Que sait-on déjà à ce sujet ?

Près de la moitié des patients atteints de mélanome avancé qui reçoivent un anti-PD-1 en monothérapie présentent une résistance primaire, ce qui souligne la nécessité d’élaborer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour améliorer la réponse aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICIs). Bien que l’association d’anti-PD-1 et d’anti-CTLA4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4) augmente le taux de réponse, cette thérapie est limitée par un taux élevé d’effets indésirables liés à l’immunité (EI-Li). Le microbiome intestinal est apparu comme un régulateur essentiel des réponses immunitaires locales et systémiques. Plusieurs études chez des patients atteints de cancer et traités avec des ICI ont révélé que des bactéries intestinales spécifiques sont associées à la fois à la réponse et aux effets indésirables liés au système immunitaire [1]. Plus précisément, la présence de certains genres commensaux, comme Ruminococcus, Faecalibacterium et Eubacterium, a été associée à des résultats favorables chez les patients atteints de mélanome [2]. Le potentiel thérapeutique du microbiome intestinal a été démontré pour la première fois dans des modèles de souris combinant les ICIs avec TMF en utilisant des matières fécales provenant de patients non répondeurs (NR) qui ont été associés à la résistance aux ICIs [1]. Deux études ont montré que la TMF de patients ayant répondu à long terme à une thérapie ICI contourne la résistance à l’anti-PD-1 chez près de 30 % des patients atteints de mélanome réfractaire à l’ICI [3, 4]. Dans ces études, le microbiote des patients a changé après la TMF, et les patients répondeurs (R) ont montré une augmentation des Ruminococcaceae et des Bifidobacteriaceae en plus de la reprogrammation du microenvironnement tumoral avec une augmentation de l’infiltration des cellules T CD8+ et de la signalisation de l’interféron-γ. Ces résultats cliniques confirment le potentiel des interventions basées sur les microbiomes pour surmonter la résistance aux ICI dans le mélanome.

Quels sont les principaux résultats apportés par cette étude ?

• Les auteurs rapportent ici les résultats cliniques et translationnels d’un essai de phase I (NCT03772899) combinant la TMF avec des matières fécales de donneurs sains et l’anti-PD-1 chez des patients atteints de mélanome avancé et n’ayant jamais été traités (figure 1). La toxicité observée (85 % de EI-Li, dont 25 % de toxicité de grade 3 et aucune toxicité de grade 4 ou 5) était similaire à celle des essais de phase III pour les anti-PD-1. L’efficacité clinique observée (réponse objective 65 %) était supérieure à celle du nivolumab ou du pembrolizumab en monothérapie dans les essais de phase III (réponse objective 42–45 %) et dans les données de vie réelle (réponse objective 17,2–51,6 %). Néanmoins, l’absence de bras contrôle et la petite taille de l’étude limitent l’interprétation de ces résultats.

Contrairement aux études précédentes [3, 4], les patient inclus étaient en première ligne de traitement, une seule TMF était réalisée par capsule orale, les donneurs étaient des sujets sains (et pas des patients répondeurs aux ICI) et enfin la préparation était faite uniquement par PEG (sans utilisation d’antibiotiques). En analysant le microbiote des donneurs et des receveurs, les auteurs ont observé que le microbiote des répondeurs s’enrichissait en Ruminococcus SGB15234 et SGB15229, Alistipes communis, Eubacterium ramuleus et Faecalibacterium SGB15346 alors que l’abondance de Enterocloster aldensis et Enterocloster clostridioformis diminuait. L’augmentation de Faecalibacterium était aussi associée avec la réponse à l’ICI dans les études précédentes [3, 4].

Les auteurs ont en ensuite réalisé des expériences avec des souris colonisées avec les microbiotes humains et ont reproduit l’efficacité de la transplantation fécale de sujets sains dans ce contexte, avec un effet associé à l’augmentation de l’infiltration de lymphocytes mémoire CD8+ T dans le microenvironnement tumoral.

Quelles sont les conséquences en pratique ?

Malgré ses limitations, cette étude suggère que la modulation du microbiote par TMF pourrait augmenter l’efficacité de l’ICI donnée en première ligne pour mélanome métastatique. Même si l’utilisation à grande échelle de la TMF semble difficile à envisager en pratique courante, la modulation du microbiote, notamment avec des probiotiques de nouvelle génération, pourrait à l’avenir devenir un standard en combinaison avec les ICI.

La relation entre le microbiote et la diarrhée

La diarrhée peut impliquer différents mécanismes (tableau 1), dont la majorité sont liés au rôle du microbiote :

• Protection de l’équilibre microbien. Cet état, appelé « eubiose », est fondamental pour la santé du corps humain parce qu’il prévient et ralentit l’expansion des agents pathogènes. Une perturbation de l’équilibre entre les principales souches microbiennes, appelée « dysbiose », peut augmenter la sensibilité aux infections et contribuer à la survenue d’un épisode de diarrhée. La littérature indique globalement que la diarrhée traduit une dysbiose majeure et que le degré de dysbiose est lié à l’étiologie et au stade de la diarrhée [6]. Après un épisode de diarrhée aiguë, la taxonomie du microbiote change énormément. Aux premiers stades de la diarrhée, les anaérobies facultatifs à croissance rapide tels que les Proteobacteria (essentiellement Enterobacteriaceae/ Escherichia coli) et les Streptococcus (principalement Streptococcus salivarius et Streptococcus gallolyticus) dominent et favorisent la disparition drastique des bactéries intestinales commensales anaérobies strictes (Blautia, Prevotella, Faecalibacterium, Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, etc.) [2, 3]. La conséquence est que la quantité d’acides gras à chaîne courte (AGCC) diminue également et l’intégrité de la barrière intestinale commence à être menacée, faisant peser un risque de perméabilité intestinale. Au cours de la phase de guérison qui suit la diarrhée, un modèle proposé montre qu’en milieu de phase, on observe une abondance de Bacteroides (le 7e jour suivant l’apparition de la maladie). En revanche, en fin de phase, ce sont les Prevotella et les Firmicutes productrices d’AGCC qui dominent [4, 5]
   
• Protection contre les envahisseurs pathogènes. La communauté microbienne du microbiote intestinal est en compétition pour les ressources disponibles, produit des substances antimicrobiennes et agit comme une barrière contre les entéropathogènes. Les bactéries bénéfiques de l’intestin, telles que certaines souches de Bifidobacteria et Lactobacilli, ont montré des effets positifs sur la diarrhée infectieuse causée par les rotavirus chez le jeune enfant. Cette observation n’a cependant été démontrée dans aucun essai clinique [6].
   
