UNE ÉVOLUTION DE STATUT

Perçus comme honteux dans un grand nombre de cultures, les troubles fonctionnels intestinaux furent longtemps considérés comme relevant de la vie privée et corrélés au stress et aux émotions davantage qu’à un trouble organique facilement identifiable. Le regard a positivement évolué dans les années 1960 grâce aux progrès techniques et scientifiques : des travaux sur l’étiologie et la physiopathologie ont apporté les fondements d’une compréhension organique des TFI. Les décennies suivantes ont permis pour leur part de se détacher d’une vision « tout physiologique » et d’approfondir les processus psychosociaux connexes avant d’aboutir in fine au modèle biopsychosocial moderne de référence.

ROME, BERCEAU DE LA CLASSIFICATION

Dans la quatrième édition de son ouvrage de référence (Rome IV), la Rome Foundation propose une définition des TFI conçue collaborativement par un collège d’experts : il s’agit de troubles de l’interaction intestin-cerveau, à savoir un « groupe de troubles classés par symptômes gastro-intestinaux, liés à une combinaison de ce qui suit : perturbation de la motilité, hypersensibilité viscérale, altération de la fonction muqueuse et immunitaire, modification du microbiote intestinal et altération des fonctions du système nerveux central (SNC) ». Le fruit de cette réflexion permet non seulement de proposer une catégorisation précise des TFI mais également d’en justifier l’étude et la prise en compte.

53 TFI

Le système de classification Rome IV est fondé sur des critères symptomatiques regroupés par région anatomique (œsophagienne, gastroduodénale, intestinale, biliaire et ano-rectale). Cependant, la localisation symptomatologique à elle seule n’est pas suffisante, particulièrement pour le syndrome de l’intestin irritable (SII en Français, IBS en Anglais pour Irritable Bowel Syndrome), les dyspepsies fonctionnelles ou le syndrome de douleurs abdominales (difficiles à situer et influencées par des effets globaux résultant de la dérégulation des voies de signalisation entre les systèmes nerveux central et entérique) médié par le système nerveux central. Ses 33 entrées pour les adultes et 20 pour les nourrissons, enfants et adolescents assurent un diagnostic précis et facilitent la mise en œuvre d’une prise en charge ciblée. À cet égard, la Rome Foundation insiste sur l’importance de ne pas limiter les approches thérapeutiques à la seule médication et préconise une approche biopsychosociale pour répondre à la variabilité des cas et aux attentes individuelles des patients souffrant de TFI.

LE MICROBIOTE, ACTEUR INTESTINAL MAJEUR^3,4

Le microbiote intestinal a une influence complexe sur le métabolisme, la nutrition et les fonctions immunitaires de l’hôte. Son altération joue un rôle central dans les TFI. La dysbiose a particulièrement été étudiée dans le SII et les études chez l’animal ont montré que ce déséquilibre serait impliqué dans l’hypersensibilité viscérale observée (via les acides biliaires endoluminaux), ainsi que dans les troubles moteurs intestinaux par l’expression d’enzymes impliquées dans la synthèse de neuromodulateurs (acide gamma aminobutyrique par exemple) et des produits de fermentation colique (gaz ou acides gras à courte chaîne AGCC). Enfin, la dysbiose favoriserait notamment l’altération de la barrière intestinale : une perméabilité intestinale accrue faciliterait ainsi le passage des antigènes bactériens à l’origine d’une inflammation de bas grade conduisant à une sensibilisation des afférences sensitives du système nerveux entérique.

UNE APPROCHE PROMETTEUSE

L’hétérogénéité des TFI et les résultats contradictoires en termes de composition bactérienne selon les études et les méthodologies employées ne permettent pas encore d’utiliser le microbiote et ses métabolites comme marqueur pertinent pour le diagnostic, le suivi de la progression de la maladie ou la réponse au traitement. La littérature confirme toutefois l’importance de la diversité et de la composition du microbiote intestinal dans la physiopathologie des TFI, et par conséquent l’impact potentiel d’approches liées à des modulations des populations bactériennes intestinales.

Parmi les maladies auto-immunes, la polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie chronique des articulations caractérisée par une inflammation de la membrane synoviale qui s’étend aux cartilages et os alentours. Le microbiote intestinal reçoit depuis quelques années une attention toute particulière de la part de la communauté scientifique, qui suspecte son implication dans la PR.

