DIARRHÉE PERSISTANTE : ORIGINE INFECTIEUSE…

La diarrhée persistante est une forme particulière de la pathologie, définie comme un épisode d’une durée supérieure à 14 jours (au-delà de 30 jours, on parle de « diarrhée chronique »). La mortalité qui lui est attribuable est chiffrée (54 % de l’ensemble des décès imputables à une diarrhée), mais sa pathogenèse est pour l’heure mal comprise : s’agit-il de l’évolution d’un épisode aigu ou d’une pathologie à part entière ? Une revue de la littérature²⁰ permet de mettre en évidence que la majorité des chercheurs voient dans la diarrhée persistante une maladie infectieuse, accompagnée d’une colonisation intestinale par des bactéries pathogènes, que ce soit suite à un épisode aigu ou de novo. Cette colonisation serait facilitée par la malnutrition et par d’autres facteurs (notamment une exposition à des antibiotiques) susceptibles d’entraîner une dysbiose intestinale. …

OU DYSBIOSE MICROBIENNE ?

Parmi les autres hypothèses étiologiques, la théorie de la pullulation bactérienne prend de l’ampleur. Elle est née du constat qu’une présence abondante de bactéries commensales perturbe l’absorption du lactose, en particulier Escherichia coli. Relier dysbiose intestinale, concentration d’E. Coli et diarrhée persistante présente de nombreuses pistes dans le décryptage de sa pathogénèse. A ce sujet, certains probiotiques ont montré leur efficacité sur la réduction de la durée de la diarrhée aiguë²¹ et de la diarrhée persistante chez l’enfant²².

FACTEURS DE RISQUES IDENTIFIÉS

Une analyse des publications scientifiques permet de structurer une ébauche de modélisation de la pathogénèse de la maladie. Parmi les principales catégories de facteurs de risque, une première regroupe le jeune âge (< 1 an, risque x 3), la malnutrition (risque x 2) et un faible poids à la naissance (risque x 1,8). Une infection au cours du mois précédent double également le risque et des antécédents de diarrhée persistante le multiplient par 3 à 6. La troisième catégorie de facteurs est liée aux habitudes alimentaires (diète, substitut au lait maternel…), qui peuvent parfois quadrupler le risque. D’autres facteurs sont également identifiés, dont l’exposition à des antibiotiques. Etiologies potentielles et facteurs de risque avérés soulignent l’importance d’une collaboration rapprochée entre pédiatres, gastro-entérologues, nutritionnistes et biologistes. L’interdisciplinarité pourrait favoriser l’exploration des relations entre infection, habitudes alimentaires et micro-organismes pathogènes et commensaux.

La lutte contre la diarrhée infectieuse est une priorité des systèmes de santé des pays en voie de développement, la pathologie représentant la seconde cause de mortalité infantile dans ces régions. Caractériser le microbiote intestinal et ses dysbioses participe à cette lutte en favorisant la personnalisation des soins.

RISQUE DIARRHÉIQUE ÉLEVÉ

Les épisodes diarrhéiques répétés ou prolongés accentuent le risque de malnutrition et de retard de croissance. Ils sont également associés à de nombreuses comorbidités : troubles cognitifs, maladies cardiovasculaires, intolérance au glucose… Malgré une baisse régulière, près de 525 000 décès d’enfants de moins de cinq ans sont enregistrés chaque année dans le monde. La compréhension des étiologies de la diarrhée est une priorité sanitaire, mais la diversité des formes et des causes potentielles implique de plus amples explorations, notamment en termes de corrélations avec le microbiote intestinal. Une étude ciblée sur la population vietnamienne vient enrichir le corpus de littérature sur la diarrhée infectieuse, via la caractérisation des populations bactériennes d’enfants atteints (145 malades / 54 contrôles¹⁷).