• Régulation du système immunitaire. Le microbiote intestinal aide à éduquer et à moduler les réponses immunitaires, favorisant la tolérance aux substances inoffensives et assurant une défense contre les agents pathogènes. Un dérèglement de la réponse immunitaire dû à des déséquilibres du microbiote peut contribuer à la survenue d’une inflammation et d’une diarrhée. Après l’utilisation d’antibiotiques tels que la vancomycine pour une diarrhée induite par Clostridioides difficile, on observe une réduction de l’abondance relative des Bacteroidetes et Firmicutes parallèlement à une augmentation des Proteobacteria et Fusobacteria, conduisant à une diminution de l’AGCC propionate et créant les conditions de l’inflammation [7].
   
• Maintien de la fonction intestinale et du métabolisme. Les bactéries bénéfiques assurent la fermentation des fibres alimentaires pour produire des acides gras à chaîne courte (AGCC) tels qu’acétate, propionate et butyrate. Les AGCC contribuent à maintenir une muqueuse intestinale saine, favorisent l’absorption de l’eau et fournissent une source d’énergie pour les colonocytes. Les déséquilibres entre les souches bactériennes peuvent affecter ces fonctions, entraînant une diarrhée fonctionnelle par diminution de la production d’AGCC. L’augmentation de cette production permet d’améliorer l’absorption des liquides au niveau du côlon [8].

Maladies diarrhéiques et gestion du microbiote

Diarrhée infectieuse

Les infections intestinales d’origine bactérienne, virale ou parasitaire provoquent une diarrhée aiguë et se transmettent souvent par de l’eau contaminée. Dans la plupart des cas, la diarrhée s’améliore en quelques jours, mais les formes sévères peuvent entraîner une déshydratation grave et devenir fatales [9].

Le rotavirus reste la première cause de mortalité associée à la diarrhée chez l’enfant [11], et la prise en charge de cette maladie virale repose généralement sur une hydratation orale ou intraveineuse, adaptée à la sévérité de la déshydratation [12]. Par ailleurs, sur la base des dernières conclusions de l’ESPGHAN (2023) [13], les professionnels de santé pourraient proposer certaines souches probiotiques en cas d’épisodes gastro-entériques aigus chez l’enfant, en reconnaissant leur potentiel (degré de certitude des preuves : faible ; grade de recommandation : faible) pour diminuer la durée de la diarrhée, et/ ou le séjour à l’hôpital, et/ou le volume des selles éliminées.. Néanmoins, un essai contrôlé et randomisé en double aveugle conduit chez des enfants boliviens atteints de diarrhée aiguë à rotavirus a démontré une diminution de la durée de la diarrhée avec l’utilisation d’une solution de réhydratation orale plus un mélange de probiotiques versus une solution de réhydratation simple [11].

Diarrhée du voyageur

Plus de 60 % des adultes des pays développés qui se rendent dans des pays en développement connaissent une diarrhée aiguë, également connue sous le nom de diarrhée du voyageur (DV). Les agents pathogènes les plus fréquemment identifiés dans les épisodes de diarrhée du voyageur sont Escherichia coli, Campylobacter jejuni, et les espèces des genres Salmonella et Shigella. Ainsi, les stratégies thérapeutiques recommandées reposent sur une antibiothérapie par azithromycine ou fluoroquinolones pour les cas modérés à sévères [14]. Cependant, les antibiotiques ne sont pas recommandés pour prévenir la DV en raison de preuves insuffisantes de leur efficacité prophylactique et en partie du fait du risque d’antibiorésistance [15].

Il existe des données contradictoires concernant l’efficacité des probiotiques dans la prévention de la diarrhée du voyageur [16]. Une revue systématique avec méta-analyse a comparé l’efficacité de la rifaximine et des probiotiques dans la prévention de la DV. [14].

Diarrhée associée aux antibiotiques

Les antibiotiques figurent parmi les médicaments les plus prescrits et représentent un traitement efficace pour différentes pathologies infectieuses [17]. L’une des complications associées à l’antibiothérapie est la diarrhée associée aux antibiotiques (DAA), qui survient chez 5 %-35 % des patients suivant ce type de traitement [18]. La DAA peut être définie par au moins trois selles liquides ou molles par jour pendant au moins deux jours consécutifs, strictement en lien avec l’administration d’antibiotiques et sans aucune autre cause [14]. Le risque plus élevé est attribué aux aminopénicillines, aux céphalosporines et à la clindamycine, qui ciblent principalement les anaérobies [19].

L’absence d’agent infectieux identifié dans la DAA peut s’expliquer par l’effet toxique direct des antibiotiques sur la muqueuse intestinale, pouvant causer une diarrhée. En raison de leurs propriétés bénéfiques, les probiotiques sont actuellement étudiés et utilisés dans le traitement et la prophylaxie de la DAA [16, 18].

Diarrhée associée à Clostridioides difficile

Les infections à Clostridioides difficile (CD) sont la cause la plus fréquente de diarrhée nosocomiale associée aux antibiotiques chez l’adulte. Les facteurs de risque sont un âge supérieur à 65 ans, un long séjour en soins intensifs et l’administration d’antibiotiques (fluoroquinolones, clindamycine, céphalosporines et bêta-lactamines en particulier) ou d’inhibiteurs de la pompe à protons.

Au cours d’une antibiothérapie, les anaérobies qui produisent des AGCC peuvent disparaître en raison des altérations induites par les antibiotiques au niveau du microbiote intestinal, qui peuvent également perturber le métabolisme des glucides et de la bile et causer un déséquilibre osmotique. Après la prise d’antibiotiques, les trois barrières intestinales sont touchées : les cellules intestinales épithéliales, la couche de mucus et de peptides antimicrobiens et la couche immunoprotectrice composée de différentes cellules immunitaires et biomolécules (figure 1). Cet événement peut interférer avec la production de mucine, de cytokines et de peptides antimicrobiens, déréglant la fonction intestinale et entraînant d’autres infections voire causant des épisodes d’infections à répétition. L’American Gastroenterological Association recommande sous condition des probiotiques spécifiques pour prévenir les infections à CD chez les personnes sous antibiotiques, en notant que la qualité des preuves est faible [20].