La dysbiose présente dès les stades précoces

Alors que des travaux ont déjà rapporté des états de dysbiose chez des patients présentant un stade avancé de la maladie, une équipe coréenne s’est intéressée aux stades précoces, et ce exclusivement chez des femmes, qui sont davantage touchées par la PR. Les 29 patientes incluses se trouvaient ainsi soit à un stade préclinique (SP, n=17), soit un stade clinique précoce (SCP, début de manifestations cliniques apparentes, n=12), et étaient naïves de médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM). L’ADN bactérien fécal prélevé chez les patientes a été comparé à celui de 25 femmes témoins en bonne santé. Premier constat : le microbiote des patientes PR était caractérisé par une moindre diversité bactérienne (sans différence entre les patientes SP et SCP). En outre, des différences étaient observées au niveau des espèces bactériennes présentes : notamment, des bactéries appartenant au phylum des Bacteroidetes étaient sur-représentées chez les patientes PR, tandis que celles appartenant aux Actinobacteria étaient sous représentées, en particulier celles du genre Collinsella.

Des fonctions génétiques altérées

Ces différences de composition se traduisaient par des différences génétiques : les gènes intervenant dans la synthèse d’ubiquinone (coenzyme Q10) et de ménaquinone (Vitamine K2) étaient davantage présents chez les témoins, tandis que les gènes intervenant dans le transport et l’absorption du fer étaient plus abondants chez les patientes PR. Cette particularité, qui facilite l’absorption du fer par les bactéries du microbiote, pourrait expliquer l’anémie souvent observée chez les personnes souffrant de PR. Enfin, les gènes codant pour la synthèse de lipopolysaccharides – molécules exprimées à la surface des bactéries Gram négatif qui traversent la barrière intestinale et créent une inflammation systémique – étaient particulièrement représentés chez les patientes PR présentant des manifestations cliniques. Un résultat interpellant au regard du caractère inflammatoire de la PR. Des études plus larges et fondées sur des technologies complémentaires de séquençage pourraient préciser le rôle du microbiote intestinal dans la PR et déterminer si la dysbiose observée est une cause ou une conséquence de la maladie.

De tout temps, les jeunes enfants ont dû s’adapter à la richesse microbienne de leur environnement de vie. Mais avec l'urbanisation, nos logements ont perdu de cette richesse et la fréquence de l’asthme (et des allergies) a augmenté simultanément. De nombreux scientifiques supposent un lien entre les deux phénomènes et cherchent à le documenter et à en comprendre les mécanismes. Une équipe internationale de recherche vient d’avancer sur la question.

Un miroir de l’environnement

Première étape : l’analyse du microbiote (l’ensemble des micro-organismes) présent dans les poussières collectées dans des fermes d’une part et dans les autres maisons d’autre part, dans le cadre de deux études menées sur des cohortes d’enfants finlandais âgés de deux mois (et pour lesquels de l’asthme a pu être diagnostiqué dans les 6 premières années de vie). D’importantes différences de composition ont été relevées : les poussières des fermes renfermaient une forte richesse bactérienne et, bien qu’en faible quantité, des bactéries spécifiques et des espèces d’archées (sidenote: archées micro-organismes de petite taille qui ne se distinguent pas des bactéries sur le plan morphologique, mais qui s’en différencient sur le plan génétique. )  typiquement associés au rumen (sidenote: rumen premier estomac des ruminants )  du bétail. Le microbiote domestique non-agricole présentait d’importantes proportions de bactéries associées à l’Homme. Enfin, l’abondance des champignons variaient selon les habitats, mais de manière non significative.

Une diversité protectrice

Ces différences de composition ont été mises en relation avec le fait de développer de l’asthme dans les 6 premières années de vie. Résultat : chez les enfants grandissant dans un environnement non-agricole, le risque d'asthme diminuait à mesure que la composition microbienne des poussières de leur maison se rapprochait de celle des fermes. Tendance confirmée par la suite auprès d'enfants allemands vivant en milieu rural. Bien que « l’effet protecteur de la ferme » demeure intriguant, l’ensemble des données recueillies confirment l’hypothèse selon laquelle les bactéries et archées spécifiques présentes dans l’environnement intérieur, et particulièrement dans la poussière, peut protéger contre l’asthme. Une bonne nouvelle qui pourrait mener à des stratégies de prévention d’un nouveau genre.