AGENTS ÉTIOLOGIQUES IDENTIFIÉS

L’analyse des bactéries d’échantillons fécaux a permis de distinguer quatre grandes catégories de dominances microbiennes chez les enfants ma lades : Bifidobacterium, Bacteroides, Streptococcus et Escherichia. Les deux premières catégories, généralement asymptomatiques, sont proches de la composition du microbiote des témoins. La prédominance des Streptococcus et des Escherichia dans le microbiote des enfants présentant les symptômes les plus sévères confirme les recherches antérieures associant ces micro-organismes à un risque plus élevé de troubles gastro-intestinaux. Une déplétion bactérienne est également observée dans toutes les catégories. Dix-neuf taxons sont concernés (appartenant principalement aux ordres des Clostridiales et des Erysipelotrichales) et tout particulièrement Blautia hansenji, connue pour sa faculté à produire des AGCC¹⁸ indispensables à l’homéostasie.

VULNÉRABILITÉS INDIVIDUELLES

L’âge, le statut nutritionnel, la consommation de lait maternel et l’étiologie semblent contribuer à la composition des communautés bactériennes lors de la phase précoce de l’épisode diarrhéique. Streptococcus est ainsi davantage associé aux jeunes enfants (< 2ans) et aux infections bactériennes, tandis qu’Escherichia se retrouve chez les enfants plus âgés et/ou présentant un statut nutritionnel défavorable. Cette caractérisation approfondie participe à l’étude des influences complexes des diarrhées infectieuses sur le microbiote intestinal et oriente la recherche vers de nouvelles approches thérapeutiques.

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ASPIRATION VS. ÉCOUVILLONNAGE

Comme c’est le cas pour la bronchiolite, la caractérisation du microbiote respiratoire prend une importance particulière dans certaines pathologies pulmonaires. La gravité de la maladie est en effet directement corrélée aux populations microbiennes locales. Par conséquent, une identification précise des micro-organismes présents s’avère indispensable et requiert un échantillonnage de qualité. Le protocole classique (aspiration nasopharyngée) offre une bonne efficacité diagnostique et pronostique. Mais le geste, invasif, s’avère délicat à réaliser chez l’enfant, en particulier chez le nourrisson. Plus simple à réaliser et moins traumatisant, l’écouvillonnage nasal est une alternative prometteuse. Son efficacité a été étudiée¹⁶ par comparaison des microbiotes nasopharyngé et nasal de nourrissons souffrant de bronchiolite (composition / capacité à prédire la sévérité de l’épisode inflammatoire). Les deux techniques de prélèvement ont été évaluées sur 815 enfants hospitalisés ; la caractérisation des populations bactériennes réalisée grâce à une amplification génétique de l’ARNr 16S.

DIVERGENCE DE POPULATIONS, MAIS CONVERGENCE DE PRÉDICTIBILITÉ

Les analyses montrent une disparité entre les populations microbiennes des deux sites. Le microbiote nasal se compose principalement des genres Staphylococcus (40,8 %), Corynebacterium (10,4 %), Moraxella (9,3 %), Haemophilus (7,4 %), Dolosigranulum (5,2 %), Streptococcus (5 %) et Enterobacter (4,7 %). Quant à celui du nasopharynx, il est dominé par les genres Moraxella (30,7 %), Streptococcus (30,5 %) et Haemophilus (19,7 %). La discordance mérite toutefois d’être relativisée : la prédominance de Moraxella ou celle d’Haemophilus au niveau nasal se retrouve au niveau du nasopharynx, faisant des deux sites un bon outil de prédictibilité de la sévérité de la bronchiolite. Les enfants de profil Haemophilus dominant présentent en effet un risque accru de passage en unité de soins intensifs ou d’hospitalisation prolongée (≥ 5 jours). En comparaison, les sujets aux profils Moraxella dominant semblent être les moins exposés. Cette capacité prédictive n’est cependant pas applicable aux autres genres bactériens. Présentant de nombreux avantages sur le plan pratique, l’écouvillonnage nasal peut donc être considéré comme une alternative valable à l’aspiration nasopharyngée dans l’évaluation de la sévérité d’une bronchiolite infantile.

Une caractérisation précise du microbiote des voies respiratoires met en évidence la spécificité des populations bactériennes des enfants atteints de mucoviscidose. Une piste vers l’identification de facteurs de risques d’infections pulmonaires et vers une meilleure prise en charge.