Nouvelles découvertes et avenir de la prise en charge de la diarrhée

Les récentes avancées réalisées dans la recherche sur le microbiote, notamment dans l’analyse métagénomique et la transplantation microbienne, révolutionnent notre approche du traitement de la diarrhée (figure 2).

Il existe des données limitées concernant l’utilisation des prébiotiques et des fibres dans le traitement de la diarrhée (tableau 2). Apparemment, les prébiotiques sont davantage susceptibles de prévenir et de traiter la réapparition des diarrhées. Dans le même temps, les fibres, essentiellement les fibres visqueuses, sont davantage indiquées lors des épisodes aigus en raison de leur capacité à retenir l’eau. D’autres options thérapeutiques impliquent, dans certains cas, l’administration de probiotiques (tableau 3) et, dans les cas sévères, l’utilisation de la transplantation de microbiote fécal (TMF).

Les origines de l’histoire fascinante de la découverte de la TMF remontent à l’époque de la Chine ancienne, lorsque Ge Hong traitait les patients atteints de diarrhée sévère avec une « soupe jaune », constituée d’une suspension fécale. Plus tard, en 1958, le Dr Ben Eiseman a utilisé des lavements provenant de personnes saines pour traiter l’entérocolite pseudomembraneuse. Aujourd’hui, la TMF suscite un intérêt croissant dans le traitement des infections à Clostridioides difficile (ICD) récidivantes, ce qui montre son utilité [22]. Des recherches sont en cours pour évaluer son efficacité dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, le diabète, le cancer, la cirrhose hépatique et les atteintes cérébrales telles que la maladie de Parkinson [23]. L’utilisation de la TMF chez les patients souffrant de diarrhées repose sur l’idée que la flore microbienne saine introduite par cette méthode a la capacité de repousser les agents pathogènes et de restaurer la composition d’un microbiote intestinal sain (figure 3).

C’est une des spécificités du microbiote vaginal : il est équilibré lorsqu’il est largement dominé par Lactobacillus crispatus. En revanche, sa colonisation par des bactéries anaérobies telles que Gardnerella vaginalis et Mobiluncus mulieris est associée à un risque accru d'IST, de vaginose bactérienne et de naissance prématurée. Les mécanismes en jeu restent néanmoins flous, même si la littérature évoque la possible production par certaines bactéries de vésicules extracellulaires. Ce mécanisme serait-il à l’œuvre dans l’appareil reproducteur ? Telle est l’hypothèse ¹ émise et validée par l’équipe du Professeur Michal A. Elovitz de l’Icahn School of Medicine du Mount Sinai ² à New York, qui se sont penchés, in vitro, sur les vésicules extracellulaires produites par la bénéfique L. crispatus et les délétères G. vaginalis et M. mulieris. 

Des vésicules riches en protéines d'intérêt

Après avoir observé, par microscopie électronique, la présence effective de vésicules de 90 à 420 nm de diamètre dans des milieux de culture, l’équipe a analysé leur contenu. Les vésicules produites par G. vaginalis, M. mulieris et L. crispatus contenaient respectivement 491, 336 et 247 protéines bactériennes. Plusieurs d’entre elles présentaient un intérêt fonctionnel : la cargaison de G. vaginalis était riche en vaginolysine, une toxine capable d'induire des lyses cellulaires dans les cellules épithéliales cervico-vaginales et très présente en cas de vaginose bactérienne ; celle de M. mulieris contenait des protéines capables de stimuler la réponse immunitaire tandis que plusieurs protéines des vésicules de L. crispatus protègent la barrière épithéliale.

Une réponse immunitaire multicytokine

L’exposition de cellules épithéliales cervicales et vaginales aux contenus des vésicules bactériennes de G. vaginalis et M. mulieris induisait une réponse immunitaire dose-dépendante. La réponse des cellules endocervicales était plus prononcée que celle cellules ectocervicales. En revanche, L. crispatus n'induisait aucune surexpression significative de cytokine.  

Ainsi, les cellules épithéliales cervicales et vaginales expriment une réponse multi-cytokines lorsqu'elles sont exposées aux vésicules de G. vaginalis et M. mulieris mais pas de L. crispatus. Cette réponse immunitaire se révèle médiée par les voies de signalisation activées par le récepteur TLR2 (sidenote: Récepteur TLR2 Récepteur de la membrane cellulaire de type Toll (reconnaissance de motifs moléculaires), codé par le gène TLR2 et intervenant dans la reconnaissance de différents pathogènes, notamment les bactéries, les virus, les champignons et les parasites. Source : Oliveira-Nascimento L, Massari P, Wetzler LM. The Role of TLR2 in Infection and Immunity. Front Immunol. 2012 Apr 18;3:79.  ) .

Cela pourrait être un énième numéro « Spécial printemps » d’un magazine féminin vantant les mérites du dernier régime à la mode… Or ici ce sont les résultats provenant d’une étude particulièrement rigoureuse publiée dans la Nature Metabolism ¹ qui suscite l’intérêt et présente les potentiels bénéfices de l’amidon résistant sur le poids. En modulant la structure de notre microbiote intestinal, cette fibre alimentaire – présente dans les légumineuses, les céréales ou la banane verte – pourrait bien nous aider à nous délester de nos kilos superflus et à améliorer votre santé. On épluche les résultats en détail…

Zéro régime et plusieurs kilos perdus

Les chercheurs ont recruté 22 hommes et 15 femmes en surpoids (IMC (sidenote: Indice de Masse Corporelle (IMC) L'Indice de Masse Corporelle évalue la corpulence d’un individu en estimant la masse grasse du corps calculée par un rapport entre le poids (kg) et le carré de la taille (m2). https://www.nhlbi.nih.gov/health/educational/lose_wt/BMI/bmicalc.htm https://www.euro.who.int/en/health-topics/disease-prevention/nutrition/a-healthy-lifestyle/body-mass-index-bmi )  > 24) ayant une alimentation équilibrée normale (non hypocalorique), qu’ils ont supplémentés soit en amidon résistant, soit en amidon « normal » placebo (lire encadré). Ils ont mesuré l’évolution de leur IMC, de leur microbiote intestinal ainsi que divers paramètres métaboliques.