Par quels mécanismes le microbiote influence-t-il l’efficacité d’une chimiothérapie et d’une immunothérapie ?

Nous avons montré que la chimiothérapie provoque une perméabilité intestinale favorisant la diffusion des bactéries vers le système immunitaire. Cet inconvénient, à l’origine d’effets secondaires (nausées, diarrhées, vomissements), s’avère paradoxalement très utile puisqu’il stimule le système immunitaire et booste l’effet du médicament antitumoral.

Quant à l’immunothérapie, qui consiste à mobiliser le système immunitaire contre les tumeurs, son succès semble également dépendre du microbiote intestinal, qui agirait selon trois grands mécanismes  :

• Sa composition influence la répartition des lymphocytes (globules blancs) dans le tube digestif, et donc le système de défense de l’organisme, comme l’ont montré certains articles récents  ;
• Certains de ses métabolites activeraient le système immunitaire, ce qui reste à démontrer  ;
• Les mécanismes de réparation de la barrière intestinale qu’il active contribueraient à l’efficacité des traitements.

En quoi ces découvertes vont-elles modifier la prise en charge des cancers traités par chimiothérapie ou immunothérapie  ?

Utilisés en complément, les probiotiques pourraient étoffer l’arsenal thérapeutique existant (chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie, hormonothérapie, immunothérapie) et constituer une sixième modalité thérapeutique contre le cancer. En l’absence d’infection, nous éviterons de recourir à l’antibiothérapie en prophylaxie (en prévention) et repousserons l’immunothérapie dans le cas contraire. Notre objectif est d’identifier les patients ayant une dysbiose intestinale et de restaurer leur microbiote avant de leur prescrire une immunothérapie ou une chimiothérapie.

Quelles sont les pistes envisagées pour moduler la composition du microbiote intestinal  ?

L’administration de probiotiques et la greffe fécale (transplantation du microbiote d’un individu sain dans le tube digestif du malade) sont les principales pistes envisagées pour restaurer un microbiote susceptible d’entraver un traitement. Ces bactéries, appelées «oncomicrobiotiques »,n’ont pas pour vocation d’accroître l’efficacité d’une chimiothérapie ou d’une immunothérapie par eux-mêmes, mais de préparer l’organisme des patients présentant une dysbiose à répondre positivement à ces traitements immunomodulateurs. De plus en plus d’entreprises de biotechnologie consacrent une partie de leur recherche au développement de probiotiques « anticancer ». Mais seules des recherches pluridisciplinaires suivies de grands essais cliniques permettront d’identifier les bactéries « bienfaitrices » et de s’assurer de leur efficacité dans un contexte de chimiothérapie ou d’immunothérapie. Cet avenir est proche.

Avant la ménopause, les estrogènes sont synthétisés par les ovaires  ; puis d’autres tissus (tissu adipeux, cerveau, hypothalamus) prennent le relais. Une partie des estrogènes produits sont soumis à des réactions chimiques de détoxification par le foie (qui rend les molécules inoffensives pour le corps) avant d’être excrétés dans la bile. Ils passent alors dans l’intestin où ils sont « déconjugués » par le microbiote avant d’être réabsorbés par les tissus ou libérés dans la circulation sanguine. Selon la composition du microbiote, la réabsorption aboutit à la remise en circulation de métabolites hormonaux à l’activité estrogénique différenciée. Le risque de cancer du sein dépendrait, en partie, de la nature et du rapport entre métabolites et estrogènes.

Cette activité de « déconjugaison » est dirigée par des gènes bactériens, en particulier par une enzyme qui participe à la dégradation des sucres complexes et dont l’activité peut être modulée par l’alimentation et le microbiote intestinal. Bloquer l’activité de cette enzyme pourrait alors réduire la remise en circulation d’estrogènes actifs et atténuer le risque de cancer du sein. C’est l’hypothèse que des scientifiques Américains testent actuellement sur des souris.