UNE TECHNOLOGIE PLUS FINE

Les récents progrès des techniques de criblage moléculaire, de séquençage et d’analyses métagénomiques participent à une caractérisation fine du microbiote des voies respiratoires chez l’Homme. Cette précision croissante s’accompagne d’une meilleure compréhension des relations complexes entre les différentes populations de micro-organismes et le système respiratoire de leur hôte, que ce dernier soit en bonne santé ou non. À cet égard, la mucoviscidose est une bonne illustration. Les infections pulmonaires, qui jouent un rôle déterminant dans la pathogénèse de la maladie, présentent en effet des évolutions au fil du temps. D’infections (relativement) bénignes à Staphylococcus aureus et Haemophilus influenzae dans la petite enfance, elles évoluent vers des infections persistantes à bactéries Gram négatif de type Pseudomonas aeruginosa, dont la sévérité augmente avec l’âge. Une progression qui s’accompagne d’altérations du microbiote des voies respiratoires et suscite une interrogation sousjacente : ces dysbioses sont-elles des conséquences ou contribuent-elles au développement des épisodes infectieux ?

HISTOIRES DE DIVERSITÉ

À défaut d’apporter une réponse aux liens de causalité, une revue de la littérature permet d’identifier les différences entre un microbiote respiratoire sain et un microbiote perturbé par la mucoviscidose¹⁴. Le premier est diversifié et caractérisé par la prédominance d’un ou deux genres bactériens parmi Staphylococcus, Dolosigranulum, Corynebacterium, Haemophilus, Streptococcus et Moraxella ; ces trois derniers exposant à un risque plus élevé de développer des infections respiratoires aiguës. Les enfants atteints de mucoviscidose présentent pour leur part un environnement bactérien moins dense et moins diversifié, marqué par la prédominance de Corynebacterium et Streptococcus. La dysbiose semble s’accentuer avec le temps et la sévérité de la maladie, la phase terminale pouvant ainsi être reliée à la présence d’un ou deux pathogènes seulement.

POUR AMÉLIORER LA PRISE EN CHARGE

Les spécificités et l’évolutivité du microbiote des voies respiratoires des personnes atteintes de mucoviscidose mieux comprises, se pose la question des interactions entre dysbioses et développement structurel et fonctionnel des infections pulmonaires. Un décryptage fin des mécanismes en jeu pourrait permettre d’identifier d’éventuels facteurs pathogéniques ou protecteurs afin de renforcer les approches prophylactiques et thérapeutiques.

NEUROTRANSMISSION TROUBLÉE

Autre classe de neuropathies impliquant possiblement le microbiote humain : les troubles du déficit de l’attention avec hyperactivité (TDAH), associés à des anomalies de neurotransmission dopaminergique et des déficits dans les processus de récompense via les circuits neuraux sous-jacents, en particulier au niveau du striatum ventral. Des altérations auxquelles pourrait contribuer le microbiote par l’intermédiaire de l’axe intestin-cerveau¹⁰. L’hypothèse est explorée à travers la caractérisation du microbiote intestinal d’adolescents et de jeunes adultes souffrant de troubles du déficit de l’attention avec hyperactivité, en complément d’une analyse des réponses cérébrales à la stimulation émotionnelle¹².

PRÉCURSEUR DE LA DOPAMINE EN HAUSSE

L’analyse du microbiote intestinal par séquençage de l’ARNr 16S a permis d’identifier les populations bactériennes des adolescents atteints de TDAH. L’imagerie fonctionnelle a été utilisée pour comparer les populations microbiennes intestinales et les réactions cérébrales à une stimulation des processus de récompense chez certains participants, indépendamment du diagnostic initial. La caractérisation des microbiotes a mis en exergue des variations, en particulier une augmentation des Bifidobacterium chez les sujets TDAH. Prédominantes dans leur intestin, ces bactéries possèdent un gène codant pour la cyclohexadienyl dehydratase, une enzyme impliquée dans la synthèse de la phénylalanine, un précurseur de la dopamine capable de franchir la barrière hémato-encéphalique. Conséquence : une augmentation des concentrations cérébrales en dopamine entraînant un risque accentué de perturbations neurologiques.