Les résultats indiquent d’abord que la prise quotidienne de 40 g d’amidon durant 2 mois est associée à une perte de poids de 2,8 kg en moyenne, avec notamment :

• une diminution de la graisse viscérale, la plus risquée en termes de risque cardio-vasculaire ;
• une amélioration de la sensibilité à l’insuline et de la tolérance au glucose, des facteurs protecteurs contre le diabète.

Aucun de ces effets n’était retrouvé avec l’amidon placebo.

Tout passe par le microbiote intestinal !

Les analyses indiquent que l’amidon résistant a entraîné un véritable remodelage de la structure des microbiotes intestinaux des volontaires, avec une augmentation de plusieurs souches bactériennes, notamment de Bifidobacterium adolescentis. Les calculs des chercheurs montrent que l’abondance de cette dernière est fortement corrélée à la diminution de l’IMC et de la graisse viscérale.

En transférant le microbiote fécal de volontaires ayant consommé de l’amidon résistant à des souris (TMF) (sidenote: Transplantation de microbiote fécal (TMF) Procédure thérapeutique visant à restaurer le microbiote intestinal en transférant des bactéries fécales d'un donneur sain à un receveur Approfondir https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abo2750 ) , les chercheurs ont retrouvé le même type d’effets sur le poids et la sensibilité à l’insuline. Et les mêmes effets ont été obtenus en complémentant des souris avec la bacterie bénéfique identifiée B. adolescentis. 

Ceci renforce l’hypothèse selon laquelle les changements induits par l’amidon résistant au niveau du microbiote intestinal sont responsables de ses effets bénéfiques.
 

Plusieurs voies métaboliques mises en jeu

Les modifications du microbiote intestinal ont notamment permis :

• d’influencer le métabolisme des acides biliaires : ceci a augmenté la production de certains acides biliaires dits « secondaires » capables d’agir sur des récepteurs cellulaires impliqués dans la régulation du glucose et des lipides ;
• de réduire l’inflammation, ceci grâce à la restauration de la barrière intestinale (on sait que l’inflammation de bas grade est impliquée dans l’obésité et la résistance à l’insuline) ; 
• d’inhiber l’absorption des lipides alimentaires.

Ces résultats doivent être confirmés par une étude de plus grande ampleur. Mais ils suggèrent qu’augmenter la teneur en amidon résistant de son alimentation est une stratégie à la fois simple et puissante pour perdre du poids… ou éviter d’en reprendre après un régime !

Dyspepsie fonctionnelle : un nom barbare pour une maladie que vous connaissez certainement, car elle touche pratiquement 1 personne sur 10, notamment les femmes, les fumeurs et les consommateurs d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (ibuprofène, kétoprofène). La dyspepsie fonctionnelle désigne en effet un trouble digestif fréquent, caractérisé par une douleur ou un inconfort chronique centrés sur la région de l’estomac.

Les symptômes sont en général décrits comme une sensation désagréable d’un estomac trop plein après un repas (non pantagruélique !), ou l’impression d’être rassasié alors que l’on commence seulement à manger, ou des douleurs et/ou brûlures au creux de l’estomac. Et ce, depuis des semaines.

De la dysbiose à la dyspepsie

Si les causes, multiples, et les mécanismes de la dyspepsie fonctionnelle sont encore mal connus, le microbiote intestinal est pointé du doigt. A commencer par la bactérie Helicobacter pylori qui s’installe parfois dans l’estomac : elle semble largement contribuer au développement et à la progression de la dyspepsie fonctionnelle, sans doute via une inflammation de la muqueuse gastro-intestinale et des perturbations de la motilité intestinale.

Plus généralement, tout le microbiote intestinal serait impliqué. Et ce, directement (un déséquilibre en composition et abondance pourrait entraîner un dysfonctionnement) et via les métabolites produits par les bactéries, qui agissent de manière protectrice (par exemple les acides gras à chaîne courte (sidenote: Acides Gras à Chaîne Courte (AGCC) Les acides gras à chaîne courte sont une source d’énergie (carburant) des cellules de l’individu, ils interagissent avec le système immunitaire et sont impliqués dans la communication entre l’intestin et le cerveau. Silva YP, Bernardi A, Frozza RL. The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:25. ) produits par les Firmicutes) ou délétère (sphingolipides pro-inflammatoires produits par les Bacteroidetes et Prevotellacae) sur l’hôte. 

Soigner via le microbiote

Conséquence directe de l’implication du microbiote gastrointestinal dans la dyspepsie fonctionnelle : la recherche de solutions pour remettre sur pied ce microbiote, et par là même son hôte (le patient). Les chercheurs ¹ ont conduit plusieurs essais sur des patients qui semblent montrer que les probiotiques pourraient largement améliorer les symptômes en rééquilibrant la flore intestinale.

Autre approche, un peu plus agressive : les antibiotiques large spectre qui éliminent les bactéries indésirables. Ce coup de Karcher se montre très efficace, notamment chez les femmes, mais engendre pas mal de dommages collatéraux chez les bonnes bactéries. D’où la poursuite de la recherche pour mieux comprendre les mécanismes en jeu pour proposer des méthodes diagnostiques et des traitements ciblés et efficaces.

Sensation pesante sur l'estomac après le repas, satiété trop précoce au cours d'un repas, brûlures épigastriques… : tels sont quelques-uns des symptômes invalidants de la dyspepsie fonctionnelle (DF), un trouble fréquent du tractus gastro-intestinal qui donne lieu à de nombreuses consultations médicales. Il faut dire que sa prévalence est élevée, estimée à 7,2 % dans le monde. Les femmes, les fumeurs et les patients prenant des anti-inflammatoires non stéroïdiens sont particulièrement exposés. Le microbiote intestinal pourrait être impliqué.

