирование метагенома, авторы исследования проанализировали 647 виромов в датской когорте детей в возрасте 1 года.

Первое удивительное открытие заключалось в том, что большинство вОТЕ (вирусных операционных таксономических единиц) из кишечника младенцев отсутствовали в базах данных кишечных вирусов. Это значит, что в кишечнике младенцев находятся особые вирусы, не встречающиеся у взрослых. Большинство наиболее распространенных у младенцев вирусных кладов еще не описаны. Среди наиболее распространенных были оцДНК-анелловирусы, инфицирующие позвоночных (Anelloviridae), и бактериальные оцДНКмикровирусы (Petitvirales). В виромах младенцев также были хорошо представлены семейства вирулентных каудовирусов (Skunaviridae, Salasmaviridae, β-crassviridae и Flandersviridae). В целом, умеренные вирусы были менее распространены, чем вирулентные, хотя и обнаруживались у большинства детей. Численность на уровне семейства не была значимо связана с фаговым поведением, если рассматривать наличие интегразы как показатель умеренного поведения. Однако семейства умеренных каудовирусов генетически были разнообразнее вирулентных семейств. Согласно результатам прогностического анализа бактериальных резервуаров виромов, наиболее представительными резервуарными родами в кишечнике младенцев были Bacteroides, Faecalibacterium и Bifidobacterium. Семейства вирусов, инфицирующих представителей Bacteroides, характеризовались наибольшей вирулентностью и специфичностью.

Несмотря на отсутствие четких выводов, это исследование расширяет наши знания о таксономии фагов и должно помочь в планировании будущих исследований вирома кишечника у младенцев.

Не могли бы вы прокомментировать эту гипотезу с точки зрения клинициста?

Это очень интересная гипотеза. Я думаю, что ее можно рассматривать как одну из многочисленных гипотез, объясняющих возникновение синдрома раздраженного кишечника. Но она нуждается в проверке. Необходимы исследования, чтобы доказать влияние физических изменений, связанных с изменениями силы тяжести, на физиологию желудочно-кишечного тракта. Предполагаю, что гравитация может влиять на физиологию организма и что мы находимся в равновесии с этой постоянной силой, одинаково действующей на всех жителей Земли. СРК вполне может быть следствием нарушения этого равновесия.

Автор утверждает, что эффекты гравитации способны нарушать баланс кишечной микробиоты. Вы с ним согласны?

Думаю, что гравитация может изменить микробиоту кишечника, включая ее функции, например, ферментацию. Это может влиять на газообразование в кишечнике. Гипотеза требует проверки в соответствующих исследованиях, но я согласна с авторами относительно восприимчивости кишечной микробиоты к эффектам гравитации.

Расскажете ли вы об этом своим пациентам?

Я бы поделилась этой гипотезой с теми пациентами, к которым она может быть применима, исходя из их патофизиологии и имеющихся симптомов. На практике я наблюдаю изменения у своих пациентов, возвращающихся в Боготу из приморских регионов. Богота расположена на высоте 2600 метров над уровнем моря. В условиях высокогорья их симптомы усиливаются, что может быть связано с влиянием низкого барометрического давления на чувствительность кишечника, а также растяжением его стенок из-за расширения газов. Во многих случаях я объясняю возникающие симптомы физиологическими нарушениями в результате перепада высот. Нарушения динамического равновесия, связанные с изменениями силы тяжести, могут объяснить симптомы, возникающие у этих пациентов.