CARENCE MOTIVATIONNELLE

Cette augmentation de production de monoamines impulsée par le microbiote intestinal est corrélée à une décroissance des mécanismes neuronaux d’anticipation de la récompense au niveau du striatum ventral, autre marqueur de TDAH. Un lien confirmé par l’imagerie : les sujets présentant une dysbiose intestinale présentent une « intolérance au délai de récompense » (incapacité à supporter de différer une récompense), considérée par de nombreux experts comme le mécanisme fondamental de la pathologie. Le microbiote intestinal apparaît donc comme un nouveau facteur dans l’étiologie des troubles du déficit de l’attention avec hyperactivité, sa composition impactant directement la synthèse de la cyclohexadienyl dehydratase. Une possibilité de dysbiose liée à la présence d’un TDAH n’étant pas exclue, de plus amples explorations sont toutefois requises pour préciser le niveau d’interactions, mais également les effets fonctionnels des microbiotes sur les troubles psychiatriques en général (T.O.C., phobies, troubles anxieux…).

Les enfants autistes présentent une modification des populations intestinales bactériennes et fongiques, ainsi qu’une dysbiose orale. Deux axes de recherche complémentaires, pour articuler approche diagnostique et prise en charge thérapeutique.

SYSTÈME GASTRO-INTESTINAL PERTURBÉ

Pathologie neurodéveloppementale apparaissant généralement dans la petite enfance, le trouble autistique se caractérise par des désordres comportementaux : difficultés à établir des relations sociales, problèmes de communication et T.O.C. (Troubles Obsessionnels Compulsifs). Les mécanismes de la maladie restent obscurs, mais la présence récurrente de problèmes gastro-intestinaux chez les enfants autistes suggérerait un éventuel lien avec le microbiote intestinal. En étudiant cette hypothèse, l’objectif est de compléter une étiologie reposant pour l’heure principalement sur la génétique et les facteurs environnementaux.

ALTÉRATIONS BACTÉRIENNES…

Certains travaux, comme ceux d’une équipe italienne⁷ , ont cherché à valider une hypothèse de dysbiose. Les prélèvements fécaux de 40 enfants souffrant de troubles autistiques sévères et de 40 témoins « neurotypiques » ont mené à une caractérisation des populations bactériennes présentes, par amplification des gènes de l’ARNr 16S. Les analyses confirment la pertinence de l’hypothèse originelle : une augmentation significative du ratio Firmicutes/ Bacteroidetes, traditionnellement associée à un accroissement du risque de développer des troubles inflammatoires, a été observée chez les enfants autistes. À l’échelle des genres, on constate une déplétion des Alistipes, Bilophila, Dialister, Parabacteroides et Veillonella, ainsi qu’une hausse des Collinsella, Corynebacterium, Dorea et Lactobacillus. Chez les sujets autistes souffrant de constipation (symptôme de trouble gastro-intestinal fréquent dans la pathologie) une abondance d’Escherichia, Shigella et Clostridium a également été constatée. …

ET FONGIQUES

L’analyse de la communauté fongique a également mis en évidence des disparités entre sujets autistiques et contrôles, avec une proportion de Candida deux fois supérieure chez les premiers. Une observation à tempérer, ce type de champignon étant naturellement très présent chez l’homme, au point que l’écart ne soit pas très significatif. Une dysbiose fongique semble néanmoins confirmée. Elle pourrait influencer le développement bactérien et réciproquement, les deux communautés évoluant dans le même microbiote.

LE MICROBIOTE ORAL ÉGALEMENT IMPLIQUÉ ?

Le microbiote intestinal n’est pas le seul mis en cause dans le développement de troubles autistiques. La recherche s’intéresse par ailleurs aux populations microbiennes de la sphère ORL, qui contient une grande diversité de taxons (plus de 700 pour la seule cavité buccale) et sert de réservoir infectieux pour d’autres parties du corps, y compris le système nerveux central. Des travaux antérieurs ayant montré des dysbioses orales chez des patients souffrant de la maladie de Parkinson, d’Alzheimer, de SEP ou encore de migraine, des chercheurs ont décidé de caractériser le microbiote oral d’enfants autistes pour caractériser d’éventuelles spécificités microbiennes⁹ .