De la dysbiose à la dyspepsie

Le tractus gastro-intestinal héberge un microbiote d’abondance croissante de l’estomac (non stérile) au colon : Protéobactéries, Firmicutes, Actinobactéries et Bacteroidetes représentent plus de 98 % du microbiote intestinal chez les individus sains. Une communauté microbienne largement impliquée dans la santé digestive : préservation de l’intégrité de la barrière intestinale, modulation du système immunitaire de la muqueuse, etc.

Parfois, l’équilibre de cette communauté est mis à mal et devient dysbiotique : la présence stomacale de Helicobacter pylori semble contribuer au développement et à la progression de la DF ; une dysbiose duodénale (hausse de Steptococcus, Firmicutes, Bacteroides, Proteobactéria ; baisse de Prevotella, Veillonella, Leptotrichia, Actinomyces, Neisseria, Porphyromonas) semble corrélée à la DF.

Le microbiote intestinal serait doublement impliqué, directement (un déséquilibre en composition et abondance pourrait entraîner un dysfonctionnement intestinal) et via les métabolites bactériens produits qui agissent de manière bénéfique (par exemple les acides gras à chaîne courte produits par les Firmicutes) ou délétère (sphingolipides pro-inflammatoires produits par les Bacteroidetes et Prevotellaceae) sur l’hôte. 

Soigner via le microbiote intestinal

La modulation du microbiote intestinal représente donc une approche thérapeutique largement envisagée. Plusieurs essais cliniques en soulignent le potentiel : une association de souches probiotiques appartenant à certaines espèces de Bacillus (Bacillus coagulans, Bacillus clausii et Bacillus subtilis) améliore certains symptômes (éructations, reflux, ballonnements) ; idem avec un probiotique associant Bacillus coagulans MY01 et Bacillus subtilis. Un yaourt enrichi en probiotique (Lactobacillus gasseri) ne modifie pas les symptômes déclarés par les patients, mais diminue leur fréquence (17,3 % vs 35,2 % dans le groupe placebo).

Qu’appelle-t-on une diarrhée parasitaire ? 

On parle de diarrhée lors de l’émission d’au moins trois selles molles ou liquides par jour, et de diarrhée infectieuse lorsque cette diarrhée a pour origine une infection par un agent pathogène (virus, bactérie, ou parasite). ^1-3  Si le pathogène est un parasite, la diarrhée est dite « parasitaire ».

Quels sont les parasites responsables ?

Les parasites intestinaux peuvent être classés en deux grandes catégories ^6-8 :

• les protozoaires, des organismes constitués d’une seule cellule et mesurant moins d’un millimètre, au premier rang desquels Giardia intestinalis (responsable de la giardiase), Entamoeba histolytica (qui déclenche la redoutée amibiase), Cyclospora cayetanenensis (cyclosporose) et Cryptosporidium spp (cryptosporidiose),
• et les helminthes, organismes constitués de plusieurs cellules, plus connus sous le nom de vers, dont le plus célèbre représentant est incontestablement Ascaris lumbricoides.

Les infections par ces 2 types de parasites sont courantes : 350 millions de personnes seraient infectées par les 3 protozoaires les plus courants et 895 millions par des helminthes transmis par le sol. La mondialisation de l'alimentation, les voyages internationaux et les vagues migratoires ont rendu les infections par protozoaires plus fréquentes en Occident que les infections par des vers. ⁶

Comment un parasite peut-il déclencher une diarrhée parasitaire aiguë ?

Dans la diarrhée parasitaire, comme dans la diarrhée infectieuse en général, tout commence par la confrontation entre un pathogène (ici un parasite), transmis en général par un aliment contaminé ou de l’eau souillée, et l'hôte (notre organisme). Mais l’infection parasitaire ne rime pas forcément avec des symptômes comme la diarrhée : les infections par le protozoaire Entamoeba histolytica sont généralement asymptomatiques, mais peuvent provoquer une maladie invasive du gros intestin chez les patients immunodéprimés. ⁷ Même chose dans le cas des vers : une faible infestation passe souvent inaperçue, tandis qu’une très forte présence de vers peut provoquer toute une série de symptômes, jusqu’à des troubles de la croissance et du développement physique, car les vers se nourrissent des tissus de l'hôte, provoquant des pertes de sang intestinales et entravant l'absorption des nutriments. ^8,9 

Chaque parasite a ses petites habitudes ⁷ :

• côté protozoaires, Giardia intestinalis infecte la partie supérieure de l'intestin grêle et peut provoquer, 6 à 15 jours après l'infection, une diarrhée aiguë très liquide, tandis que Entamoeba histolytica s’attaque au gros intestin et peut induire une diarrhée sanglante avec du mucus ;
• le ver Ascaris lumbricoides nous contamine par l’ingestion de ses œufs présents sur des aliments (fruits et légumes) mal lavés ou dans de l’eau souillée ; ces œufs libèrent des larves dans le tube digestif ; les larves traversent la paroi digestive et gagnent les poumons par voie sanguine où elles peuvent provoquer les premiers symptômes (phase pulmonaire précoce). Mais l’histoire ne s’arrête pas là : les larves escaladent la trachée jusqu’à l’œsophage et se laissent glisser dans l’œsophage puis le tube digestif, où elles se transformeront en vers adultes (phase intestinale tardive, avec des diarrhées, de légères douleurs abdominales, une anorexie, des nausées et des vomissements) qui pondront des œufs éliminés dans les selles.

Comment prévenir la diarrhée parasitaire ?

La prévention repose avant tout sur des conseils d’hygiène valables pour toute diarrhée infectieuse (voir encadré). 

Une autre piste s’inspire d’une observation : nous ne sommes pas tous égaux face aux parasites, certains ne manifestant pas le moindre symptôme tandis que d’autres souffriront d’une diarrhée aiguë. Le microbiote intestinal pourrait expliquer cette variabilité clinique : par exemple, au Bengladesh, la faible abondance de la bactérie Megasphaera avant et au moment de la détection du parasite Cryptosporidium a été associée à une diarrhée parasitaire chez des nourrissons, ce qui suggère que le microbiote intestinal peut jouer un rôle dans la gravité de la cryptosporidiose. ¹⁰

En ce qui concerne les helminthes, les liens entre ces vers et le microbiote intestinal font aussi l’objet de nombreuses études : il existerait en effet des interactions complexes entre les deux, mais aussi avec l’immunité de l’hôte. D’ailleurs, les vers intestinaux ne sont pas forcément à éviter : à petite dose, ils pourraient avoir des effets bénéfiques sur la santé, comme la résistance à d'autres pathogènes du système digestif voire la prévention des maladies allergiques. ¹¹

Comment prendre en charge la diarrhée parasitaire ?