Un microbiote dans le sein

Certains chercheurs ont par ailleurs découvert un microbiote dans le tissu mammaire, dont la composition – et plus précisément l’abondance ou la pauvreté en certaines familles bactériennes – serait différente selon que la femme est atteinte ou non d’un cancer du sein. D’autres ont fait une découverte similaire au niveau du microbiote intestinal, dont la composition varierait selon le stade cancéreux. L’altération du microbiote intestinal (dysbiose) comme point de départ du cancer du sein est d’ailleurs une piste qu’envisagent sérieusement les chercheurs.

Des liens entre microbiotes  ?

Pour l’heure, toutes ces hypothèses constituent des voies de recherche à explorer. Les travaux ultérieurs devront s’attacher à découvrir s’il existe des liens entre les différents microbiotes les amenant à agir de concert pour engendrer un environnement propice au développement d’un cancer du sein.

CHIFFRES CLÉS - LE CANCER DU SEIN:

Nombreuses sont les femmes à se plaindre de sécheresse buccale à la ménopause. Lié à la chute des estrogènes, ce manque de salive pourrait, d’après une équipe internationale de chercheurs¹², avoir des conséquences délétères  : l’altération de la composition du microbiote buccal, la création d’une dysbiose (déséquilibre de la flore microbienne) et l’émergence de pathologies inflammatoires comme la gingivite ou la parodontite, une atteinte du soutien de la dentition potentiellement responsable de la perte de dents.

Baisse d’estrogènes et pathologies

Etant donné que les hormones sexuelles féminines influencent la composition des différents microbiotes, et plus particulièrement celui de l’intestin, une baisse d’estrogènes altère l’équilibre microbien et favorise l’émergence de maladies auto-immunes. Ceci expliquerait pourquoi certaines touchent davantage les femmes (lupus, syndrome de Sjögren, polyarthrite rhumatoïde) ou se déclarent à des moments précis de leur vie hormonale, après les règles ou pendant la période reproductive (asthme). Par ailleurs, l’altération du microbiote due au déficit d’estrogènes entraîne des modifications métaboliques. La plus redoutée des femmes  ? La prise de poids au niveau de l’abdomen, facteur de risque avéré de diabète de type 2. Enfin, le microbiote intestinal influencerait le risque de cancer du sein via ses effets sur les estrogènes produits par le tissu graisseux des femmes ménopausées.

La composition des microbiotes buccal et/ou intestinal et le déficit en estrogènes ont un lien établi avec toutes ces pathologies susceptibles d’émerger à la ménopause. C’est pourquoi les chercheurs invitent à poursuivre les travaux et à étudier l’effet des prébiotiques et des probiotiques en vue de leur utilisation, seuls ou en complément des THM.

Pour prévenir le risque d’ostéoporose et de fracture, les femmes ménopausées peuvent opter pour un THM ou un traitement associant calcium et vitamine D. Mais aux États-Unis, où le type d’hormones et leurs dosages sont différents de ceux utilisés en France, le THM reste controversé  : il est suspecté d’augmenter le risque de certains cancers féminins dits « hormonodépendants », dont le cancer du sein. Quelles sont les autres pistes possibles ?

Selon une étude chinoise¹⁰, les probiotiques, associés aux isoflavones – des substances naturelles présentes dans certains végétaux – pourraient constituer une alternative thérapeutique efficace et peu risquée de prise en charge de l’ostéoporose.

Probiotiques efficaces chez la souris

Des expérimentations précliniques ont montré que le microbiote intestinal intervient dans la régulation du métabolisme osseux. Premier mode d’action  : une interaction avec les systèmes immunitaire et/ou endocrinien (autrement dit les hormones), tous deux impliqués dans le métabolisme de l’os. Seconde possibilité  : en facilitant l’absorption de calcium, un minéral essentiel à la formation et à la solidité de l’os. Le microbiote favoriserait donc à la fois la création d’os et limiterait la perte de masse osseuse, dans une moindre mesure Autant d’éléments qui ont conduit des chercheurs à évaluer l’intérêt des probiotiques en prévention de l’ostéoporose et à tester leur efficacité chez l’animal. Les probiotiques interviennent d’une part en augmentant la diversité du microbiote, en restaurant la barrière intestinale et en modulant la réponse immunitaire, d’autre part en facilitant l’absorption du calcium et la production de substances proches des estrogènes. Des résultats prometteurs qui restent à confirmer chez la femme.