LA CAVITÉ BUCCALE, UN ENVIRONNEMENT PARTICULIER

La cavité orale présente la particularité de faire cohabiter tissus mous (les muqueuses) et durs (les dents). Une double collecte de salive et de plaque dentaire a permis d’affiner l’identification des populations bactériennes de 111 échantillons issus de 32 enfants autistes et 27 contrôles. A l’instar du microbiote intestinal, de grandes différences sont observées entre les deux typologies de participants. La communauté microbienne buccale des sujets autistes est caractérisée par un appauvrissement global marqué par une hausse de pathogènes tels Haemophilus dans la salive et Streptococcus dans la plaque dentaire, ainsi que par une diminution de plusieurs bactéries commensales aux deux niveaux : Prevotella, Selenomonas, Actinomyces, Porphyromonas et Fusobacterium. La plaque dentaire présente de surcroît une déplétion importante de l’ensemble des Prevotellaceae, famille susceptible d’interagir avec le système immunitaire, et une concentration abondante de Rothia, bactérie fréquemment associée aux maladies dentaires dans la littérature.

LE MICROBIOTE, UNE NOUVELLE APPROCHE DIAGNOSTIQUE ET THÉRAPEUTIQUE EN PSYCHIATRIE ?

Sur la base des populations bactériennes orales identifiées dans le trouble autistique, un modèle diagnostique fondé sur les principaux biomarqueurs buccaux a été développé. Un outil présentant un taux d’efficacité de 96,3 % avec la salive, qui pourrait se révéler particulièrement utile et pertinent en psychiatrie moderne. Cette approche biologique pourrait en effet compléter les critères usuels majoritairement issus du DSM-5 (Manuel Diagnostique des Troubles Mentaux), qui reposent sur un consensus autour de symptômes cliniques difficilement mesurables. De plus amples investigations sur les microbiotes des enfants autistes pourraient permettre de nouvelles approches diagnostiques, ainsi que le développement de stratégies thérapeutiques innovantes.

EXPOSITION ANTIBIOTIQUE ET MICI PRÉCOCE

Le cas de la surcharge pondérale souligne la complexité à expliciter les répercussions des dysbioses dans certains domaines médicaux. Les liens de causalité sont plus étayés en gastro-entérologie, où le rapport entre composition du microbiote intestinal et Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin (MICI) est établi. Un rapprochement qui conduit de plus en plus de chercheurs à prendre en compte les dysbioses pour tenter de décrypter les troubles aux étiologies mal identifiées, notamment les rectocolites hémorragiques (RCH) et la maladie de Crohn chez le jeune enfant (moins de 6 ans), dont l’incidence mondiale croit régulièrement. Cette progression ne pouvant trouver sa cause dans les facteurs génétiques et environnementaux connus, une fragilisation intestinale liée à des altérations de son microbiote est évoquée.

UN RISQUE DE MICI MULTIPLIÉ PAR DEUX APRÈS ANTIBIOTHÉRAPIE INTRAPARTUM

Des chercheurs suédois³ ont exploré cette hypothèse en étudiant une cohorte de 827 239 enfants nés entre 2006 et 2013. Une analyse de grande ampleur fondée sur le recoupement des registres nationaux suédois des naissances, des patients et des prescriptions médicamenteuses. Au total, 17 % des sujets ont été exposés intrapartum à des antibiotiques (5 % à plusieurs reprises) et 65 % après la naissance, majoritairement plus d’une fois (7 sur 10). La maladie de Crohn et les RCH ont pour leur part concerné 51 enfants. Par comparaison à la population contrôle, les enfants exposés aux antibiotiques pendant la grossesse ont un risque élevé (aHR4 1,93) de développer une MICI précoce.