Comme toute diarrhée, la diarrhée parasitaire expose avant tout au risque de déshydratation chez les plus jeunes, les personnes âgées et les patients dont les défenses immunitaires sont affaiblies. La prise en charge repose donc en premier lieu sur un traitement des symptômes à savoir une lutte contre la perte d’eau et d’électrolytes (ions sodium, potassium et chlorure) :

• par voie orale (avec des solutés de réhydratation orale, les fameux SRO) 
• ou par voie veineuse dans les cas les plus sérieux.

Lorsqu’un professionnel de santé suspecte qu’une infection parasitaire pourrait être à l’origine de cette diarrhée (par exemple dans le cas d’un retour de voyage sous les tropiques), il demande en général un examen des selles, afin d’y identifier un éventuel parasite. Mais tout n’est pas si simple : le parasite n’est pas forcément présent dans toutes les selles (ce qui peut nécessiter plusieurs prélèvements), et la présence d’une petite quantité de parasite ne signifie pas forcément qu’on a trouvé le bon responsable. Au final, les infections parasitaires comme la giardiase peuvent être difficiles à diagnostiquer, et la décision de traitement repose aussi sur les antécédents et symptômes du patients. ¹²

Que retenir à propos de la diarrhée infectieuse parasitaire ?

• On parle de diarrhée lors de l’émission d’au moins trois selles molles ou liquides par jour, et de diarrhée infectieuse lorsque cette diarrhée a pour origine une infection par un agent pathogène (virus, bactérie, parasite). La diarrhée, du fait de la déshydratation qui en découle, était responsable de 1,6 million de décès en 2016, notamment chez des enfants malnutris ou immunodéprimés ou des personnes vivant avec le VIH. ^1-3
• En cas d’infection par un parasite, la diarrhée est dite « parasitaire ». Les parasites intestinaux sont de 2 types : les protozoaires mesurant moins d’un mm, au premier rang desquels Giardia intestinalis, responsable de la giardiase, et Entamoeba histolytica qui déclenche la redoutée amibiase ; les helminthes, plus connus sous le nom de vers, dont le plus célèbre représentant est incontestablement l’ascaris ^6-8
• Dans une grande majorité des cas, la présence de parasites digestifs est asymptomatique et sans gravité, voire bénéfique (immunité). Parfois, elle déclenche une diarrhée dont les caractéristiques (présence de sang, présence de glaires, forte présence de liquide…) dépendent du parasite. ⁷
• La prévention des diarrhées parasitaires repose avant tout sur des règles d’hygiène (lavage et cuisson des aliments, lavage des mains) et sur un développement de l’accès à l’eau potable. Le microbiote est également l’objet de nombreuses études, car il pourrait expliquer la variabilité des symptômes et de la gravité d’un individu à l’autre. ¹⁰
• La prise en charge des diarrhées parasitaires repose sur une lutte contre la déshydratation. Si le parasite est identifié, la prescription de médicaments peut être envisagée. ⁹ Des campagnes de vermifugation systématique sont également proposées. ⁸

Conséquence du potentiel santé du microbiote mis en lumière ces dernières années par la recherche : le marché des tests d’autodiagnostic fleurit, promettant au consommateur monts et merveilles. Des allégations contre lesquelles s’insurgent des chercheurs et cliniciens américains, qui ont passé au crible, dans une tribune parue dans Science, les services et promesses en ligne de 31 entreprises, dont 17 basées aux États-Unis. Leur offre cible principalement le microbiote intestinal, et dans une moindre mesure le microbiote vaginal ou cutané.

Proche des tests génétiques

En pratique, ces tests rappellent leur équivalent génétique : commande d’un kit, prélèvement d’un échantillon retourné au laboratoire, séquençage pour déterminer la composition taxonomique du microbiote. Le client reçoit un bilan souvent graphique et le verdict (microbiote sain ou dysbiose) obtenu par comparaison avec des bases de données, dont la représentativité est questionnable. En cas de dysbiose, sont proposés des recommandations et des compléments alimentaires, vendus par 45 % des entreprises commercialisant ces tests. Des tests réguliers sont bien entendu conseillés pour suivre les améliorations.

Des tests sans validité ni utilité

Pour les auteurs de la tribune, les 3 exigences qui garantissent la précision et l'utilité d’un test ne sont pas remplies :

• la validité analytique (taux de faux positifs et négatifs) ne peut être garantie : le microbiote bactérien n’est pas encore totalement décrypté, le test ne recherche pas toutes les bactéries, les résultats varient d’un laboratoire à l’autre voire au sein d’un même laboratoire (méthodes non standardisées, bases de données variables…) ;
• la validité clinique (microbiote sain ou dysbiotique ?) n’a guère de sens faute de définition d’un standard « sain » ;
• l'utilité clinique interroge : les informations obtenues ne permettent ni recommandation ni prise en charge.

Certes, nombre d’entreprises ont pris soin de préciser que leur test n’a pas de valeur « diagnostique ». Pour autant, leurs allégations commerciales laissent croire le contraire, d’autant que les résultats semblent scientifiques.
 

Qu’appelle-t-on une diarrhée bactérienne ? 

On parle de diarrhée lors de l’émission d’au moins trois selles molles ou liquides par jour, et de diarrhée infectieuse lorsque cette diarrhée a pour origine une infection par un agent pathogène (virus, bactérie, ou parasite). ^1-3 Si le pathogène est une bactérie, la diarrhée est dite « bactérienne ». 

Quelles sont les bactéries responsables ?

Les bactéries incriminées sont notamment ⁶ :

• Shigella, responsable d’une maladie appelée shigellose et de 212 438 décès dans le monde en 2016, 
• et Vibrio cholerae, responsable des redoutées épidémies de choléra et de 107 290 décès enregistrés en 2016, généralement dans des populations pauvres n’ayant pas d’accès à l’eau potable. 