Association avec les isoflavones

Composés naturels de certains végétaux, en particulier du soja et du trèfle rouge, les isoflavones ont une action anti-ostéoporotique dont les bienfaits sont boostés par la prise simultanée de probiotiques. Ils miment certains mécanismes d’action des estrogènes et s’opposent à d’autres  : ils limitent les troubles associés à la ménopause tout en protégeant contre le cancer du sein. Résultats à l’appui, une étude danoise¹¹ a montré que la combinaison d’isoflavones et de probiotiques associée à une supplémentation en calcium et vitamine D se révélait plus efficace que la seule supplémentation en calcium et vitamine D pour réduire l’ostéopénie (baisse de la densité osseuse). Seuls ou en complément d’un traitement contre l’ostéoporose, les probiotiques pourraient offrir une alternative aux femmes qui préfèrent recourir à des traitements naturels pour limiter l’évolution de leur ostéoporose.

Chiffres clés - Ostéoporose:

Pour la première fois⁹, des données scientifiques sont fournies sur le microbiote cervico-vaginal postpartum de femmes VIH+. Comme chez les femmes séronégatives à la même période, elles montrent une importante diversité de bactéries. Elles montrent aussi que l’immunodéficience provoquée par le VIH et la dysbiose cervico-vaginale sont suspectées d’être impliquées dans la survenue de lésions précancéreuses.

VIH et risque accru de lésions

On sait qu’un microbiote vaginal dominé par la bactérie Lactobacillus crispatus est associé à un moindre risque d’infection par le VIH et, chez les femmes séropositives, à un moindre risque d’infection par le papillomavirus. À l’inverse, une dysbiose vaginale s’accompagnant d’une plus grande diversité microbienne et d’un appauvrissement en lactobacilles augmenterait le risque d’infection par le VIH et par le HPV, de lésions cervicales précancéreuses et de cancer du col utérin. On sait également que le postpartum s’accompagne d’une modification de la composition du microbiote vaginal en faveur d’une plus grande diversité et d’une baisse de Lactobacillus crispatus. Le microbiote vaginal des femmes VIH+ durant le postpartum les exposerait donc à un risque accru d’infection par le papillomavirus et, par conséquent, de lésions cervicales précancéreuses et de cancer du col de l’utérus.

Quel rôle pour le microbiote ?

Pour vérifier cette hypothèse, des chercheurs brésiliens ont suivi 80 jeunes femmes séropositives sous traitement antirétroviral et ont procédé à l’analyse de leur microbiote vaginal à 6 et à 12 mois du postpartum  : quatre types distincts de microbiotes ont été identifiés, dont trois étaient très diversifiés, mais aucun n’était dominé par Lactobacillus crispatus. Les chercheurs ont observé une surabondance de certaines bactéries en cas de lésions cervicales précancéreuses, en particulier Moryella et Schlegellela  ; ils ont aussi constaté une hausse de la quantité de Gardnerella vaginalis chez les femmes dont les lésions ont régressé au cours du suivi, mais pas chez celles qui, au contraire, ont développé des lésions.

Ces découvertes ne permettent pas de savoir si les bactéries identifiées causent les lésions cervicales précancéreuses ou en résultent au contraire, mais elles rappellent la susceptibilité des femmes séropositives et précisent la nature des micro-organismes en jeu. Le rôle exact de ces derniers dans le développement des lésions reste donc à déterminer, alors que le cancer du col de l’utérus figure au 4ème rang des cancers féminins, causant plus de 200 000 décès chaque année à travers le monde.

La composition du microbiote vaginal évolue tout au long de la vie d’une femme  : particulièrement pauvre en Gardnerella vaginalis, Prevotella et lactobacilles chez les jeunes filles prépubères, il est presque exclusivement colonisé par ces dernières après la puberté. Garantes de la bonne santé des femmes, les lactobacilles luttent contre les agents pathogènes. Leur diminution est associée à divers troubles gynécologiques allant de la naissance prématurée à l’infertilité en passant par les infections sexuellement transmissibles ou les maladies inflammatoires pelviennes. Peu avant la ménopause, les variations hormonales provoquent des changements notables sur la composition du microbiote vaginal, qui retrouve un équilibre différent post ménopause.