IMPACT FŒTAL

L’exposition intra-utérine aux antibiotiques provoquerait une perturbation de la colonisation bactérienne précoce de l’enfant, caractérisée par une faible concentration des bactéries commensales, en particulier les Faecalibacterium prausnitzii et les Ruminococcaceae, et une augmentation des bactéries pathogènes. Cette dysbiose entraînerait d’importantes modifications physiologiques, le microbiote interagissant avec l’hôte via la production d’AGCC5 (notamment le butyrate), l’induction du système immunitaire de la muqueuse intestinale, la stimulation du système nerveux local et le maintien de la fonction « barrière » de l’intestin. Autant de dysfonctionnements susceptibles de provoquer des troubles inflammatoires.

MIEUX PRESCRIRE LES ANTIBIOTIQUES POUR PRÉSERVER LE MICROBIOTE

Les données évoquées ainsi que celles issues d’un nombre croissant d’études et de publications montrent qu’un microbiote diversifié et présentant un ratio élevé bactéries commensales/bactéries pathogènes participe au bon développement de l’enfant en limitant le risque d’apparition de certaines pathologies, notamment métaboliques ou inflammatoires. Un constat qui ne doit pas être associé à un rejet de l’antibiothérapie, dont l’efficacité et les bénéfices s’avèrent irremplaçables dans de nombreux cas, ainsi que le soulignent l’ensemble des acteurs de santé. Une optimisation des prescriptions, du spectre d’action des molécules employées, de la durée de traitement et des modes d’administration représentent en revanche un bon moyen de limiter l’impact des antibiotiques et le transfert de résistance sur le microbiote intestinal afin de préserver la santé à court et long termes de l’enfant.

ETUDE DU RISQUE PRÉCOCE DE SURPOIDS GRÂCE À LA LITTÉRATURE

Parmi les risques métaboliques liés à une altération du microbiote intestinal, celui d’apparition précoce de surpoids ou d’obésité pose question. Treize travaux observationnels et méta-analytiques répondant aux critères d’inclusions préalablement définis et identifiés à partir d’un corpus de 4 870 publications internationales ont permis de préciser le sujet² en suivant l’évolution pondérale de 527 504 enfants exposés à des antibiotiques dans les 24 premiers mois de vie. Des travaux affinés par l’étude spécifique d’une période de six mois après la naissance et par la précision du nombre et du type de molécules antibiotiques administrées.

TRAITEMENT PRÉCOCE OU CYCLES RÉPÉTÉS : RISQUE PONDÉRAL ACCRU

L’analyse des données recueillies a permis de constater une légère augmentation du risque de surpoids ou d’obésité lors d’un traitement post-natal (dans les six mois après la naissance. OR : 1.20) ou d’une administration répétée d’antibiotiques (plus d’un traitement. OR : 1.24) avant deux ans. A contrario, une thérapie unique ou intervenant après le premier semestre de vie ne paraît pas impacter négativement l’évolution pondérale des enfants. Une interrogation demeure : est-ce un lien de causalité direct : l’action de l’antibiotique qui entraîne un problème de poids dans l’enfance ? Ou est-ce une causalité inverse : l’obésité dans l’enfance serait associée à un risque accru d’infections conduisant à des traitements antibiotiques additionnels ? Les partisans de la première hypothèse estiment qu’une colonisation intestinale délétère serait à même de jouer un rôle particulier, au vu de son implication, déjà documentée, dans le développement de troubles métaboliques. En tout état de cause, les résultats de recherche montrent que l’administration d’antibiotiques doit être considérée avec précaution en période péri-natale.

La littérature confirme que l’exposition péri-natale à des antibiotiques perturbe la constitution du microbiote intestinal, avec une répercussion potentielle sur la santé de l’enfant tout au long de sa croissance.

HOMÉOSTASIE DU MICROBIOTE INTESTINAL ET SANTÉ

Le microbiote intestinal est une collection complexe et diversifiée de micro-organismes coexistant avec leur hôte dans une relation mutualiste. Ce microbiote joue un rôle important dans le fonctionnement du système digestif, mais aussi dans l’homéostasie métabolique et immunitaire. Des spécificités qui en font un élément-clé de la santé humaine et un domaine de recherche privilégié visant à explorer les répercussions des dysbioses liées aux antibiothérapies. L’analyse de la littérature permet de mieux appréhender les effets des antibiotiques sur le microbiote intestinal en formation chez l’enfant intra et post partum¹ . Une période où l’exposition aux molécules antibiotiques peut prendre différentes formes : traitement maternel durant la grossesse, accouchement par césarienne, traitement post-partum (en particulier chez les enfants prématurés), voire alimentation au sein, les antibiotiques pouvant modifier le microbiote du lait maternel et/ou être transmis à l’enfant.