Mais ce ne sont pas les seules : des bactéries de type Salmonella ou Escherichia coli défrayent parfois la chronique des pays occidentaux, lorsqu’elles contaminent des denrées alimentaires (viande hachée crue, fromages…), et nécessitent de médiatiques retraits de produits des supermarchés.

Comment une bactérie peut-elle déclencher une diarrhée aiguë ?

Dans la diarrhée bactérienne, comme dans la diarrhée infectieuse en général, tout commence par la confrontation entre un pathogène (ici une bactérie), transmis par un aliment contaminé, de l’eau souillée ou par contact avec une personne malade, et l'hôte (notre organisme). Mais attention : la dangerosité des bactéries varie d’une bactérie à l’autre, et derrière un même nom de bactérie, se cachent en réalité de très nombreux types bactériens : par exemple, il n’existe pas une mais plus de 2 500 salmonelles différentes, plus ou moins agressives. ⁷ Idem avec Escherichia Coli : toutes les E. coli ne sont pas pathogènes et parmi celles qui sont pathogènes, il existe de nombreux types différents. ^2,8

Lorsque la bactérie prend le dessus, elle sécrète des toxines spécifiques qui expliquent que chaque diarrhée bactérienne soit spécifique ^2,10 : 

• la toxine de Shigella détruit les cellules de la paroi du tube digestif et entraîne donc une sévère diarrhée contenant du sang et des glaires ; 
• la toxine de Vibrio cholerae perturbe l’absorption et la sécrétion d’ions et d’eau au niveau du tube digestif, provoquant une diarrhée très liquide et riche en ions ; 
• les différents types d’E. coli produisent diverses toxines : Enteropathogenic E. coli induit une diarrhée liquide persistante (en général chez les nourrissons), tandis que Enteroinvasive E. coli provoque une diarrhée contenant de la bile et du mucus, etc.

La diarrhée bactérienne aiguë induite par l’agent infectieux génère une dysbiose intestinale majeure. ² Plusieurs semaines seront nécessaires au microbiote pour retrouver un certain équilibre, parfois sans parvenir à revenir à son état initial. ^2,11

Comment prévenir la diarrhée bactérienne ?

La dangerosité de Shigella nourrit l’espoir d’un vaccin qui pourrait à terme éviter les quelque 200 000 morts provoqués chaque année par cette bactérie, mais aussi réduire le recours aux antibiotiques et l’apparition de résistances qui rendront le traitement inefficace. Plusieurs vaccins contre les Shigella sont en cours de développement, mais aucun n’est encore homologué. ¹²

Autre piste : le microbiote intestinal. Chez l'homme, un microbiote intestinal "sain" est considéré comme un moyen de prévenir le choléra. ¹³ Aussi, les probiotiques sont envisagés comme un moyen de limiter la gravité de certaines infections bactériennes ² : la levure probiotique Saccharomyces boulardii pourrait faciliter la restauration du microbiote intestinal chez les enfants souffrant de diarrhée aiguë ¹⁴ ; le probiotique E. coli (non pathogène) inhibe la formation de biofilms par des bactéries pathogènes, y compris des E. coli pathogènes ² ; un trio de souches spécifiques de Lactobacillus, Bifidobacterium et Streptococcus réduit la durée de la diarrhée sanglante (dysenterie) et de l’hospitalisation. ²

A ces mesures préventives s’ajoutent bien entendu les conseils d’hygiène et de distanciation valables pour toute diarrhée infectieuse (voir encadré). Dans le cas particulier des infections alimentaires (salmonelle, E. Coli), il convient de veiller à une bonne cuisson des aliments (E. coli est tuée par la chaleur, expliquant que les contaminations alimentaires se font souvent par des viandes crues ou mal cuites).

Comment prendre en charge la diarrhée bactérienne ?

Très fréquentes et généralement sans gravité, les diarrhées bactériennes guérissent souvent spontanément. Attention néanmoins au risque de déshydratation chez les plus jeunes, les personnes âgées et les patients dont les défenses immunitaires sont affaiblies : il convient de compenser la perte d’eau et d’électrolytes (ions sodium, potassium et chlorure) :

• par voie orale (avec des solutés de réhydratation orale, les fameux SRO) 
• ou par voie veineuse dans les cas les plus sérieux.

Les professionnels de santé peuvent également recommander certaines souches probiotiques pour la prise de la diarrhée infectieuse aiguë chez l'enfant : ces bonnes bactéries réduisent la durée de la diarrhée, et/ou la durée de l'hospitalisation, et/ou le volume des selles.

Que retenir à propos de la diarrhée infectieuse bactérienne ?

• On parle de diarrhée lors de l’émission d’au moins trois selles molles ou liquides par jour, et de diarrhée infectieuse lorsque cette diarrhée a pour origine une infection par un agent pathogène (virus, bactérie, ou parasite). La diarrhée, du fait de la déshydratation qui en découle, était responsable de 1,6 million de décès en 2016, notamment chez des enfants malnutris ou immunodéprimés ou des personnes vivant avec le VIH. ^1-3
• En cas d’infection par une bactérie, la diarrhée est dite « bactérienne ». Les bactéries Shigella (shigellose) et Vibrio cholerae (cholera) sont les plus meurtrières dans les pays pauvres sans accès à de l’eau potable. Dans les pays occidentaux, Salmonella et Escherichia coli font parler d’elles lors d’infections alimentaires, tandis que C. difficile est la principale responsable des diarrhées infectieuses nosocomiales chez l’adulte. ⁶
• Parfois, le microbiote intestinal parvient à contrer l’infection ; parfois, la bactérie l’emporte et déclenche une diarrhée dont les caractéristiques (présence de sang, présence de glaires, forte émission de liquide…) dépendent de la bactérie incriminée. ^2,10
• La prévention des diarrhées virales repose avant tout sur des règles d’hygiène (lavage et cuisson des aliments, lavage des mains, distanciation…). Les probiotiques pourraient participer à prévenir certaines infections bactériennes. ² Enfin, la recherche travaille sur la mise au point de vaccins contre les Shigella. ¹²
• La prise en charge des diarrhées bactériennes repose sur une lutte contre la déshydratation. Des antibiotiques peuvent être prescrits par des professionnels de santé pour les personnes à risque (nourrissons, personnes âgées, patients immunodéprimés) ou lorsque l’infection se propage des intestins à d’autres parties de l’organisme. ⁷ Des probiotiques peuvent être associés pour réduire la diarrhée et l’hospitalisation.