Microbes et reproduction

Le microbiote vaginal interviendrait dans le fait d’obtenir une grossesse, qu’elle résulte d’une conception naturelle ou d’une fécondation in vitro (FIV). Ainsi, la présence des bactéries Gardnerella vaginalis et Atopobium vaginae dans le microbiote vaginal a été associée à des taux moindres de succès, tandis que le traitement de la vaginose bactérienne, fréquent chez les femmes infertiles, améliore leurs chances de réussite. Le succès dépend également de la proportion en lactobacilles des sécrétions sexuelles masculines ainsi que de la présence de certaines espèces dans les trompes de Fallope et dans la muqueuse de l’utérus (endomètre), dont le propre microbiote favoriserait ou limiterait les chances d’implantation de l’embryon.

La santé du bébé commence dans l’utérus

Les systèmes immunitaire et métabolique du bébé seraient prédéterminés durant la vie utérine via leur exposition aux microbes maternels présents dans le placenta et le liquide amniotique, microbes que l’on retrouve en partie dans les premières selles du nouveau-né (méconium). Pour l’heure, on ignore si le placenta héberge son propre microbiote. On sait toutefois qu’il est proche de la flore maternelle orale, ce qui expliquerait pourquoi les femmes enceintes souffrant de maladies parodontales présentent un risque accru de complications liées à leur grossesse. Par ailleurs, des variations de sa composition sont associées à des naissances prématurées.

Risques et bénéfices

Si la mère est un réservoir microbien pour son bébé, d’autres facteurs interviennent pour moduler le microbiote de ce dernier. La prise maternelle d’antibiotiques (notamment à partir du deuxième trimestre de la grossesse) est associée à un risque accru d’obésité infantile, tout comme l’est la césarienne en raison de l’absence de contact du bébé avec le microbiote vaginal maternel. A l’inverse, les probiotiques seraient bénéfiques à la mère et au futur bébé, selon la chercheure Jessica Younes. Chez la femme enceinte, ils réduiraient le risque de prématurité, de diabète gestationnel, de dépression post-partum ou encore d’infections urinaires et vaginales  ; chez le nouveau-né, ils limiteraient les coliques, la prédisposition à certaines allergies (atopie), la résistance aux antibiotiques et réduiraient également – voire supprimeraient – le risque d’entérocolite nécrosante, une maladie mortelle. Quant à l’allaitement, maternel ou artificiel, il exercerait également une forte influence sur l’élaboration du microbiote de l’enfant, mais on ignore encore son impact sur la santé infantile.

Un microbiote vaginal en bonne santé est composé de micro-organismes divers, en général très majoritairement dominés par les lactobacilles. Mais les progrès en biologie moléculaire ont permis de constater que les lactobacilles offrent un degré de protection variable  : Lactobacillus crispatus, par exemple, est associé à un profil anti-inflammatoire et semble protéger les femmes contre les germes pathogènes. Au contraire, Lactobacillus iners favoriserait un déséquilibre du microbiote vaginal (dysbiose) propice aux vaginoses bactériennes, comme le feraient des bactéries pathogènes.

Microbiote, vaginoses et IST : liaisons dangereuses

Par ailleurs, vaginoses, candidoses vaginales, colonisation du microbiote vaginal par des pathogènes et IST partagent de nombreux facteurs biologiques et comportementaux qui pourraient expliquer leurs liens. Bien que les vaginoses et les candidoses vaginales ne soient pas à proprement parler des IST (elles peuvent survenir en dehors d’un rapport sexuel), les travaux de Janneke Van de Wijgert montrent que la transmission par voie sexuelle des organismes qui en sont la cause joue très certainement un rôle dans leur développement. En outre, les dysbioses et les vaginoses fragilisent la barrière que constitue la muqueuse vaginale et entraînent une inflammation cervicovaginale, favorisant l’infection par le VIH. Le risque d’infections sexuellement transmissibles repose donc, en partie, sur la santé du microbiote vaginal.En préservant leur flore microbienne, les femmes limiteraient leur risque de contracter des IST. Déterminer en quoi le microbiote vaginal expose une femme à un risque élevé d’IST pour mieux les dépister et les traiter, notamment à l’aide de probiotiques locaux  : tel est, désormais, l’un des enjeux des travaux de recherche qui méritent d’être menés.