INTERACTIONS HÔTE MICROBIOTE : UNE FENÊTRE D’OPPORTUNITÉ RÉDUITE

Plusieurs publications mettent en lumière l’importance de la colonisation intestinale précoce et l’existence d’une fenêtre d’opportunité péri-natale au cours de laquelle l’exposition microbienne définit la « programmation de base » du futur microbiote, et par conséquent la santé à long terme de l’enfant. La temporalité (début et durée) de cette fenêtre d’opportunité n’est pas encore documentée et représente un domaine de recherche actif. Elle semble toutefois brève et incite à limiter l’usage des antibiotiques pour en limiter les effets indésirables. Les recherches montrent que toutes les molécules antibiotiques n’ont pas le même impact sur le microbiote et que la sensibilité individuelle joue un rôle important dans les répercussions sur la santé. Il n’en reste pas moins que la majorité des enfants des pays développés y sont exposés durant leur première année de vie. Un constat qui appelle à approfondir les recherches sur les dysbioses précoces induites par les antibiothérapies afin de mieux prendre en charge les troubles métaboliques et auto-immuns liés.

L’impact du microbiote intestinal dans la métabolisation de certains médicaments a déjà été rapporté : il conduirait à l’activation, l’inactivation ou l’augmentation de la toxicité de certaines molécules*. Toutefois, l’ampleur et les mécanismes de ce phénomène restent pour une large part non-étudiés. Une équipe américaine a ouvert la voie en étudiant le devenir de 271 médicaments administrés par voie orale - antibiotiques exceptés - sous l’effet de 76 espèces ou souches majoritaires du microbiote intestinal humain.

Des bactéries sélectives

De premiers essais ont été menés in vitro en incubant pendant 12 heures médicaments et bactéries. Les 2/3 des médicaments ont été métabolisés à plus de 20 %, et ce par au moins une souche bactérienne, chaque souche métabolisant entre 11 et 95 médicaments. Parmi les plus ciblés figuraient l’oméprazole, la sulfasalazine, la risperidone ou encore la lovastatine, confirmant de précédents résultats. Par ailleurs, certains composés chimiques semblent être privilégiés de ce métabolisme bactérien : par exemple, les Bacteroidetes ciblant les groupements ester ou amide des molécules thérapeutiques. Dans le cas de la dexaméthasone (un glucocorticoïde), tenter d’associer une espèce bactérienne au médicament s’est révélé peu pertinent : il est nécessaire d’identifier les gènes directement associés à la conversion enzymatique. Selon les auteurs, l’expérience laisse penser que ce serait probablement le cas pour d’autres glucocorticoïdes (prednisolone, prednisone…).

Des biotransformations combinées

Réalisée in vivo, l’étape suivante a consisté en l’identification de marqueurs génétiques des biotransformations bactériennes observées. Cette approche a d’abord été validée avec la bactérie Bacteroides thetaiotaomicron. 16 autres enzymes issus de cette bactérie ont été identifiés, métabolisant 18 médicaments en 41 métabolites. L’élargissement de cette méthode aux 76 bactéries sélectionnées dans cette étude a montré que la transformation d’un médicament pouvait nécessiter l’effet combiné d’enzymes de plusieurs espèces, comme dans le cas du tinidazole, métabolisé par trois espèces différentes. Au total, l’équipe a identifié 30 enzymes issus du microbiote intestinal qui, ensemble, transforment 20 médicaments en 59 métabolites distincts. La pharmacocinétique a donc bien partie liée avec les bactéries intestinales. Un pas de plus vers une médecine personnalisée, capable d'anticiper la réponse d’un individu à un traitement donné selon son profil microbiotique.

^{*entre autres, activation de la sulfasalazine, inactivation de la digoxine, toxicité accrue de l’irinotécan}