Qu’appelle-t-on une diarrhée virale ?

On parle de diarrhée lors de l’émission d’au moins trois selles molles ou liquides par jour, et de diarrhée infectieuse lorsque cette diarrhée a pour origine une infection par un agent pathogène (virus, bactérie, ou parasite) ^1-3. Si le pathogène est un virus, la diarrhée est dite « virale ».

Quels sont les virus responsables ?

Si le rotavirus s’avère le plus mortel (210 000 décès estimés en 2016 chez les moins de 5 ans), il est loin d’être le seul virus responsable de diarrhées aiguës voire de décès : les adénovirus, norovirus, sapovirus et astrovirus tuent chacun entre 17 et 37 000 jeunes enfants par an. ⁶

A noter : le SARS-Cov-2, nom de code du virus responsable de la pandémie de COVID-19, occasionnerait également des diarrhées, dont la fréquence s’avère difficile à quantifier, les chiffres s’avérant très variables d’une étude à l’autre : des chercheurs rapportent de tels épisodes dans 2 % des cas, d’autres dans 50 % ! ⁷

Comment un petit virus peut-il déclencher une diarrhée virale aiguë ?

Dans la diarrhée virale, comme dans la diarrhée infectieuse en général, tout commence par une confrontation entre un pathogène (ici un virus) et l'hôte. L’issue de cette rencontre dépend d'équilibres complexes qui impliquent largement le microbiote intestinal : chez la souris, certaines bactéries semblent par exemple capables de prévenir voire guérir l'infection à rotavirus ⁸. Ainsi, le même virus aura un effet différent selon l'état du microbiote intestinal de la personne qu’il infecte. Un microbiote moins diversifié serait plus sensible ¹².

Lorsque le virus remporte la bataille, le processus est toujours sensiblement le même : il infecte les cellules qui tapissent l'intestin grêle et provoque des lésions qui entravent l'absorption des liquides ⁹. A la clé : une diarrhée très liquide (mais sans présence de sang) qui peut s'accompagner d'autres symptômes (vomissements, nausées, crampes abdominales et fièvre) ¹⁰. C’est la fameuse gastro-entérite virale, qui revient à la charge chaque hiver. Particulièrement sérieuse en cas d’infection par le rotavirus qui engendre des symptômes plus prononcés, elle s’accompagne en général d’une dysbiose du microbiote intestinal, chamboulé par cette invasion de virus ^11,12.

Comment prévenir la diarrhée virale ?

Compte-tenu de la dangerosité du rotavirus pour les personnes fragiles, des vaccins préventifs ont été mis au point pour en réduire la mortalité chez les jeunes enfants : la vaccination des nourrissons contre les rotavirus aurait permis d'éviter 139 000 décès chez les moins de cinq ans entre 2006 et 2019. C’est à la fois beaucoup mais peu au regard des espoirs qui avaient été placés dans la vaccination : l'efficacité du vaccin semble en effet plus faible dans les pays à revenu faible ou intermédiaire (qui sont paradoxalement les plus touchés).

Parmi les facteurs pouvant expliquer cette moindre efficacité : la composition du microbiote qui influe sur la réponse immunitaire à la vaccination intestinal ^13-16. A cette mesure préventive s’ajoutent bien entendu les conseils d’hygiène et de distanciation valables pour toute diarrhée infectieuse (voir encadré).

Comment prendre en charge la diarrhée virale ?

Très fréquentes et généralement sans gravité, les diarrhées virales peuvent néanmoins entraîner une déshydratation sévère chez les plus fragiles (nourrissons, enfant dénutris, adultes immunodéprimés, seniors). Leur prise en charge repose sur une lutte contre la perte d’eau et d’électrolytes (pour remplacer par exemple des ions sodium, potassium et chlorure, perdus) :

• par voie orale (avec des solutés de réhydratation orale, les fameux SRO) 
• ou par voie veineuse dans les cas les plus sérieux. 

Les professionnels de santé peuvent vous recommander certaines souches probiotiques pour la prise en charge de la gastro-entérite aiguë chez l'enfant : ces bonnes bactéries réduisent la durée de la diarrhée, et/ou la durée de l'hospitalisation, et/ou le volume des selles.

Que retenir ?

• On parle de diarrhée lors de l’émission d’au moins trois selles molles ou liquides par jour, et de diarrhée infectieuse lorsque cette diarrhée a pour origine une infection par un agent pathogène (virus, bactérie, parasite). La diarrhée, du fait de la déshydratation qui en découle, était responsable de 1,6 million de décès en 2016, notamment chez des enfants malnutris ou immunodéprimés ou des personnes vivant avec le VIH ^1-3.
• En cas d’infection par un virus, la diarrhée est dite « virale ». Le rotavirus est le virus le plus souvent en cause dans les décès, suivi, loin derrière, par les adénovirus, norovirus, sapovirus et astrovirus ⁶.
• Parfois, le microbiote intestinal parvient à contrer l’infection ; parfois, le virus l’emporte et déclenche une diarrhée aqueuse pouvant être associée à d’autres symptômes (vomissements, nausées, crampes abdominales et fièvre). C’est la gastro-entérite virale ¹⁰.
• La prévention des diarrhées virales repose sur la vaccination des nourrissons contre les rotavirus (moins efficace dans les pays à revenu faible ou intermédiaire), l’accès à l’eau potable et des gestes d’hygiène et de distanciation valables pour toute diarrhée infectieuse ^13-16.
• La prise en charge des diarrhées virales repose sur une lutte contre la déshydratation. Certaines souches probiotiques peuvent être prescrites pour la prise en charge de la gastro-entérite aiguë chez l'enfant. Les antibiotiques sont en revanche inefficaces face aux virus et peuvent même amplifier la diarrhée.